EBV und CMV, Mitglieder der Familie der Herpesviren, verursachen eine lebenslange latente Infektion. Mehr als 90 % der Erwachsenen haben diese beiden Viren erworben. Säuglinge aus sozioökonomisch schwächeren Familien infizieren sich tendenziell etwas früher als Kinder aus besser gestellten Familien. In den Industrieländern tritt die primäre EBV-Infektion oft erst bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf, während in den Entwicklungsländern die Prävalenz von IgG-Antikörpern gegen VCA des EBV im Alter von fünf Jahren bis zu 80 % betragen kann, ohne dass nachweisbare Symptome gemeldet werden. In dieser Studie gab es nur 63 Kinder (38,4 %) unter sechs Jahren mit einer EBV-Primärinfektion oder einer früheren Infektion. Der Grund, warum dieser Prozentsatz viel niedriger ist als in früheren Studien, könnte darin liegen, dass die für diese Studie ausgewählten Objekte einige Symptome von IM aufwiesen. Einige Autoren haben darauf hingewiesen, dass mütterliche Antikörper gegen EBV, von denen die meisten bis zum Alter von vier Monaten verschwinden, dazu dienen können, die Infektion im frühen Säuglingsalter zu verhindern. Eine EBV-Primärinfektion kann bei Säuglingen 2-3 Monate nach dem Verschwinden der mütterlichen Antikörper auftreten, was bedeutet, dass eine EBV-Primärinfektion bei Säuglingen im Alter von sechs Monaten auftreten kann. In einer Studie aus dem Jahr 2001 in Hongkong wurde festgestellt, dass das früheste Auftreten einer EBV-Primärinfektion bei einigen Säuglingen im Alter von acht Monaten auftrat, während in unserer Studie der jüngste Säugling mit einer EBV-Pastinfektion (positiv sowohl für VCA-IgG als auch für EBNA-IgG) erst zwei Monate alt war. Dies sollte die Möglichkeit eines Schutzes durch mütterliche Antikörper gegen EBV-VCA und EBNA ausschließen.
Die Abwehrreaktionen auf eine Infektion mit EBV/CMV können begrenzt oder sehr breit angelegt sein, was zu unterschiedlichen klinischen Manifestationen der Infektion führt. Die Mehrzahl der Patienten mit Primärinfektionen ist in der Regel asymptomatisch, mit Ausnahme der akuten infektiösen Mononukleose, die in China am häufigsten bei Kindern im Alter von 3-6 Jahren auftritt. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die einzigen signifikanten Unterschiede bei Patienten mit EBV-Primärinfektion im Vergleich zu Patienten mit früherer Infektion oder ohne Infektion eine höhere Inzidenz von Lymphadenopathie und längere Krankenhausaufenthalte waren. Die Patienten in der CMV-Primärinfektionsgruppe hatten längere Krankenhausaufenthalte und eine höhere Häufigkeit von palatinalen Petechien, Hepatomegalie, Splenomegalie, atypischen Lymphozyten > 10 % und abnormalen Leberfunktionen, aber weniger Hautausschläge als die anderen beiden Gruppen. Dies deutet darauf hin, dass die Unterschiede in den klinischen Merkmalen bei den CMV-infizierten Gruppen viel früher auftreten als bei den EBV-infizierten Gruppen. Darüber hinaus wiesen in dieser Studie sieben Kinder sowohl eine EBV- als auch eine CMV-Primärinfektion auf. Sie alle wiesen die typischen Symptome einer IM auf, wobei Hepatomegalie (57,1 %), Splenomegalie (57,1 %) und Leberfunktionsstörungen (80,0 %) besonders häufig vorkamen. Die Rate der Koinfektionen mit anderen Erregern betrug bis zu 100 % (5/5), und die Prävalenz von Multi-Pathogen-Infektionen lag bei bis zu 80 % (4/5), also höher als bei Kindern mit einer einzigen EBV- oder CMV-Infektion. Einige Autoren haben über Fälle von Kindern berichtet, die sowohl eine EBV- als auch eine CMV-Infektion aufwiesen, und festgestellt, dass der Krankheitsverlauf bei diesen Kindern länger war, aber es ist noch nicht abschließend geklärt, ob eine Koinfektion mit EBV und CMV andere, schwerwiegendere klinische Manifestationen verursachen kann.
Das Krankheitsspektrum der EBV/CMV-Primärinfektion ist sehr vielfältig, wobei die häufigste Manifestation IM ist. In den meisten Studien, die außerhalb Chinas veröffentlicht wurden, entwickeln etwa 50 % der Kinder mit EBV-Infektion eine IM, und der Anteil der IM, der in unserer Studie beobachtet wurde, war ähnlich (52,5 %), was viel höher ist als in anderen Studien in China. In den meisten chinesischen Studien beträgt der Anteil der IM am Krankheitsspektrum nur etwa 20 %, und die häufigste Folge ist eine Infektion der Atemwege (etwa 40 % im Vergleich zu 30 % in unserer Studie). Das Krankheitsspektrum der EBV-Infektion ist vielfältiger als das der CMV-Infektion. Neben IM und Atemwegsinfektionen wurden Kawasaki-Krankheit, anaphylaktische Purpura, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Masern, Asthma, juvenile rheumatoide Arthritis und andere Komplikationen gemeldet. Auch über andere Erkrankungen wie virale Enzephalitis, Gesichtslähmung, Myokarditis, Lymphome, hämophagozytisches Syndrom und systemischer Lupus erythematodes wurde berichtet. Die Komplexität der Manifestationen und die Vielfalt des Krankheitsspektrums der EBV/CMV-Primärinfektion legen nahe, dass unsere Kinderärzte die Diagnose auf der Grundlage einer umfassenden Analyse stellen sollten.
Das bemerkenswerte Ergebnis unserer Studie war das Vorhandensein einer Koinfektion mehrerer anderer Erreger mit EBV/CMV bei mehr als 60 % der Kinder. In den Gruppen mit nachweisbaren CMV-Antikörpern ohne EBV lag dieser Anteil sogar bei 81,3 %. Die häufigste Kombination war die Koinfektion mit zwei Erregern. Untersuchungen zu Mehrfachinfektionen, die mit einer EBV/CMV-Infektion einhergehen, sind relativ selten. In früheren Studien lag die Prävalenz von Mischinfektionen bei Kleinkindern mit IM unter 10 %, wobei die häufigste Kombination eine Koinfektion mit zwei anderen Erregern war. Im Gegensatz dazu fanden wir eine viel höhere Inzidenz von Koinfektionen mit mehr als zwei Erregern.
Die Unterschiede in der Inzidenz von Koinfektionen können auf die verschiedenen Arten der beteiligten ätiologischen Erreger oder auf die verschiedenen angewandten Diagnosemethoden zurückzuführen sein. Alle 12 in unserer Studie nachgewiesenen Erreger der Atemwege sind in kalten und trockenen Umgebungen aktiv. Es ist möglich, dass diese Erreger mit EBV/CMV in Verbindung gebracht werden, da sie zur gleichen Jahreszeit am häufigsten zirkulieren. Die Verwendung der IIF-Methode zum Nachweis von Antikörpern gegen Erreger der Atemwege könnte eine weitere Ursache für die höhere Rate von Koinfektionen in unserer Studie sein. Die IIF-Methode ist nur eine qualitative Methode zum Nachweis von Antikörpern, und das Vorhandensein von IgM-Antikörpern kann nicht garantieren, dass das Kind gleichzeitig mit mehreren Erregern infiziert war. In den meisten Studien können IgM-Antikörper bei mehr als 70 % der Kinder mit einer akuten Atemwegsinfektion innerhalb einer Woche nach Beginn der Infektion nachgewiesen werden, danach sinkt der IgM-Spiegel allmählich und ist drei Monate nach Beginn der Infektion nicht mehr nachweisbar. Somit kann die IIF-Methode zum Nachweis von Antikörpern lediglich anzeigen, dass ein Kind zwischen einer Woche und drei Monaten vor der Probenahme mit einem Atemwegserreger infiziert war.
Bei Patienten mit Infektionen mit mehreren Erregern kann das EBV/CMV ein primärer, co-primärer oder sekundärer Erreger sein. Es kann im Verlauf einer Infektion mit einem anderen Erreger reaktiviert werden, oder es kann durch Unterdrückung der Immunfunktion eine Infektion mit einem anderen Organismus auslösen. Wir bevorzugen die letztere Hypothese. Eine vorübergehende Immunsuppression als Folge einer EBV/CMV-Infektion ist gut beschrieben worden. In der Frühphase der akuten EBV-bedingten IM wurde eine dramatische antigengesteuerte klonale Expansion von CD8-T-Lymphozyten mit einem abnorm niedrigen CD4+/CD8+-Verhältnis festgestellt. Darüber hinaus war die Funktion der B-Zellen beeinträchtigt und die Produktion von Antikörpern gegen andere Krankheitserreger gehemmt, aber diese Anomalien verschwanden in der Rekonvaleszenzphase. Dies zeigt, dass eine Infektion mit EBV sowohl die zellvermittelte als auch die humorale Immunität beeinträchtigen kann und eine breit angelegte vorübergehende Immunsuppression verursacht. Diese Immunsuppression kann schwerwiegend genug sein, um bei einigen EBV-Infizierten Sekundärinfektionen zu verursachen, wie der Bericht über schwere Masern und schwere RSV-Pneumonie bei EBV-infizierten Patienten zeigt. Ob es jedoch die EBV/CMV-Infektion ist, die eine Mischinfektion verursacht, oder ob die EBV/CMV-Infektion mit diesen Krankheiten koexistiert, sollte weiter untersucht werden.
In dieser Studie schienen die Symptome und körperlichen Anzeichen bei den Patienten mit EBV/CMV-Primärinfektion und mehreren Erregern am schwersten zu sein. Obwohl es keine ähnlichen Berichte gibt, wurde berichtet, dass Patienten, die mit EBV/CMV und einem einzigen anderen Erreger wie CP oder RSV koinfiziert waren, unter schwereren Symptomen litten. Bei den multipel infizierten Patienten ist die Verteilung der 12 zusätzlichen Erreger nicht zufällig (Tabelle 6). Koinfektionen mit bestimmten Erregern treten bei den Patienten mit EBV/CMV-Primärinfektion häufiger auf als erwartet: CP und PIV 3 wurden häufiger gesehen, alle drei Bakterien waren dagegen seltener. Es gibt keine früheren Berichte über ähnliche Befunde.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir bei Kindern, die mit einer EBV/CMV-Infektion aufgenommen wurden, häufige Infektionen mit mehreren Erregern gefunden haben, und die Verteilung dieser Erreger war nicht zufällig. Da die meisten Kinder mit einer Koinfektion von EBV/CMV und mehreren Erregern schwer erkrankt sind, ist die Diagnose dennoch sehr wichtig. Weitere Studien sind erforderlich, um die Pathogenese und die Wechselwirkungen zu klären, die bei der Koinfektion durch verschiedene Erreger eine Rolle spielen.
Studiendesign
Fallauswahl
Einhundertneunzig Patienten, darunter 120 Jungen und 70 Mädchen im Alter von 1-164 Monaten (Mittelwert 43,5 ± 35,4 Monate), wurden in die retrospektive Studie aufgenommen. Alle wurden zwischen August 2008 und September 2009 mit Verdacht auf IM in das Zhongnan-Krankenhaus der Universität Wuhan, China, eingeliefert, weil sie entweder (1) mindestens drei der EBV-bezogenen Symptome Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, Pharyngitis, Gaumenpetechien, Hepatomegalie oder Splenomegalie oder (2) Fieber mit einer Dauer von mehr als sieben Tagen aufwiesen. Darüber hinaus wurden alle EBV-assoziierten malignen Erkrankungen wie maligne Lymphome und chronisch aktive EBV-Infektionen ausgeschlossen.
Falldefinition
EBV-infizierte Patienten
Primärinfektion: Das Vorhandensein von IgM gegen virales Capsid-Antigen (VCA) wird üblicherweise zur Diagnose einer akuten EBV-Infektion verwendet. Allerdings ist VCA-IgM in der Regel vorübergehend und verschwindet schnell wieder, und der Test ist möglicherweise nicht ausreichend empfindlich. Daher haben wir in unserer Studie einen alternativen Ansatz verwendet, um eine primäre EBV-Infektion als Nachweis von entweder positivem IgG gegen das frühe Antigen (EA) oder Anti-VCA-IgG mit niedriger Affinität oder beidem zu definieren.
Vergangene Infektion: positiv für IgG gegen VCA und IgG gegen das Epstein-Barr-Nuklearantigen (EBNA) oder Nachweis von hochaffinem Anti-VCA-IgG ohne VCA-IgM und EA-IgG.
Uninfiziert: keine Antikörper gegen EBV nachgewiesen.
CMV-infizierte Patienten
Primärinfektion: positiv für CMV-IgM.
Vergangene Infektion: Nachweis von CMV-IgG ohne CMV-IgM.
Uninfizierte: keine Antikörper gegen CMV nachgewiesen.
Verfahren
In dieser Studie wurde von allen Kindern innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme in die pädiatrische Abteilung eine periphere Blutprobe entnommen. Spezifische Antikörper gegen EBV und CMV (IgM und IgG gegen VCA, IgG gegen EA und EBNA von EBV, IgM und IgG gegen CMV) wurden durch indirekte Immunfluoreszenz (IIF) nachgewiesen. Bei dreiundneunzig Kindern wurde zusätzlich die Affinität von IgG gegen VCA von EBV getestet (EUROIMMUN, Lübeck, Deutschland). Darüber hinaus wurden spezifische Antikörper (IgM, IgG) gegen 12 weitere Erreger der Atemwege (Respiratorisches Synzytialvirus (RSV), Adenovirus (Adv), Influenzavirus (Flu) Typ A und B, Parainfluenzavirus (PIV) Typ 1, 2 und 3, Chlamydia pneumoniae (CP) und Mycoplasma pneumoniae (MP)) nachgewiesen, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae und Legionella pneumophila) wurden mit einem handelsüblichen indirekten Immunfluoreszenz (IIF)-Kit (EUROIMMUN, Lübeck, Deutschland) gemäß den Anweisungen des Herstellers nachgewiesen.
Für jeden Patienten wurden die Krankengeschichte, das Alter des Ausbruchs, Vorwarnzeichen, Symptome, Komplikationen und Labordaten zum Zeitpunkt der Diagnose erfasst und analysiert.
Statistische Analyse
Allgemeine Daten werden als Prozentsatz oder Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt. Alle statistischen Analysen wurden mit der Software SPSS (Version 13; Chicago, IL, USA) durchgeführt. Zum Vergleich der prozentualen Unterschiede zwischen den Gruppen wurde der Chi-Quadrat-Test verwendet. Die Unterschiede zwischen den Mittelwerten der Anzahl der weißen Blutkörperchen, des Hämoglobins und der Blutplättchen wurden mit einer einseitigen ANOVA analysiert. p < 0,05 wurde als signifikant angesehen.