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Letzte Aktualisierung: February 11, 2021

Die Replikation des Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) hängt von der Spaltung von Polyproteinen in eine RNA-abhängige RNA-Polymerase und eine Helikase ab.1 Zwei Proteasen sind für diese Spaltung verantwortlich: die 3-Chymotrypsin-ähnliche Protease (3CLpro) und die Papain-ähnliche Protease (PLpro).

Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat wurden bei Patienten mit COVID-19 untersucht. Die im Folgenden besprochenen klinischen Studien haben keinen klinischen Nutzen von Proteaseinhibitoren bei Patienten mit COVID-19 gezeigt.

Empfehlungen

• Das COVID-19 Treatment Guidelines Panel (das Gremium) empfiehlt die Verwendung von Lopinavir/Ritonavir und anderen HIV-Proteaseinhibitoren für die Behandlung von COVID-19 bei hospitalisierten Patienten (AI) nicht.
• Das Gremium empfiehlt, Lopinavir/Ritonavir und andere HIV-Proteasehemmer nicht zur Behandlung von COVID-19 bei nicht hospitalisierten Patienten einzusetzen (AIII).

Begründung

Die Pharmakodynamik von Lopinavir/Ritonavir gibt Anlass zu Bedenken, ob es möglich ist, Arzneimittelkonzentrationen zu erreichen, die die SARS-CoV-2-Proteasen hemmen können.2,3 Darüber hinaus hat Lopinavir/Ritonavir in zwei großen randomisierten kontrollierten Studien bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 keine Wirksamkeit gezeigt.4,5

Es gibt derzeit keine Daten über die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir bei nicht hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Die pharmakodynamischen Bedenken und der fehlende Nachweis eines klinischen Nutzens bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 untergraben jedoch das Vertrauen, dass Lopinavir/Ritonavir in jedem Stadium der SARS-CoV-2-Infektion einen klinischen Nutzen hat.

Nebenwirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen von Lopinavir/Ritonavir gehören:

• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (häufig)
• QTc-Verlängerung
• Hepatotoxizität

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln

Lopinavir/Ritonavir ist ein starker Inhibitor von Cytochrom P450 3A. Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, kann die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu konzentrationsbedingten Toxizitäten führen kann. Eine Liste möglicher Arzneimittelwechselwirkungen finden Sie in den Leitlinien für die Anwendung antiretroviraler Mittel bei Erwachsenen und Jugendlichen mit HIV.

Berücksichtigungen in der Schwangerschaft

• Es liegen umfangreiche Erfahrungen mit der Anwendung von Lopinavir/Ritonavir bei schwangeren Frauen mit HIV vor, und das Arzneimittel hat ein gutes Sicherheitsprofil.
• Es gibt keine Hinweise auf Teratogenität beim Menschen (eine 1,5-fache Erhöhung des Gesamtrisikos für Geburtsfehler kann ausgeschlossen werden).
• Lopinavir hat eine geringe plazentare Übertragung auf den Fötus. Weitere Informationen finden Sie in den „Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States“.
• Lopinavir/Ritonavir Lösung zum Einnehmen enthält 42,4 % (Volumen/Volumen) Alkohol und 15,3 % (Gewicht/Volumen) Propylenglykol und wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen. Weitere Informationen finden Sie in den Empfehlungen für die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln bei schwangeren Frauen mit HIV-Infektion und Maßnahmen zur Verringerung der perinatalen HIV-Übertragung in den Vereinigten Staaten.
• Die Anwendung der einmal täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Berücksichtigungen bei Kindern

• Lopinavir/Ritonavir ist für die Behandlung von HIV bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen zugelassen.
• Es gibt keine Daten über die Wirksamkeit der Anwendung von Lopinavir/Ritonavir zur Behandlung von COVID-19 bei pädiatrischen Patienten.

Zusammenfassung der klinischen Daten für COVID -19

• Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels, die mit den üblichen Dosen von Lopinavir/Ritonavir erreicht werden, liegen weit unter den Werten, die möglicherweise zur Hemmung der SARS-CoV-2-Replikation erforderlich sind.3
• Lopinavir/Ritonavir zeigte in einer großen randomisierten Studie in Großbritannien keinen klinischen Nutzen bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19.4
• In einer großen internationalen randomisierten Studie konnte Lopinavir/Ritonavir die Sterblichkeitsrate bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 nicht senken.5
• Eine mittelgroße randomisierte Studie (n = 199) konnte keinen virologischen oder klinischen Vorteil von Lopinavir/Ritonavir gegenüber der Standardbehandlung feststellen.6
• Die Ergebnisse einer kleinen randomisierten kontrollierten Studie zeigten, dass Darunavir/Cobicistat bei der Behandlung von COVID-19 nicht wirksam war.7
• Es gibt keine Daten aus klinischen Studien, die den Einsatz anderer HIV-Proteasehemmer zur Behandlung von COVID-19 unterstützen.
• Weitere Informationen finden Sie weiter unten unter Klinische Daten zu COVID-19.

Klinische Daten für COVID -19

Die in diesem Abschnitt dargestellten Informationen können Daten aus Vorabdrucken oder Artikeln enthalten, die nicht von Fachkollegen geprüft wurden. Dieser Abschnitt wird aktualisiert, sobald neue Informationen verfügbar sind. Weitere Informationen zu klinischen Studien, in denen Lopinavir/Ritonavir untersucht wird, finden Sie auf ClinicalTrials.gov.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients With COVID-19: The RECOVERY Trial

Die Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)-Studie ist eine laufende, offene, randomisierte kontrollierte Studie mit mehreren Armen, einschließlich eines Kontrollarms; in einem Arm erhielten die Teilnehmer Lopinavir/Ritonavir. Die Studie wurde in 176 Krankenhäusern im Vereinigten Königreich durchgeführt und umfasste hospitalisierte Patienten mit klinisch vermuteter oder im Labor bestätigter SARS-CoV-2-Infektion.4

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in mehrere parallele Behandlungsarme eingeteilt; dazu gehörte die Randomisierung im Verhältnis 2:1, um entweder nur die übliche Standardbehandlung oder die übliche Standardbehandlung plus Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg oral alle 12 Stunden für 10 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung zu erhalten. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder Patienten, die Medikamente erhielten, die potenziell schwerwiegende oder lebensbedrohliche Wechselwirkungen mit Lopinavir/Ritonavir hatten, wurden von der Randomisierung in einen der beiden Studienarme ausgeschlossen. Mechanisch beatmete Patienten waren in dieser Studie ebenfalls unterrepräsentiert, da es schwierig war, die orale Tablettenformulierung von Lopinavir/Ritonavir an Patienten zu verabreichen, die mechanisch beatmet wurden. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität am Tag 28 nach der Randomisierung.

Der Lopinavir/Ritonavir-Arm wurde am 29. Juni 2020 eingestellt, nachdem das unabhängige Datenüberwachungskomitee zu dem Schluss kam, dass die Daten keinen klinischen Nutzen für Lopinavir/Ritonavir zeigten.

Patientencharakteristika

• Von den 7.825 Teilnehmern, die für die Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir in Frage kamen, wurden 1.616 randomisiert, um Lopinavir/Ritonavir zu erhalten, und 3.424 wurden randomisiert, um nur die Standardbehandlung zu erhalten. Die übrigen Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip in andere Behandlungsarme der Studie eingeteilt.
• Sowohl in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe als auch in der Gruppe mit der Standardbehandlung lag das Durchschnittsalter bei 66 Jahren; 44 % der Patienten waren ≥70 Jahre alt.
• Die Testergebnisse für eine SARS-CoV-2-Infektion waren bei 88 % der Patienten positiv. Die restlichen 12 % hatten ein negatives Testergebnis.
• Komorbiditäten waren häufig; 57 % der Patienten hatten mindestens eine Hauptkomorbidität. Von diesen Patienten hatten 28 % einen Diabetes mellitus, 26 % eine Herzerkrankung und 24 % eine chronische Lungenerkrankung.
• Zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden 4 % der Patienten invasiv mechanisch beatmet, 70 % erhielten nur Sauerstoff (mit oder ohne nicht-invasive Beatmung), und 26 % erhielten keine der beiden Maßnahmen.
• Der Prozentsatz der Patienten, die während der Nachbeobachtungszeit Azithromycin oder ein anderes Makrolid erhielten, war in beiden Gruppen ähnlich (23 % in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe gegenüber 25 % in der Standardtherapie-Gruppe). Darüber hinaus erhielten 10 % der Patienten in beiden Gruppen Dexamethason.

Ergebnisse

• Beim primären Ergebnis, der 28-Tage-Sterblichkeit, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen; 374 Patienten (23 %) in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 767 Patienten (22 %) in der Standardbehandlungsgruppe waren am 28. Tag verstorben (Ratenverhältnis 1,03; 95 % CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• In einer Analyse, die sich auf die 4.423 Teilnehmer mit positiven SARS-CoV-2-Testergebnissen beschränkte, wurde für die Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten, eine ähnliche 28-Tage-Mortalität festgestellt (Ratenverhältnis 1,05; 95 % KI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und Patienten in der Standardtherapie-Gruppe hatten eine ähnliche mediane Zeit bis zur Entlassung (11 Tage in beiden Gruppen) und eine ähnliche Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 28 Tagen lebend entlassen zu werden (69 % vs. 70 %).
• Unter den Teilnehmern, die zu Beginn der Studie nicht invasiv beatmet wurden, hatten die Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten, und die Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, ein ähnliches Risiko, intubiert zu werden oder zu sterben.
• Die Ergebnisse waren in allen Untergruppen, die nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Beatmungsunterstützung bei Studienbeginn definiert wurden, konsistent.

Grenzwerte

• Die Studie war nicht verblindet.
• Es wurden keine Labor- oder virologischen Daten erhoben.

Interpretation

Lopinavir/Ritonavir verringerte die 28-Tage-Gesamtmortalität im Vergleich zur üblichen Standardbehandlung bei hospitalisierten Personen mit klinisch vermuteter oder im Labor bestätigter SARS-CoV-2-Infektion nicht. Bei den Teilnehmern, die Lopinavir/Ritonavir erhielten, und denen, die nur die Standardbehandlung erhielten, war die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts ähnlich. Bei den Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht invasiv beatmet wurden, war die Wahrscheinlichkeit, dass sie intubiert werden mussten oder während des Krankenhausaufenthalts verstarben, bei denjenigen, die Lopinavir/Ritonavir erhielten, genauso hoch wie bei denjenigen, die die Standardbehandlung erhielten.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients with COVID-19: The Solidarity Trial

Die Solidarity-Studie war eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie, an der sich hospitalisierte Patienten mit COVID-19 in 405 Krankenhäusern in 30 Ländern beteiligten. Die Studie umfasste mehrere Gruppen; in einer Gruppe erhielten die Teilnehmer Lopinavir/Ritonavir. Die Kontrollgruppe für diesen Arm umfasste Personen, die am gleichen Ort und zur gleichen Zeit randomisiert wurden und die Lopinavir/Ritonavir hätten erhalten können, stattdessen aber die Standardbehandlung erhielten. Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg wurde 14 Tage lang bzw. bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus zweimal täglich oral verabreicht. Es stand nur die orale Tablettenformulierung von Lopinavir/Ritonavir zur Verfügung, was eine Verabreichung an Patienten mit mechanischer Beatmung ausschloss. Der primäre Endpunkt war die Sterblichkeit im Krankenhaus.5

Nachdem die Ergebnisse der RECOVERY-Studie eine Überprüfung der Solidarity-Daten veranlassten, endete die Rekrutierung der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe am 4. Juli 2020. Zu diesem Zeitpunkt waren 1.411 Patienten randomisiert worden, um Lopinavir/Ritonavir zu erhalten, und 1.380 Patienten erhielten die Standardbehandlung.

Patientenmerkmale

• Sowohl im Lopinavir/Ritonavir-Arm als auch im Arm der Standardbehandlung waren 20 % der Teilnehmer ≥70 Jahre alt und 37 % <50 Jahre alt.
• Komorbiditäten waren häufig. Diabetes mellitus lag bei 24 % der Patienten vor, eine Herzerkrankung bei 21 % und eine chronische Lungenerkrankung bei 7 %.
• Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 8 % der Patienten eine invasive mechanische Beatmung oder eine extrakorporale Membranoxygenierung, 53 % erhielten nur Sauerstoff (mit oder ohne nichtinvasive Beatmung) und 39 % erhielten nichts davon.
• In der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe erhielten ähnlich viele Patienten Kortikosteroide wie in der Standardtherapie-Gruppe (23 % gegenüber 24 %). Andere Behandlungen, die nicht im Rahmen der Studie durchgeführt wurden, wurden seltener verabreicht, und der Einsatz dieser Behandlungen war zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen.

Ergebnisse

• Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Krankenhaussterblichkeit zwischen den beiden Gruppen; 148 Patienten (9,7 %) in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 146 Patienten (10,3 %) in der Gruppe mit Standardbehandlung waren bis zum 28. Tag verstorben (Ratio 1,00; 95 % CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Bei 126 Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 121 Patienten in der Standardbehandlungsgruppe, die zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht beatmet wurden, kam es zu einer Progression zur mechanischen Beatmung.
• Die Ergebnisse zur Sterblichkeit im Krankenhaus schienen in allen Untergruppen gleich zu sein.

Einschränkungen

• Die Studie war nicht verblindet.
• Personen, die mechanisch beatmet wurden, konnten kein Lopinavir/Ritonavir erhalten.
• Die Studie enthält keine Daten über die Zeit bis zur Genesung.

Interpretation

Bei hospitalisierten Patienten verringerte Lopinavir/Ritonavir im Vergleich zur Standardbehandlung weder die Sterblichkeit im Krankenhaus noch die Zahl der Patienten, die auf mechanische Beatmung umgestellt wurden.

Pharmakokinetik von Lopinavir/Ritonavir bei Patienten mit COVID-19

In einer Fallserie wurden acht Patienten mit COVID-19 mit 400 mg Lopinavir/Ritonavir 100 mg oral zweimal täglich behandelt und die Plasmaspiegel von Lopinavir bestimmt und mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie analysiert.3

Ergebnisse

• Die mediane Plasmakonzentration von Lopinavir betrug 13,6 μg/ml.
• Nach Korrektur der Proteinbindung müssten die Talspiegel etwa 60- bis 120-mal höher sein, um die in vitro halbmaximal wirksame Konzentration (EC50) für SARS-CoV-2 zu erreichen.

Einschränkungen

• Nur die Trogspiegel von Lopinavir wurden quantifiziert.
• Die Konzentration von Lopinavir, die erforderlich ist, um die Replikation von SARS-CoV-2 in vivo wirksam zu hemmen, ist derzeit nicht bekannt.

Interpretation

Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels, die mit typischen Lopinavir/Ritonavir-Dosen erreicht wurden, liegen weit unter den Werten, die zur Hemmung der SARS-CoV-2-Replikation erforderlich sein könnten.

Andere überprüfte Studien

Das Gremium hat andere klinische Studien überprüft, in denen der Einsatz von Protease-Inhibitoren zur Behandlung von COVID-19 untersucht wurde.6,8,9 Diese Studien haben Einschränkungen, die sie weniger aussagekräftig machen als größere randomisierte klinische Studien. Die Zusammenfassungen und Interpretationen des Gremiums zu einigen dieser Studien sind in den archivierten Versionen der Leitlinien verfügbar.