Alai

Abstract

In dieser Studie sollte festgestellt werden, ob die verkürzte Follikelphase bei älteren Frauen mit Eisprung sekundär zu einer fortgeschrittenen (d.h. früheren) oder beschleunigten (d.h. schnelleren) Follikelbildung ist. Normal ovulatorische Frauen im Alter von 40-45 Jahren (n = 15) und 20-25 Jahren (n = 13) unterzogen sich während der Follikelphase eines spontanen Menstruationszyklus (Kontrollzyklus) und nach Herunterregulieren der Hypophyse mit einem GnRH-Agonisten (Studienzyklus) einer täglichen Venenpunktion und transvaginalen Ultraschalluntersuchung. Wie erwartet wiesen die älteren Probandinnen in den Kontrollzyklen im Vergleich zu den jüngeren Probandinnen ein erhöhtes d 3 FSH und eine verkürzte Follikelphase auf. Nach Beendigung der Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Eierstock-Achse trat der FSH-Spitzenwert in der frühen Follikelphase bei den älteren Probandinnen früher auf (6,8 vs. 9,8 d; P < 0,01) und war stärker ausgeprägt (12,1 vs. 6,5 mIU/ml; P < 0,01). Die Zeit vom Beginn der Suppression bis zum nachfolgenden LH-Anstieg war in der älteren Gruppe ebenfalls kürzer (17,5 vs. 20,8 Tage; P < 0,01). Die Zeit vom FSH-Peak bis zum LH-Anstieg war jedoch in der älteren und jüngeren Gruppe ähnlich (10,7 vs. 11,0 d; P = 0,74). Im Vergleich zu den jüngeren Frauen wiesen die älteren Probandinnen sowohl in den Kontroll- als auch in den Studienzyklen normale Follikelphasenspiegel von Estradiol und Inhibin A und niedrigere Spiegel von Inhibin B auf. Wir kommen zu dem Schluss, dass die verkürzte Follikelphase, die bei älteren ovulatorischen Frauen beobachtet wird, auf eine frühere Selektion der dominanten Follikel zurückzuführen ist, unabhängig von den hormonellen Einflüssen der vorangegangenen Lutealphase.

REPRODUKTIVES ALTERN IST EIN KONTINUUM, das viele Jahre vor dem Auftreten absoluter Funktionsstörungen beginnt. Eine wichtige Manifestation des Alterungsprozesses ist ein fortschreitender Rückgang der weiblichen Fruchtbarkeit, der in der zweiten Hälfte des dritten Lebensjahrzehnts beginnt und nach dem Alter von 35 Jahren exponentiell ansteigt (1, 2). Eine solche Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit geht offenen Anzeichen einer Funktionsstörung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPO-Achse), wie z. B. Menstruationsunregelmäßigkeiten, voraus, wobei die meisten Frauen bis weit in ihre 40er Jahre hinein regelmäßige, ovulatorische Menstruationszyklen haben (3, 4). In den Jahren vor dem Übergang in die Wechseljahre wird der regelmäßige Eisprung beibehalten, während sich die Menstruationszyklen immer mehr verkürzen (4-6). Dieses Phänomen ist auf eine Verkürzung der Follikelphase zurückzuführen, ohne dass sich die Länge der Lutealphase ändert (5, 7). Ein weiteres Kennzeichen des fortschreitenden reproduktiven Alters ist der Anstieg von FSH, der nicht von einem Anstieg von LH begleitet wird (monotroper FSH-Anstieg) (6-9). Das Einsetzen des monotropen FSH-Anstiegs und der frühere Eisprung scheinen zeitlich mit einer Beschleunigung der Follikelatresie verbunden zu sein, die letztlich zur Erschöpfung der Follikelreserve führt (10). Somit dienen der monotrope FSH-Anstieg und die verkürzte Follikelphase als klinische Indikatoren für ein fortschreitendes reproduktives Alter und eine rasch abnehmende Fertilität (11).

Während des normalen Menstruationszyklus steigt FSH in der späten Luteal- oder frühen Follikelphase an und erreicht typischerweise in der frühen Follikelphase einen Höhepunkt (12, 13). Mit der Selektion und anschließenden Entwicklung des dominanten Follikels fällt FSH bis zum Gonadotropinschub in der Zyklusmitte auf einen relativ niedrigen Wert. Der dominante Follikel bei eumenorrhöischen Frauen im fortgeschrittenen reproduktiven Alter ist relativ gesund, wächst zu einer normalen Größe heran, produziert normale oder erhöhte Mengen an Estradiol (E2) und sezerniert nach der Luteinisierung normale Mengen an Progesteron (7, 8, 14). Diese normalen Eigenschaften des älteren dominanten Follikels legen nahe, dass der frühere Eisprung bei älteren Frauen nicht auf einen intrinsischen Defekt des Follikels, sondern auf das extrafollikuläre hormonelle Milieu zurückzuführen ist. Die endokrinologischen Veränderungen, die in Studien zum reproduktiven Altern am häufigsten beschrieben wurden, sind ein erhöhter absoluter FSH-Spiegel (6-9), ein früherer Anstieg des FSH-Spiegels in der frühen Follikelphase (7) und ein Rückgang des Inhibin-B-Spiegels in der frühen Follikelphase (15-18).

In der vorliegenden Studie sollte festgestellt werden, ob die verkürzte Follikelphase bei älteren Frauen mit Eisprung sekundär auf eine fortgeschrittene (d.h. frühere) oder beschleunigte (d.h. schnellere) Follikularbildung zurückzuführen ist. Wir stellten die Hypothese auf, dass die frühere dominante Follikelentwicklung bei älteren Frauen sekundär auf den früheren Anstieg des follikulären FSH im Vergleich zu jüngeren Kontrollpersonen zurückzuführen ist und dass die absolute Rate des Follikelwachstums in beiden Altersgruppen ähnlich ist. Mit anderen Worten, wir stellten die Hypothese auf, dass die Follikelentwicklung bei Frauen im fortgeschrittenen reproduktiven Alter eher fortgeschritten als beschleunigt ist. Hormonelle und intraovarielle Einflüsse aus dem vorangegangenen Menstruationszyklus können Studien zur Rekrutierung und Reifung der dominanten Follikel möglicherweise beeinträchtigen. Um einen solchen Einfluss des vorangegangenen Zyklus auszuschließen, unterdrückten wir die HPO-Achse aller Probanden durch eine standardmäßige Herunterregulierung mit GnRH-Agonisten. Nachdem die Unterdrückung der HPO-Achse dokumentiert war, verglichen wir die Erholung der Hormon-, Follikel- und Menstruationsfunktion bei älteren, ovulatorischen Probanden mit einer jüngeren Kontrollgruppe.

Probanden und Methoden

Experimentelle Probanden

Im Rahmen einer Reihe von Studien über normales reproduktives Altern rekrutierten wir gesunde ovulatorische Frauen im Alter von 40-45 Jahren (n = 16) und 20-25 Jahren (n = 15) für die Teilnahme. Alle Probandinnen mussten regelmäßige Menstruationszyklen (Zyklusintervalle von 21-35 Tagen), einen normalen Body-Mass-Index (18-24 kg/m2) und keine medizinischen oder reproduktiven Störungen (einschließlich einer Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit) haben und in einem Vorstudienzyklus mittlere Serumspiegel von PRL unter 20 ng/ml, Progesteron über 10 nmol/Liter und Testosteron unter 3 nmol/Liter aufweisen. Während der Dauer der Studie waren alle Probanden entweder sexuell abstinent oder verwendeten nicht-hormonelle Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethode oder Intrauterinpessar). Von jedem Teilnehmer wurde eine schriftliche Einwilligung eingeholt, und alle Freiwilligen erhielten eine finanzielle Entschädigung. Das Protokoll wurde von der Prüfungskommission der Universität Washington geprüft und genehmigt.

Materialien und Methoden

Studienprotokoll.

Als Kontrollzyklus unterzogen sich alle Probandinnen einer täglichen Venenpunktion und einer seriellen transvaginalen Ultraschalluntersuchung, um die dominante Follikelentwicklung in der Follikelphase eines spontanen, natürlichen Zyklus zu beurteilen. Für den Studienzyklus wurde Nafarelinacetat (400 μg, intranasal, täglich) 7 Tage nach dem mit LH-Kits im Urin nachgewiesenen Gonadotropinschub in der Mitte des vorangegangenen Zyklus verabreicht. Als die Unterdrückung der HPO-Achse durch einen E2-Serumspiegel unter der Nachweisgrenze des Assays (73 pmol/Liter) bestätigt wurde, wurde Nafarelin für weitere 5 Tage fortgesetzt, um eine gleichmäßige Unterdrückung der HPO-Achse zu gewährleisten. Ab dem Tag nach Absetzen von Nafarelin wurde täglich eine Venenpunktion zur E2-Analyse durchgeführt. Sobald die E2-Konzentration im Serum 367 pmol/Liter erreichte oder überschritt, wurden täglich transvaginale Ultraschalluntersuchungen durchgeführt, bis ein dominanter Follikelkollaps beobachtet wurde. Der Studienzyklus wurde innerhalb von 6 Monaten nach dem Kontrollzyklus eingeleitet.

Assays.

Alle Serumproben eines bestimmten Probanden wurden mit demselben Assay in zweifacher Ausführung analysiert, um die Auswirkungen der Intraassay-Variabilität zu minimieren. Der FSH-Serumspiegel wurde mit einem monoklonalen Festphasen-ELISA (DELFIA, Wallac Inc., Gaithersburg, MD) an zwei Stellen bestimmt. Die Inter- und Intraassay-Variationskoeffizienten (CV) betrugen 4,6 % bzw. 2,3 %. Der RIA für Serum-E2 wurde mit Reagenzien der Firma ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA) geliefert wurden. Der inter- und intraassay CV betrug 18% bzw. 9%. Zur Messung von Inhibin B wurde ein Festphasen-Sandwich-ELISA (Serotec, Oxford, UK) verwendet, der auf der Verwendung von Platten basiert, die mit einem für die Inhibin-β-Untereinheit spezifischen monoklonalen Antikörper beschichtet sind. Inhibin B wird mit einem zweiten monoklonalen Antikörper nachgewiesen, der für die Inhibin-α-Untereinheit spezifisch ist, und das Testverfahren umfasst nach Angaben des Herstellers eine Vorbehandlung der Probe mit den in den Kits enthaltenen Reagenzien (Natriumdodecylsulfat und Peroxid). Die analytische Sensitivität (z. B. Minimum für die βA-Untereinheit von Inhibin) wurde mit einem Meerrettichperoxidase-markierten monoklonalen Antikörper bestimmt, der für die α-Untereinheit spezifisch ist und zum Nachweis verwendet wurde. Der vom Hersteller zur Verfügung gestellte Assay-Standard wurde mit dem Ersten Internationalen Standard für Inhibin der WHO (rekombinantes humanes Inhibin; Los 91/624) kalibriert, und die Ergebnisse werden als internationale Einheiten pro Milliliter dieses Referenzmaterials angegeben. Der Assay wurde in zweifacher Ausführung unter Verwendung von Aliquots von Proben mit 2,00 bzw. 9,56 IU/ml kontrolliert. Auf der Grundlage dieser Qualitätskontrollen betrug der Variationskoeffizient zwischen den Tests 8,7 % bzw. 3,3 % für die 57 Tests, die zur Gewinnung der hier berichteten Daten verwendet wurden.

Statistische Analyse.

Für Ergebnisse mit einem einzigen Datenwert von jedem Individuum (z. B. Länge der Follikelphase) wurden die Mittelwerte der beiden Kohorten mit einem zweiseitigen t-Test verglichen. Ein α = 0,05 wurde gewählt, um einen signifikanten Unterschied anzuzeigen. Bei Ergebnissen mit mehreren Datenwerten von jedem Individuum (z. B. serielle E2-Werte) wurden die Stichprobenmittelwerte durch ANOVA mit wiederholten Messungen verglichen. Auf der Grundlage der Ergebnisse früherer Studien erwarteten wir, dass die Variabilität der Zeit bis zum Einsetzen des LH-Anstiegs etwa 20 % betragen würde. Unter der Annahme eines Variationskoeffizienten von 20 % schätzten wir daher, dass wir eine 80-prozentige Chance hätten, bei 15 Probandinnen in jeder Gruppe einen Unterschied von nur 20 % zu finden.

Ergebnisse

Zwei jüngere und eine ältere Frau wurden aus der Studie ausgeschlossen, weil sie keine Unterdrückung der HPO-Achse erreichten. Die Ausgangscharakteristika des Kontrollzyklus für die verbleibenden Probandinnen sind in Tabelle 1 dargestellt. Wie erwartet, wiesen die älteren Probandinnen im Vergleich zu den jüngeren Probandinnen eine verkürzte Follikelphase sowie ein erhöhtes FSH und ein vermindertes Inhibin B an Zyklustag 3 des Kontrollzyklus auf. Sowohl in den Kontroll- als auch in den Studienzyklen entwickelten alle Probandinnen in jeder Altersgruppe einen dominanten Follikel mit Ultraschallnachweis eines anschließenden Follikelkollapses nach dem LH-Anstieg in der Zyklusmitte, was eine scheinbar normale Entwicklung des dominanten Follikels und des Eisprungs sowohl in den natürlichen Zyklen als auch nach Absetzen der GnRH-Suppression zeigt. Die Dauer der Verabreichung von Synarel (Searle, Skokie, IL), die erforderlich war, um die im Studienprotokoll definierte Suppression zu erreichen, war bei jüngeren Kontrollpersonen etwas länger (Bereich, 9-20 d; Mittelwert, 12,8 ± 0,8 d; Gesamtdosis, 5,1 ± 0,3 mg) als bei älteren Personen (Bereich, 9-13 d; Mittelwert, 11.0 ± 0,3 d; Gesamtdosis, 4,4 ± 0,1 mg; P = 0,05 für Dauer und Dosis).

Länge der Follikelphase

Für die Zwecke dieser Studie haben wir die Follikelphase in zwei Intervalle unterteilt: die frühe Follikelphase (definiert als die Zeit vom Beginn der Menstruation oder dem Absetzen der GnRH-Agonisten-Suppression bis zum FSH-Peak in der frühen Follikelphase) und die späte Follikelphase (definiert als die Zeit vom frühen FSH-Peak bis zum Gonadotropinschub in der Mitte des Zyklus). Die Intervalle der Follikelphase (gesamt, früh und spät) sind in Abb. 1 dargestellt. Nach Beendigung der HPO-Achsensuppression erreichte die ältere Kohorte den frühen follikulären FSH-Peak früher (6,8 ± 0,7 bzw. 9,8 ± 0,6 Tage; P < 0,01), was zu einer kürzeren frühen follikulären Phase führte. Darüber hinaus hatte die ältere Kohorte eine kürzere Zeitspanne von der Freisetzung der Suppression bis zum anschließenden LH-Anstieg (17,5 ± 0,9 bzw. 20,8 ± 0,7 Tage; P < 0,01), was zu einer insgesamt kürzeren Follikelphase führte. Die Zeitspanne zwischen dem FSH-Spitzenwert in der frühen Follikelphase und dem LH-Anstieg in der Mitte des Zyklus (späte Follikelphase) war jedoch in den älteren und jüngeren Gruppen ähnlich (10,7 ± 0,7 bzw. 11,0 ± 0,8 Tage; P = 0,74). Sowohl bei den älteren als auch bei den jüngeren Probanden war die Zeit vom Absetzen von Nafarelin bis zum anschließenden LH-Anstieg länger als die Follikelphase des Kontrollzyklus (älter, 17,5 vs. 12,9 Tage; jünger, 20,8 vs. 14,8 Tage).

FSH

FSH-Profile rund um den FSH-Spitzenwert der frühen Follikelphase sowohl für den Kontroll- als auch für den Studienzyklus sind in Abb. 2 dargestellt. Der FSH-Spitzenwert in der frühen Follikelphase war bei älteren Probandinnen sowohl im Kontroll- (12,0 ± 1,4 vs. 6,8 ± 0,3 mIU/ml; P < 0,01) als auch im Studienzyklus (12,1 ± 1,9 vs. 6,5 ± 0,4 mIU/ml; P < 0,01) höher. Zwischen den Kontroll- und Studienzyklen wurden innerhalb der einzelnen Altersgruppen keine Unterschiede in der Höhe des FSH-Peaks festgestellt (Abb. 2). Daher scheint die Größe des FSH-Peaks in beiden Altersgruppen unabhängig vom Einfluss der vorangegangenen Lutealphase zu sein.

Ovarielle Hormonsekretion

Die vorherrschenden Sekretionsprodukte des dominanten Follikels sind E2 und Inhibin A. Abbildung 3 zeigt die E2-Konzentrationen in der Follikelphase, normalisiert auf den LH-Anstieg, für beide Altersgruppen in Kontroll- und Studienzyklen. Das Muster und die Menge des vom dominanten Follikel sezernierten E2 sind in beiden Altersgruppen in den Studien- und Kontrollzyklen ähnlich. Obwohl sich die Steigung des E2-Anstiegs und die Größe des dominanten Follikels zwischen den Gruppen nicht unterschieden, war der E2-Spitzenwert in der Mitte des Zyklus bei älteren Frauen sowohl in den Kontroll- (1175 ± 73 gegenüber 973 ± 76 pmol/Liter; P = 0,05) als auch in den Studienzyklen (1351 ± 91 gegenüber 1061 ± 94 pmol/Liter; P < 0,05) höher. In beiden Zyklen wiesen ältere Probandinnen auch normale Inhibin-A-Konzentrationen in der Follikelphase auf, wobei keine Unterschiede zwischen Kontroll- und Studienzyklen beobachtet wurden (Abb. 4). Ältere Probandinnen wiesen in der Mitte des Zyklus höhere Inhibin-A-Konzentrationen auf, sowohl in den Kontroll- (3,44 ± 0,45 vs. 2,50 ± 0,25 IE/ml; P = 0,08) als auch in den Studienzyklen (3,32 ± 0,37 vs. 2,54 ± 0,26 IE/ml; P = 0,10), aber dieser Anstieg erreichte keine statistische Signifikanz. Der dominante Follikel einer älteren ovulatorischen Frau sezerniert also normale oder erhöhte Konzentrationen von E2 und Inhibin A. Die Sekretion dieser Follikelhormone wird durch eine vorherige Unterdrückung der HPO-Achse nicht beeinflusst.

Im Gegensatz zu Inhibin A war Inhibin B, das vorwiegend von den kleinen (<10 mm) Antralfollikeln (19, 20) produziert wird, in der frühen Follikelphase bei den älteren Frauen sowohl in den Kontroll- als auch in den Studienzyklen signifikant niedriger (Abb. 5). Es ist zu beachten, dass nicht alle Probandinnen über genügend Serumaliquots verfügten, um Inhibin A und/oder B zu bestimmen; daher ist die Anzahl der analysierten Probandinnen in der Legende der jeweiligen Abbildung angegeben.

Diskussion

Vorangegangene Studien haben eine fortschreitende Verkürzung der Follikelphase mit zunehmendem Alter gezeigt, trotz scheinbar normaler dominanter Follikelgröße, Sekretionskapazität und Ovulation (5, 7, 14). Mögliche Erklärungen sind entweder eine frühere (fortgeschrittene) Selektion oder eine schnellere (beschleunigte) Entwicklung des dominanten Follikels. In jedem Fall könnten Faktoren, die die Länge der Follikelphase bestimmen, Veränderungen in der Physiologie der Lutealphase (mit Auswirkungen auf parakrine und/oder endokrine Signalmechanismen) oder Veränderungen in den HPO-Interaktionen der frühen Follikelphase umfassen. In der aktuellen Studie wurde versucht, die Auswirkungen der vorangehenden Lutealphase zu eliminieren, indem die HPO-Achse in ähnlichem Maße unterdrückt wurde. Auf diese Weise konnte die Follikelphase von einem ähnlichen Ausgangspunkt aus untersucht werden.

Studien zur Follikelphase bei normalen Frauen haben gezeigt, dass FSH in der späten Lutealphase anzusteigen beginnt, in der frühen Follikelphase einen Spitzenwert erreicht und anschließend mit dem Entstehen eines dominanten Follikels abfällt (21, 22). Das sonografische Auftreten des dominanten Follikels geht mit einem Anstieg des E2-Serums einher, der wiederum mit einem Rückgang des FSH-Spiegels korreliert (23). Daher konzentrierten wir uns auf den FSH-Peak in der frühen Follikelphase als Indikator für die Selektion des dominanten Follikels. Sowohl in Kontrollzyklen als auch in Zyklen nach Unterdrückung der HPO-Achse ist die Follikelphase bei älteren Frauen um etwa 2-3 Tage verkürzt; insbesondere tritt der FSH-Peak der frühen Follikelphase früher auf. Die Ergebnisse der aktuellen Studie deuten darauf hin, dass diese verkürzte Follikelphase bei älteren Frauen auf eine fortgeschrittene Rekrutierung (d. h. eine frühere Auswahl des dominanten Follikels) und nicht auf ein beschleunigtes (d. h. schnelleres) Wachstum des dominanten Follikels zurückzuführen ist. Hätten ältere Frauen ein beschleunigtes Wachstum des dominanten Follikels, hätten wir einen Unterschied zwischen der Zeit vom frühen FSH-Peak im Follikel bis zum LH-Anstieg zwischen den Gruppen erwartet.

Ein möglicher Mechanismus für die verkürzte Follikelphase bei älteren Frauen ist der frühere und höhere FSH-Anstieg bei diesen Probandinnen im Vergleich zu jüngeren Probandinnen. Dieses Phänomen trat ohne den Einfluss der vorangegangenen Lutealphase auf, was darauf hindeutet, dass der Beginn und das Ausmaß des FSH-Anstiegs in der frühen Follikelphase auf subtile Unterschiede bei den Eierstockhormonen in der frühen Follikelphase zurückzuführen sein könnten, die mit der abnehmenden Eierstockreserve zusammenhängen. Andererseits konnten wir feststellen, dass die Follikelphase in beiden Altersgruppen nach Nafarelin-Suppression länger war als im Kontrollzyklus. Obwohl dieser Befund wahrscheinlich zum Teil auf die Zeit zurückzuführen ist, die die Hypophyse benötigt, um die GnRH-Ansprechbarkeit wiederherzustellen (24), unterstützt er auch das Konzept, dass die dominante Follikelrekrutierung in der Lutealphase des vorangegangenen Menstruationszyklus eingeleitet wird (25).

Ein Kandidatenhormon, das wahrscheinlich für die beobachteten Unterschiede in der FSH-Sekretion in der frühen Follikelphase verantwortlich ist, ist Inhibin B, ein heterodimeres 32-kDa-Glykoprotein, das von Ovarialfollikeln sezerniert wird und selektiv die FSH-Sekretion hemmt. Der Inhibin-B-Spiegel korreliert mit der Kohortengröße der sich entwickelnden frühen Antralfollikel (26). Die Abnahme der Inhibin-B-Spiegel bei älteren Frauen mit Ovulation kann auf eine fortschreitende Follikelatresie und die damit verbundene Abnahme der Anzahl der Antralfollikel zurückzuführen sein (10, 27). Ältere Frauen mit erhöhten FSH-Werten weisen in der frühen Follikelphase niedrigere Inhibin-B-Spiegel auf, was vermutlich auf die abnehmende Zahl der Ovarialfollikel zurückzuführen ist (19, 20, 28). Dieses hormonelle Muster blieb auch nach der Herunterregulierung der Hypophyse bestehen, was darauf hindeutet, dass die niedrigen Inhibin-B-Spiegel bei älteren Frauen unabhängig von der Inhibin- oder Steroidsekretion in der Lutealphase sind.

Die normale Größe des dominanten Follikels und die normale Sekretion von E2 und Inhibin A in der Follikelphase deuten darauf hin, dass der dominante Follikel bei älteren Frauen, sobald er rekrutiert ist, gesund ist und auf die FSH-Stimulation anspricht. Es scheint jedoch, dass höhere FSH-Spiegel erforderlich sind, um den dominanten Follikel zu rekrutieren und seine normale Funktion zu erhalten. Die höheren E2-Spiegel in der Mitte des Zyklus, die bei älteren Frauen mit Eisprung beobachtet wurden (14, 29), könnten auf eine stärkere Sekretion des dominanten Follikels zurückzuführen sein und/oder auf Beiträge von sekundären Follikeln. Unsere früheren Studien zum Steroidgehalt der Follikelflüssigkeit legen nahe, dass der dominante Follikel in erster Linie für die höheren zirkulierenden E2-Spiegel verantwortlich ist, die bei älteren prämenopausalen Frauen beobachtet werden (14). Die Ergebnisse der aktuellen Studie unterstützen einen Zusammenhang zwischen dem monotropen FSH-Anstieg und der frühen Entwicklung und Ovulation des dominanten Follikels. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob es auch einen Zusammenhang zwischen erhöhtem FSH, höheren präovulatorischen E2-Spiegeln und/oder der gegen Ende des vierten Jahrzehnts beobachteten beschleunigten Follikelatresie gibt.

Zusammenfassend liefert diese Studie den Beweis, dass die bei älteren Frauen mit Eisprung beobachtete verkürzte Follikelphase auf eine Verkürzung des frühen Teils der Follikelphase zurückzuführen ist. Die späte Follikelphase bleibt in Länge und Hormonprofil unverändert. Dies deutet darauf hin, dass das Wachstum des dominanten Follikels nicht beschleunigt wird, sondern dass seine Selektion fortgeschritten ist. Diese Studie zeigt auch, dass die verkürzte Follikelphase der älteren ovulatorischen Frau nicht von den hormonellen Einflüssen der vorangegangenen Lutealphase abhängig ist.

Wir danken Frau Gretchen Davis und Frau Laurie Guidry für ihre Unterstützung. Laurie Guidry für ihre Unterstützung bei der Probandenrekrutierung und dem Projektmanagement, Herrn Patrick Clarke für seine Unterstützung bei den Illustrationen und Frau Dorothy McGuinness, Herrn Arlen Sarkissian, Herrn Joseph Moy und Frau Sheila Mallette für ihre fachliche technische Unterstützung bei den Tests.

Diese Arbeit wurde von NIA Grant RO1-AG-14579 und NICHHD Grant U54-HD29164 unterstützt.

Abkürzungen:

• CV,

  Variationskoeffizient(en);

• E2,

  Östradiol;

• HPO,

  Hypothalamus-Hypophysen-Eierstock.