Die Kirche wurde an Pfingsten in Jerusalem gebildet und gegründet. Die Anhänger Jesu als Messias (Ha Maschiach) führen den Ursprung des Bekanntwerdens in der Welt als „Christen“ auf die in Antiochia gegründete Gemeinde zurück: „Da brach Barnabas auf nach Tarsus, um Saulus zu suchen; und als er ihn fand, brachte er ihn nach Antiochia.“ Ein ganzes Jahr lang trafen sie sich mit der Gemeinde und unterrichteten zahlreiche Menschen. Die Jünger, deren Ursprünge in der Zerstreuung infolge der Verfolgung in Jerusalem lagen, wurden „in Antiochia zuerst Christen genannt“. Sie waren unter verschiedenen Namen bekannt, darunter „Anhänger des Weges“. Später von den Aposteln in Jerusalem anerkannt, war eines ihrer führenden Mitglieder Barnabas, der ausgesandt wurde, um die neue Kirche zu organisieren (siehe Apostelgeschichte 11,19-26) (siehe Frühe Zentren des Christentums). Später wurde es zum Patriarchat von Antiochien, einem der fünf großen Patriarchate, d. h. zur Pentarchie. Die Pentarchie ist ein Modell der Kirchenorganisation, das in der orthodoxen Ostkirche seit jeher vertreten wird. Es fand seinen vollsten Ausdruck in den Gesetzen von Kaiser Justinian I. des Byzantinischen Reiches.
Nach Apostelgeschichte 11,19-26 entstand die christliche Gemeinde in Antiochia, als Christen, die aufgrund von Verfolgungen aus Jerusalem verstreut waren, nach Antiochia flohen. Zu ihnen gesellten sich Christen aus Zypern und Kyrene, die nach Antiochia auswanderten. In Antiochia wurden die Anhänger Jesu erstmals als Christen bezeichnet.
Von besonderem Interesse ist jedoch die Entwicklung des Christentums unter den nicht-jüdischen Gläubigen. Die Überlieferung besagt, dass die erste heidnische Kirche in Antiochia gegründet wurde (Apg 11,20-21), wo die Jünger Jesu Christi zum ersten Mal Christen genannt wurden (Apg 11,26). Von Antiochia aus unternahm der heilige Paulus seine Missionsreisen.
Während der Zerstreuung der ursprünglichen Kirche in Jerusalem, während der Unruhen, die auf die mutige Tat des Stephanus folgten, kamen einige zypriotische und kyrenäische Juden, die in griechischen Gemeinden aufgewachsen waren und eine andere Sicht der Welt hatten als die palästinensischen Juden, nach Antiochia. Dort machten sie die „Neuerung“, sich nicht nur an Juden, sondern auch an Griechen zu wenden (zum historischen Hintergrund siehe Gottesfürchtige). Wir können hier verstehen, (1) dass die verwendeten Worte eine erfolgreiche Predigt und die Aufnahme von Griechen in die christliche Gemeinde implizieren, und (2) dass eine solche Neuerung schrittweise erfolgte und in der Synagoge begann, wo griechische Proselyten das Wort hörten.
Antiochia ist eng mit der frühen Geschichte des Evangeliums verbunden. Es war der große zentrale Punkt, von dem aus Missionare zu den Heiden gesandt wurden (vermutlich nach dem Missionsbefehl). Es war der Geburtsort des berühmten christlichen Vaters Chrysostomus, der 407 n. Chr. starb.
Nikolaus, der Diakon der Sieben Diakone, war ein Proselyt aus Antiochia. Die durch den Märtyrertod des Stephanus zerstreuten Christen predigten in Antiochia den götzendienerischen Griechen, nicht den „Griechen“ oder den griechisch sprechenden Juden, so die alexandrinische Handschrift Apg 11,20-26, wo sich unter der Obhut von Barnabas und Paulus eine Gemeinde gebildet hatte. Von Antiochia aus wurde ihre Wohltätigkeit durch die Hände von Barnabas und Saulus zu den Brüdern in Jerusalem geschickt, die unter der Hungersnot litten.
Paulus begann hier systematisch seinen Dienst. In Antiochia störten Judaisten aus Jerusalem die Gemeinde Apg 15,1. Hier tadelte Paulus Petrus wegen Verstellung (Galater 2,11-12, der Vorfall in Antiochia). Von Antiochia aus brach Paulus zu seiner ersten Missionsreise auf (Apg 13,1-3) und kehrte dorthin zurück (Apg 14,26). Nach dem Jerusalemer Dekret begann er seine zweite Missionsreise zu den heidnischen Bekehrten in Antiochia und beendete sie dort (Apg 15,36; 18,22-23). Auch seine dritte Reise begann dort. Ignatius war dort vierzig Jahre lang Bischof, bis zu seinem Martyrium 107 n. Chr.
Der Sitz des Patriarchats war früher Antiochia in der heutigen Türkei. Im 15. Jahrhundert wurde er jedoch als Reaktion auf die osmanische Invasion nach Syrien verlegt.
Einige griechische „antike synagogale“ priesterliche Riten und Hymnen haben teilweise bis in die Gegenwart überlebt, insbesondere in den verschiedenen Gottesdiensten der melkitischen und griechisch-orthodoxen Gemeinden der Provinz Hatay in der Südtürkei, Syrien, dem Libanon und Nordisrael. Die Mitglieder dieser Gemeinschaften nennen sich immer noch Rûm, was auf Türkisch, Persisch und Arabisch wörtlich „oströmisch“ oder byzantinisch bedeutet. Der Begriff „Rum“ wird anstelle von „Ionani“ verwendet, was griechisch oder „ionisch“ bedeutet
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