Der Einsatz von Antipsychotika bei bipolarer Störung geht auf die 1960er Jahre zurück, vorwiegend in der akuten Phase, im Vergleich zu Placebo (Klein und Oaks 1967) und Lithium, bei akuter Manie (Prien et al. 1972) sowie bei funktionellen Psychosen (Johnstone et al. 1988). In der Studie von Prien et al. wurde eine vergleichbare Wirksamkeit wie bei Lithium bei akuter Manie festgestellt, und in der Studie von Johnstone et al. wurde eine signifikante Wirkung von Pimozid, nicht aber von Lithium, auf psychotische Symptome bei undifferenzierter Psychose festgestellt. Die Wirksamkeit von Antipsychotika bei akuter Manie ist eindeutig, wobei metaanalytische Belege eine größere Wirksamkeit für Haloperidol als für Lithium nahelegen (SMD 0,19), wobei eine Heterogenität zwischen den Wirkstoffen besteht, wobei vor allem Dopaminantagonisten wie Haloperidol die größte Wirksamkeit aufweisen (Cipriani et al. 2011).
Die früheste Beobachtungsstudie zu Antipsychotika für die Erhaltungstherapie scheint die Verwendung von Clozapin bei Patienten zu sein, die eine Einrichtung für resistente Stimmungsstörungen besuchen (Zarate et al. 1995). Ein Vorteil der Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) war ihre geringere Neigung zu Bewegungsstörungen im Vergleich zu Antipsychotika der ersten Generation (FGA); eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied bei Spätdyskinesien zwischen den Klassen (etwa 20 % im Vergleich zu 30 %), wobei die Prävalenz bei FGA-naiven Patienten geringer war (etwa 7 %) (Carbon et al. 2017). Andere Nebenwirkungen, wie z. B. metabolische Effekte, sind bei SGAs häufiger (siehe unten). Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von SGAs in der Erhaltungstherapie von BD aus dem Jahr 2017 umfasste 15 RCTs mit einer Dauer von 6 Monaten bis 2 Jahren und eine Beobachtungsstudie mit einer Dauer von 4 Jahren (Lindström et al. 2017). Untersucht wurden die Monotherapie und die Begleittherapie zu Lithium, Natriumvalproat oder Lamotrigin. Zu den untersuchten Antipsychotika gehörten Olanzapin (4 Studien), Quetiapin (4 Studien), Aripiprazol (3 Studien), Risperidon (3 Studien) und Ziprasidon (1 Studie). Metaanalysen ergaben, dass die antipsychotische Monotherapie dem Placebo in Bezug auf die Verringerung des Gesamtrückfallrisikos überlegen ist (Olanzapin: RR 0,52 (95% CI 0,38-0,71), 2 Studien; Quetiapin: HR 0,37 95% CI 0,31-0,45), 2 Studien; Risperidon: RR 0,61 (95% CI 0,47-0,80), 2 Studien), wobei die Qualität der Studien nach GRADE sehr schlecht war. Als Ergänzung zu herkömmlichen Stimmungsstabilisatoren (Lithium/Valproat/Lamotrigin) zeigte sich bei Patienten, die auf eine Akutbehandlung angesprochen hatten, ein positiver Effekt für Aripiprazol (RR 0.65, 95% CI 0.50-0.85; 2 Studien), Olanzapin (RR = 0.49 (95% CI 0.27-0.91; eine Studie), Quetiapin (RR 0.38, 95% CI 0.32-0.46; 2 Studien) und Ziprasidon (RR 0.62, 95% CI 0.40-0.96; 1 Studie). Eine Studie mit Risperidon als langwirksame Injektion (LAI) bei Patienten mit einer Bipolar-1-Störung und vier oder mehr Episoden im Vorjahr war in der Metaanalyse nicht statistisch signifikant für einen Rückfall in eine Manie oder Depression, zeigte jedoch in einer 52-wöchigen Nachbeobachtungsphase einen Nutzen im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur üblichen Behandlung mit einem um das 2,3-fache verringerten Risiko eines Rückfalls in eine beliebige Stimmungsepisode (Macfadden et al. 2009). Die Zusatzbehandlung mit Quetiapin war das einzige Medikament, das sowohl manische (RR 0,39, 95% CI 0,30-0,52; 2 Studien) als auch depressive (RR 0,38, 95% CI 0,29-0,49; 2 Studien) Episoden reduzierte. Mit einer Ausnahme hatten alle Studien ein angereichertes Design, d. h. die Patienten hatten das Medikament bereits vor der Randomisierung eingenommen, was im Wesentlichen eine Form von Selektionsverzerrung darstellt. Zwei der RCTs schlossen Patienten mit einer Bipolar-2-Störung ein (Tabelle 1).
Die Abbruchraten als Begleittherapie variierten von einer Hazard Ratio von 0,66 (Ziprasidon) bis 0.89 (Aripiprazol), wobei bei der Meta-Analyse aller Antipsychotika eine Gewichtszunahme (definiert als Zunahme von > 7 %) festgestellt wurde.
Ein in dieser Übersichtsarbeit nicht untersuchtes Antipsychotikum war Lurasidon, das eine FDA-Zulassung als Monotherapie und als Zusatztherapie zu Lithium und Divalproex für die Akutbehandlung der bipolaren Depression hat, sowie Asenapin, das kürzlich in einer Erhaltungsstudie untersucht wurde. Im Anschluss an eine 6-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte RCT mit Lurasidon als Monotherapie oder als Zusatzbehandlung zu Lithium oder Divalproex wurden die Teilnehmer randomisiert und erhielten eine erweiterte 6-monatige Studie mit Lurasidon als Monotherapie oder als Zusatzbehandlung. Obwohl es sich nicht um ein primäres Ergebnis handelt, traten behandlungsbedingte Manien bei 1,3 % in der Monotherapiegruppe und bei 3,8 % in der Zusatzgruppe auf. Von den Teilnehmern der Erweiterungsstudie, die zu Beginn der Studie auf die Behandlung ansprachen, erfüllten 10,2 % in der Monotherapiegruppe die Post-hoc-Kriterien für einen Depressionsrückfall während der sechsmonatigen Behandlung, während 10,2 % in der Gruppe mit der Zusatztherapie die Rückfallkriterien erfüllten. Aufgrund der Art der Studie ist es schwierig, Depressions- und Manie-Rückfälle mit anderen Behandlungen zu vergleichen, obwohl die geringe Inzidenz von Manie-Rückfällen zu beachten ist (Ketter et al. 2016). Eine kürzlich durchgeführte 26-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Erhaltungstherapie mit Asenapin bei 253 Personen mit bipolarer Störung ergab eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum Wiederauftreten einer beliebigen Stimmungsepisode (manisch oder depressiv), HR = 0,16 für manische Episode, HR = 0.35 für depressive Episoden, jedoch nicht für gemischte Episoden (obwohl die Studie möglicherweise nicht ausreichend gepowert war, da es sich um Post-hoc-Analysen handelte) (Szegedi et al. 2018).
Zu dieser Literatur sollten RCTs von lang wirkenden Injektionen (LAI) hinzugefügt werden. Eine randomisierte, placebokontrollierte 52-Wochen-Studie mit Aripiprazol-Depot zeigte eine positive Wirkung bei Bipolar-1-Erkrankungen mit einer Hazard Ratio von 0,45 beim Wiederauftreten einer beliebigen Stimmungsepisode, die vor allem bei manischen Episoden beobachtet wurde, was die Evidenz für orales Aripipiprazol widerspiegelt (Calabrese et al. 2017). Eine ähnliche Wirksamkeit wird auch für Risperidon LAI im Vergleich zu Placebo in zwei Studien mit einer Dauer von 18 und 24 Monaten (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012) bei der Rückfallprävention gesehen, mit einem kombinierten Risikoverhältnis von 0,42 für manische, hypomanische oder gemischte Symptome, jedoch nicht für den Rückfall in Depression. Eine Übersichtsarbeit, in der drei Studien zu LAI im Vergleich zu oralen Antipsychotika zusammengefasst wurden, ergab keinen Unterschied bei den Rückfallraten, obwohl eine Sensitivitätsanalyse einen Nutzen bei Menschen mit schnell wechselnden Erkrankungen zeigte (Kishi et al. 2016).
Die erste Studie, in der die Wirksamkeit einer antipsychotischen Monotherapie mit Lithium zur Rückfallprävention bei BD verglichen wurde, untersuchte Olanzapin im Vergleich zu Lithium bei einem Rückfall in eine beliebige Stimmungsepisode. Die Studie umfasste eine offene Co-Behandlung über 6-12 Wochen, eine doppelblinde Taperung über 4 Wochen und eine doppelblinde Monotherapie über 48 Wochen. Es wurde keine Unterlegenheit von Olanzapin für das primäre Ergebnis, die Krankenhauseinweisung wegen einer Stimmungsstörung, festgestellt (Tohen et al. 2005). Eine Metaanalyse von Miura et al. aus dem Jahr 2014 untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Behandlungen für die Erhaltungsphase von Borreliose in Form von paarweisen und Netzwerk-Meta-Analysen. Die Netzwerk-Metaanalyse vermeidet Probleme, die bei konventionellen Metaanalysen auftreten, bei denen paarweise Vergleiche durchgeführt werden, und ermöglicht einen Vergleich zwischen verschiedenen Interventionen, da es innerhalb des Netzwerks einen gemeinsamen Komparator gibt. In die Netzwerkanalyse wurden 33 Studien einbezogen, in denen 17 Präparate/Kombinationen untersucht wurden. Die untersuchten Antipsychotika waren Aripiprazol, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin und Risperidon LAI. Die Studie ergab, dass alle Interventionen bei der Rückfallprävention wirksamer waren als Placebo, mit Ausnahme von Aripiprazol, Carbamazepin, Imipramin und Paliperidon. Es ist zu beachten, dass neuere Studien zu Aripiprazol nicht berücksichtigt wurden. Nur Lithium und Quetiapin waren bei der Vorbeugung von Depressionsrückfällen wirksamer als Placebo. Die Qualität der Nachweise war unterschiedlich, wobei die besten Nachweise für Lithium sowie für andere Ergebnisse (z. B. soziale Funktionsfähigkeit) vorlagen. Dies veranlasste die Autoren zu der Schlussfolgerung, dass Lithium die Therapie der ersten Wahl für die Erhaltungstherapie bleiben sollte (Miura et al. 2014). Auffallend an dieser Meta-Analyse der Erhaltungstherapie ist der Grad der Ähnlichkeit der Wirkung mit derjenigen, die in Studien zur Akutbehandlung beobachtet wurde – ein Punkt, auf den Taylor hinwies, der einen engen Zusammenhang zwischen den besten Schätzungen der Wirkung gegenüber Placebo bei der Rückfallprävention und den Ansprechraten für akute Episoden, die in anderen Meta-Analysen des Netzwerks berichtet wurden, feststellte (Korrelation für manische oder gemischte Episoden, r = – 0,91, p = 0,01) und einen ähnlichen Trend für depressive Episoden (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Dies deutet darauf hin, dass es sich um einen echten Effekt und nicht um ein statistisches Artefakt handelt, und legt nahe, dass Behandlungen, die akut wirksam sind, auch zur Prophylaxe wirksam sein können. Dies wurde kürzlich durch eine Meta-Analyse desselben Autors bestätigt, die zeigte, dass Lithium akute Auswirkungen auf den Rückfall in eine Manie innerhalb von 4 Wochen hat (Taylor 2018).
Angesichts der vorhandenen Evidenz für Lamotrigin, das in den USA und der EU zur Vorbeugung eines Depressionsrückfalls bei Menschen mit einer Bipolar-1-Erkrankung mit vorwiegend depressiven Episoden zugelassen ist (Goodwin et al. 2004), lohnt sich ein Vergleich seiner Wirksamkeit mit Antipsychotika – insbesondere bei BD nach einer depressiven Episode. Die Metaanalyse des Miura-Netzwerks (siehe oben) (Miura et al. 2014) ergab für Lamotrigin eine Effektgröße von 0,69 (95 % KI 0,5-0,94) für depressive Episoden, Rückfälle oder Rezidive. Die Vergleichswerte für Antipsychotika waren Olanzapin 0,8 (95 % CI 0,57-1,12), Quetiapin 0,48 (95 % CI 0,34-0,67), Risperidon LAI 1,32 (95 % CI 0,84-2,09) und 0,76 (95 % CI 0,61-0,93) für Lithium. Auf pragmatischer Ebene wird Lamotrigin häufig zu anderen Erhaltungstherapien, einschließlich Antipsychotika, hinzugefügt, und ein wichtiger Beitrag zur Literatur ist die CEQUEL-Studie (Geddes et al. 2016). In dieser doppelblinden, placebokontrollierten RCT wurden Personen mit einer neuen depressiven Episode entweder mit Lamotrigin oder Placebo behandelt, und es wurde eine Verringerung der depressiven Symptome (gemessen mit dem Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR)) nach 12 und 52 Wochen festgestellt (letzteres war statistisch signifikant, – 2,69, 95% CI – 4,89 bis – 0,49]; p = 0.
Die einzige Erhaltungsstudie zu Antipsychotika bei Manie nach der ersten Episode rekrutierte 61 Personen mit manischer Psychose in der ersten Episode, deren Symptome auf Quetiapin und Lithium angesprochen hatten, und randomisierte sie auf Quetiapin (mittlere Dosis 437,5 mg) oder Lithium (mittlerer Spiegel 0,6 mM). Unter Verwendung eines Designs mit gemischten Modellen und wiederholten Messungen stellten sie fest, dass Lithium Quetiapin bei klinischen Messungen (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), klinischer Gesamteindruck) und der Funktionsfähigkeit überlegen war (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
In dem Bemühen, das Wissen über die Wirksamkeit von Medikamenten in der Erhaltungstherapie mit dem klinischen Bild von BD zu verbinden, analysierten Popovic et al. (2012) Studien mit einer Dauer von mehr als 24 Wochen und wiesen einen Polaritätsindex zu, der einen numerischen Wert für die prophylaktische Wirkung gegenüber Depression (< 1) und Manie (> 1) angibt. Beispiele hierfür sind 4,38 für Aripiprazol und 0,4 für Lamotrigin. Dies ist intuitiv ansprechend, obwohl die Interpretation bei Präparaten mit gleichwertiger Wirksamkeit (z. B. Lithium, 1,39 und Quetiapin, 1,14) schwieriger sein könnte.
Was die Wirksamkeit betrifft, so untersuchte eine kürzlich durchgeführte nationale (finnische) Registerstudie die Rehospitalisierung von Menschen mit bipolarer Störung über einen Zeitraum von durchschnittlich etwa 7 Jahren. Dabei wurde festgestellt, dass Risperidon LAI (HR, 0,58 ), Gabapentin (HR, 0,58 ), Perphenazin-Langzeitinjektion (HR, 0,60 ) und Lithiumcarbonat (HR, 0,67 ) mit dem geringsten Risiko einer psychiatrischen Rehospitalisierung verbunden waren. Die Autoren räumten mögliche Confounder ein, bereinigten jedoch die individuelle Variabilität, indem sie jeden Patienten als eigene Kontrolle verwendeten (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). Die vorgeschlagene Verwendung von LAIs ist interessant, wenn man bedenkt, wie hoch der Grad der Nichteinhaltung der Medikation bei BD ist (20-66 %) (Lingam und Scott 2002), obwohl die Literatur aus Schizophrenie-RCTs keinen Unterschied in den Rückfallraten im Vergleich zur oralen Medikation zeigt (Kishimoto et al. 2014).
Die Überlegenheit von Lithium wurde in einer naturalistischen Studie bestätigt, die eine britische Primärversorgungsdatenbank mit etwa 500 Personen mit Borreliose nutzte, in der die Autoren die Verwendung von Olanzapin, Quetiapin, Lithium und Natriumvalproat-Monotherapie untersuchten. Sie untersuchten das Scheitern der Behandlung, definiert als Hinzufügen eines anderen Psychopharmakons oder Absetzen der Behandlung, und stellten fest, dass die Zeit bis zum Scheitern bei Lithium mit 2,05 Jahren (95 % CI 1,63-2,51) am längsten war, verglichen mit 0,76 Jahren (95 % CI 0,64-0,84) bei Quetiapin, 0,98 Jahren (95 % CI 0,84-1,18) bei Valproat und 1,13 Jahren bei Olanzapin (95 % CI 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Die Autoren waren in der Lage, eine Reihe von Störfaktoren zu kontrollieren, konnten jedoch die Auswirkungen von manischen oder depressiven Episoden nicht berücksichtigen.