von Michael Drues, Ph.D., President, Vascular Sciences
Die derzeitige Definition eines Kombinationsprodukts gemäß dem Code of Federal Regulations (CFR) ist ein Produkt, das ein medizinisches Gerät und/oder ein Arzneimittel und/oder ein biologisches Präparat enthält – eine Kombination von zwei dieser Produktkategorien und manchmal sogar aller drei.
Das bekannteste Beispiel für ein Kombinationsprodukt ist der medikamentenfreisetzende Stent (DES), bei dem es sich um ein mit einem Medikament beschichtetes Gerüst handelt, das das Wachstum von Narbengewebe in einer Arterie verhindert. Der DES ist jedoch ein sehr einfaches Beispiel. Das Paradebeispiel für ein Kombinationsprodukt ist das, was wir in den Bereichen Tissue Engineering (was manche als regenerative Medizin bezeichnen) und biomedizinische Nanotechnologie zu sehen beginnen.
Die meisten Menschen haben eine sehr begrenzte Sicht auf Kombinationsprodukte. Heute werden Kombinationsprodukte entwickelt, die weit mehr als nur Medikamente, Biologika und medizinische Geräte umfassen. Es geht um Lebensmittel. Sie umfassen Nutrazeutika. Es handelt sich um Kosmetika, die so genannten Cosmeceuticals. Sie umfassen alle Arten von Technologien. Aus rechtlicher Sicht werden diese neu entstehenden Kombinationsprodukte in Zukunft einige echte Herausforderungen mit sich bringen, da wir nicht über die entsprechenden Vorschriften verfügen. Mehr dazu in Kürze.
Was ist kein Kombinationsprodukt
Die Kombination von zwei (oder mehr) Produkten aus derselben Kategorie wird dagegen nicht als Kombinationsprodukt angesehen.
Eine Medikamenten-Kombination ist beispielsweise kein Kombinationsprodukt, auch wenn es in der pharmazeutischen Welt immer häufiger vorkommt, dass mehrere Medikamente in einer Kapsel oder Pille enthalten sind. In der klinischen Medizin nennen wir diese Kombinationstherapien, aber in der Welt der Vorschriften sind sie keine Kombinationsprodukte. Nun könnte man argumentieren, dass die Verabreichung eines beliebigen Arzneimittels in Form einer Pille – z. B. eines einfachen Aspirins – ein Kombinationsprodukt darstellt, und zwar in dem Sinne, dass das Aspirin der aktive pharmazeutische Wirkstoff (API) und alles andere der Träger ist. Aber ich schweife ab…
Gerät/Gerät ist auch kein Kombinationsprodukt. Wenn man zwei Geräte hat, die zusammen verwendet werden oder zusammen verpackt sind, gelten sie streng genommen nicht als Kombinationsprodukt. Sie müssen ein Arzneimittel und ein Gerät, ein biologisches Mittel und ein Gerät, ein biologisches Mittel und ein Arzneimittel oder alle drei zusammen haben.
Begleitdiagnostik – eine Fallstudie
Ein wachsender Bereich von gerätebezogenen Kombinationsprodukten ist die Begleitdiagnostik. Eine Begleitdiagnostik ist eine Form der In-vitro-Diagnostik (IVD) – eine Untergruppe der Medizinprodukteindustrie -, die zusammen mit einem Medikament verwendet wird.
Eine Sache, die mich schon immer an der Art und Weise, wie wir Medizin praktizieren, wahnsinnig gemacht hat, ist, dass wir warten müssen, bis ein Patient eine Pille schluckt, um festzustellen, ob das Medikament wirken wird. Ich würde gerne mit einem sehr hohen Grad an Sicherheit wissen, ob diese Pille bei diesem Patienten wirkt oder nicht, bevor ich sie ihm gebe. Wenn sie nicht wirkt, werde ich sie nicht verabreichen. Dann gebe ich ihm etwas anderes.
Mit der Begleitdiagnostik – von der es inzwischen einige auf dem Markt gibt – können wir diese Frage tatsächlich beantworten. Auf der Grundlage des Genoms oder der Biochemie des Patienten oder einer Kombination aus beidem können wir mit ziemlicher Sicherheit feststellen, ob ein bestimmtes Medikament bei diesem Patienten wirkt oder nicht, bevor wir es ihm verabreichen.
Das wohl bekannteste begleitende Diagnostikum ist das häufig verwendete gerinnungshemmende Medikament Plavix, das Thromben oder Blutgerinnsel bei Patienten verhindert, die anfällig für Herzinfarkte und ischämische Schlaganfälle sind. Bei einer relativ kleinen Zahl von Menschen wirkt Plavix sehr gut, bei anderen jedoch überhaupt nicht. Und für einige kann es sogar gefährlich sein. Aus offensichtlichen Gründen ist es wichtig zu wissen, in welche Gruppe der Patient fällt, bevor man ihm das Medikament verabreicht. Jetzt sind wir in der Lage, dies zu tun, und wir fangen an, dies auch mit anderen Medikamenten zu tun.
Aus Sicht der Regulierungsbehörden sind Begleitdiagnostika interessant, weil sie in einigen Teilen der Welt, einschließlich der Vereinigten Staaten, als Kombinationsprodukt angesehen werden. Die FDA betrachtet sie manchmal als Kombinationsprodukte mit Kreuzkennzeichnung, bei denen das Medikament und das Diagnostikum getrennt verpackt sind, aber Etiketten haben, die aufeinander verweisen.
Vorteile der Entwicklung von Kombinationsprodukten
Ungefähr ein Drittel aller medizinischen Produkte, die heute entwickelt werden, sind Kombinationsprodukte. Nach Angaben von Research and Markets wird allein das Segment der Kombinationsprodukte aus Medikamenten und Geräten bis 2019 auf 115 Milliarden Dollar anwachsen. Dies ist eindeutig ein Bereich mit schnellem Wachstum und großen Chancen für die Hersteller von Medizinprodukten.
Warum erfreuen sich Kombinationsprodukte einer solchen Beliebtheit? Ich denke, weil Kombinationsprodukte das Versprechen geben, nicht nur zu verhindern, dass sich der Schaden einer Krankheit oder Verletzung verschlimmert, sondern den Schaden tatsächlich rückgängig zu machen oder zu beseitigen, so als ob der Patient nie gewusst hätte, dass er die Krankheit überhaupt hat.
Ich möchte ein paar Beispiele nennen. Wenn ein Patient einen Herzinfarkt erleidet und ein Teil seines Myokards (Herzens) nekrotisch wird (abstirbt), können wir eine Angioplastie durchführen, wir können einen Stent einsetzen, wir können einen medikamentenbeschichteten Stent einsetzen, wir können hundert medikamentenbeschichtete Stints einsetzen, wenn wir wollen. Aber haben wir aus der Sicht dieser toten Herzzellen etwas erreicht?
Absolut nicht. Das beste Ergebnis, auf das wir zum jetzigen Zeitpunkt hoffen können, ist zu verhindern, dass sich das Problem verschlimmert. In der Medizin nennen wir das eine palliative Behandlung. Solange es nichts Besseres gibt, ist eine palliative Behandlung in Ordnung. Das Problem ist, dass wir in der Medizin seit Jahrzehnten mit dieser Einschränkung zu kämpfen haben. Es ist verdammt an der Zeit, dass wir sie überwinden.
Der größte Vorteil eines echten Kombinationsprodukts – und auch hier spreche ich nicht von einfachen Kombinationsprodukten wie dem medikamentenfreisetzenden Stent, sondern von etwas wie der Gewebezüchtung – ist die Möglichkeit, die durch den Herzinfarkt verursachten Schäden am Herzen tatsächlich zu beseitigen. Die Schäden am Gehirn, die durch einen ischämischen Schlaganfall, Alzheimer, Parkinson oder Multiple Sklerose entstanden sind, können beseitigt werden. Löschen Sie die Schäden an der Bauchspeicheldrüse, die durch den insulinabhängigen Diabetes mellitus verursacht wurden, als ob der Patient nie gewusst hätte, dass er diese Krankheit hat.
Dies ist nicht der nächste evolutionäre Fortschritt in der Medizin; dies ist ein revolutionärer Fortschritt. Es ist eine Veränderung des gesamten Ethos, wie wir an medizinische Probleme herangehen. Das ist etwas, wofür sich jeder in der medizinischen Welt und auch außerhalb der medizinischen Welt begeistern kann.
Es hat auch Auswirkungen auf die Geschäftsseite. Da Themen wie Gesundheitsökonomie und Kostenerstattung immer wichtiger werden, ist die Fähigkeit, höhere Gewinnspannen für unsere Produkte zu rechtfertigen – durch verbesserte Ergebnisse – ein enormer Wettbewerbsvorteil.
Wissenslücken zwischen den Disziplinen überwinden
Für diejenigen, die bisher ausschließlich in der Geräteindustrie gearbeitet haben, wird die Beschäftigung mit Kombinationsprodukten Sie definitiv aus Ihrer Komfortzone herausbringen. Sie müssen bereit sein, mehr über die Arzneimittel- und Biotech-Branche zu erfahren und mit den entsprechenden Fachleuten zu sprechen.
Das ist kein leichtes Unterfangen, denn viele Entwicklungsingenieure betrachten die Welt aus einer rein mechanischen oder elektrischen Perspektive – man könnte sagen, aus einer F = MA (Kraft = Masse x Beschleunigung) Perspektive. Molekularbiologen hingegen betrachten die Welt aus der Perspektive von A, T, G und C (die für die vier Nukleobasen in Ihrer DNA stehen). Es gibt nicht viele Überschneidungen zwischen F = MA und A, T, G und C. (Natürlich gibt es ein „A“ in beiden, aber es steht nicht für die gleiche Sache!)
Für die meisten Menschen ist das eine echte Herausforderung. Ich erinnere mich, wie ich vor 20 Jahren bei Medizintechnikfirmen vorsprach und versuchte, sie von den Vorzügen einer Gentherapie mit einem Stent als Verabreichungssystem zu überzeugen, und sie wussten nicht einmal, was ein Gen ist. Auf der anderen Seite ging ich in ein Biotech-Unternehmen und versuchte, sie von genau der gleichen Idee zu überzeugen, und sie wussten nicht, was ein Stent ist. Es gab riesige Wissenslücken zwischen den beiden Disziplinen.
Wir versuchen langsam, diese Lücken zu schließen, aber es dauert sehr lange. Ich denke, dass dies – mehr als die Wissenschaft, mehr als die Technik, mehr als die Regulierung, mehr als das geistige Eigentum oder irgendetwas anderes – die größte Herausforderung darstellt. Wir machen Fortschritte, aber nicht sehr schnell.
Navigating An Ambiguous Regulatory Path
Eine weitere große Hürde, die Gerätehersteller nehmen müssen, um ein Kombinationsprodukt auf den Markt zu bringen, ist die Navigation durch die verfügbaren Regulierungswege. Wenn es um Kombinationsprodukte geht, verfolgt die FDA ein Modell, das ich als Silo-Modell bezeichne. Sie hat ein Silo für Medizinprodukte (CDRH), ein weiteres für Arzneimittel (CDER) und ein drittes für Biologika (CBER). In der Vergangenheit hat dieses Modell recht gut funktioniert.
Jetzt kommen Kombinationsprodukte hinzu, die in keines dieser bestehenden regulatorischen Silos passen. Aus meiner Sicht haben wir zwei Möglichkeiten. Die eine ist, ein neues Silo aufzubauen, ein Zentrum für Kombinationsprodukte (CCPER?). Die andere besteht darin, neue Kombinationsprodukte in die alten regulatorischen Silos zu zwingen oder den sprichwörtlichen eckigen Pflock in ein rundes Loch zu stecken. Die FDA hat sich für die zweite Option entschieden, zumindest im Moment.
In der Zulassungswissenschaft bestimmen wir das geeignete Silo für ein Produkt, indem wir ein Konzept verwenden, das als primäre Wirkungsweise oder PMOA bezeichnet wird. Im Grunde versuchen wir herauszufinden, auf welche Weise ein bestimmtes Produkt seine beabsichtigte Verwendung oder Wirkung erzielt.
So hat beispielsweise ein Gerätehersteller erfolgreich argumentiert, dass die primäre Wirkungsweise eines medikamentenbeschichteten Stents das mechanische Offenhalten einer Arterie ist. Die Wirkung des Medikaments sei sekundär in dem Sinne, dass es lediglich dazu beiträgt, die Arterie in Zukunft offen zu halten. Da die PMOA mechanisch ist, wird der medikamentenbeschichtete Stent als Gerät betrachtet und fällt somit in die Zuständigkeit des CDRH.
In Fällen wie dem des medikamentenbeschichteten Stents, in denen die PMOA des Kombinationsprodukts einigermaßen klar ist, ist die Entscheidung darüber, welcher Regulierungsweg einzuschlagen ist – d.h. welcher FDA-Zweig zuständig ist – relativ einfach. Die Entscheidung wird jedoch sehr viel schwieriger, wenn man in die Zukunft blickt, zu komplizierteren Arten von Kombinationsprodukten, wie denen in den Bereichen Tissue Engineering und Nanotechnologie.
Hier ist eine Frage für Sie: Was ist die PMOA eines gewebezüchteten Organs (z. B. eines gewebezüchteten Herzens)? Man könnte argumentieren, dass es mechanisch ist, dass es pharmakologisch ist, dass es biologisch ist, dass es alles ist oder dass es nichts von alledem ist. Aber die eigentliche Frage ist: Macht es überhaupt Sinn, eine solche Frage zu stellen?
Ob wir es mögen oder nicht, das ist die erste Frage, die wir uns im Rahmen des derzeitigen Regulierungsparadigmas stellen müssen. Und ich glaube, dieses System hält uns wirklich zurück, sowohl als Industrie als auch als Gesellschaft. In Ermangelung eines klar definierten regulatorischen Weges zögern die meisten Unternehmen – vor allem kleine Unternehmen, die von Risikokapitalgebern oder Engelsinvestoren privat finanziert werden – sehr, das Risiko einzugehen und eine neue Technologie zu verfolgen. Das ist sehr bedauerlich.
Viele Menschen glauben, je mehr Regulierung wir haben, desto weniger Innovation wird es geben. Ich verstehe, warum sie so denken, aber das muss nicht der Fall sein. Meiner Meinung nach ist es möglich, wirklich gute Innovation und Regulierung gleichzeitig zu haben. Die Lösung besteht jedoch nicht darin, mehr Vorschriften zu erlassen, sondern die Menschen dazu zu bringen, über den Tellerrand der Vorschriften (oder Silos) hinauszuschauen.
Regulierungsstrategie: Einstufung als Gerät
Bis dahin müssen alle Kombinationsprodukte weiterhin das CDRH, CDER oder CBER durchlaufen. Welchen Weg sollten Sie als Hersteller von Kombinationsprodukten einschlagen? Mein Standard-Ratschlag ist, zu argumentieren, dass die PMOA Ihres Kombinationsprodukts mechanisch ist – fast unabhängig von der Art des Kombinationsprodukts, an dem Sie arbeiten – weil die meisten Leute zugeben würden, dass CDRH der einfachste regulatorische Weg durch die FDA ist. Das Prüfungsverfahren des CDRH ist zwar nicht gerade einfach, aber relativ gesehen sicherlich einfacher als das des CDER oder CBER.
Werden Sie immer das Argument gewinnen, dass Ihr Produkt eine mechanische PMOA hat? Wahrscheinlich nicht, aber Sie werden es nie wissen, wenn Sie es nicht versuchen. Wenn Sie das Argument verlieren, was haben Sie dann verloren? Absolut nichts. Wenn Sie das Argument hingegen gewinnen, haben Sie ein großes Ziel erreicht, und das ist, dass CDRH am Kopfende des Tisches sitzt.
Ob Sie es glauben oder nicht, ich habe der FDA gegenüber erfolgreich argumentiert, dass ein Arzneimittel-Biologie-Kombinationsprodukt – ohne eine offensichtliche Medizinproduktkomponente – in erster Linie auf mechanische Weise funktionierte und daher als Medizinprodukt reguliert werden sollte.
Ein neues Paradigma für die Medizin
Aus den oben genannten Gründen sind Kombinationsprodukte etwas, das jeden in der Medizinprodukteindustrie begeistern sollte. Sie bieten nicht nur neue Geschäftsmöglichkeiten, sondern können uns auch helfen, das Gesamtbild aus gesellschaftlicher Sicht zu verändern. Mit Kombinationsprodukten können wir über die bloße Entwicklung eines weiteren „me too“-Produkts – die nächste Iteration eines Katheters, eines Stents oder sogar einer Pille – hinausgehen und die Art und Weise, wie wir an medizinische Probleme herangehen, wirklich verändern.
Dr. Drues gibt außerdem am 3. und 10. April 2014 einen zweiteiligen Online-Kurs über Kombinationsprodukte. In diesen interaktiven Sitzungen werden die klinischen und geschäftlichen Vorteile, die regulatorischen Fragen und die Möglichkeiten zur Bewältigung der mit Kombinationsprodukten verbundenen Herausforderungen eingehend behandelt. Melden Sie sich noch heute unter www.lifesciencetraininginstitute.com an.
Über den Autor
Michael Drues, Ph.D., ist Präsident von Vascular Sciences, einem Ausbildungs-, Schulungs- und Beratungsunternehmen, das eine breite Palette von Dienstleistungen für Medizinprodukte-, Pharma- und Biotechnologieunternehmen anbietet. Er hat für führende medizintechnische, pharmazeutische und biotechnologische Unternehmen gearbeitet – und diese beraten -, deren Größe von Neugründungen bis hin zu Fortune-100-Unternehmen reicht.
Drues arbeitet regelmäßig für die U.S. Food and Drug Administration (FDA), Health Canada, das U.S. und das Europäische Patentamt, die Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) und andere Regulierungs- und Regierungsbehörden auf der ganzen Welt. Er ist außerdem Lehrbeauftragter für Medizin, biomedizinische Technik und Biotechnologie an mehreren Universitäten und medizinischen Fakultäten und unterrichtet Graduiertenkurse in den Bereichen Regulierungsangelegenheiten und klinische Versuche, Design klinischer Versuche, Regulierungsangelegenheiten für Medizinprodukte und Produktentwicklung, Kombinationsprodukte, Pathophysiologie, Medizintechnik, translationale Medizin und Biotechnologie.
Er erhielt seinen B.S., M.S. und Ph.D. in biomedizinischer Technik von der Iowa State University.
Sie erreichen ihn unter [email protected] oder auf LinkedIn.
Bild des CoreValve TAVR-Systems mit freundlicher Genehmigung von Medtronic, Inc.