Der männliche Fortpflanzungstrakt als einzigartiges immunologisches Umfeld
Der männliche Fortpflanzungstrakt und insbesondere die männliche Gamete stellen eine einzigartige Herausforderung für das Immunsystem dar. Der menschliche Hoden produziert kontinuierlich hochdifferenzierte Spermien, die aus einem Pool von Spermatogonal-Stammzellen stammen, und zwar mit einer Produktivität und Komplexität, die nur vom hämatopoetischen System übertroffen wird. Im Gegensatz zu den hämatopoetischen Geweben treten differenzierte Spermien jedoch erst zum Zeitpunkt der sexuellen Reifung auf, lange nach der Reifung des Immunsystems und der Etablierung einer systemischen Immuntoleranz (Abbildung 19.1).1 Beim Menschen beträgt der Zeitraum zwischen der Bearbeitung des Lymphozytenrepertoires und dem ersten Auftreten einer signifikanten Anzahl der frühesten prämeiotischen Keimzelle (der Spermatozyten) im Allgemeinen mehr als 10 Jahre. Infolgedessen exprimieren die spermatogenen Zellen viele zellspezifische Proteine und andere Moleküle, die vom Immunsystem als „fremd“ oder „nicht selbst“ angesehen werden können.
Abbildung 19.1. Zeitlicher Ablauf der Spermatogenese und der Reifung des Immunsystems.
Die meisten spermatogenen Zellen erscheinen im Hoden erst mit dem Beginn der Meiose in der Pubertät, während die Toleranz gegenüber Selbstantigenen zum Zeitpunkt der Geburt weitgehend hergestellt ist. Da die Entwicklung von Spermien aus der spermatogonialen Stammzellpopulation komplexe Prozesse der nuklearen Reorganisation (Meiose) und der zellulären Differenzierung (Spermiogenese) beinhaltet, die nur im Hoden vorkommen, besteht ein enormes Potenzial für Antigene der Spermatogenese, sich den herkömmlichen Toleranzmechanismen zu entziehen.
Wir wissen, dass das Immunsystem dazu neigt, spermatogene Zellen als fremd zu betrachten, da die Inzidenz von autoimmuner Unfruchtbarkeit in der menschlichen Bevölkerung relativ hoch ist. Selbst in entwickelten Ländern mit moderner Gesundheitsversorgung machen Spermienautoantikörper 5-10 % aller männlichen Unfruchtbarkeiten aus,2,3 während Hodenbiopsien von unfruchtbaren Männern häufig Hinweise auf asymptomatische Entzündungsreaktionen zeigen.4,5 Bei anderen Formen von Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder Gastritis ist die Entwicklung von Autoimmunität auf eine Störung der normalen regulatorischen Kontrollen des Immunsystems zurückzuführen, was zu Reaktionen gegen Antigene führt, die normalerweise ignoriert werden. Es ist nur eine begrenzte Anzahl von Antigenen betroffen, und in der Regel wurde ein spezifisches, dominantes Autoantigen identifiziert.6 Im Falle des männlichen Fortpflanzungstrakts hingegen betrifft die Autoimmunität in der Regel Antigene, die nicht von vornherein aus dem selbstreaktiven Repertoire gestrichen werden würden. Daher sind an der autoimmunen Unfruchtbarkeit in der Regel mehrere Antigene sowie von Person zu Person unterschiedliche Antigene beteiligt.7-9 Darüber hinaus ist Unfruchtbarkeit nicht das einzige urologische Problem, das eine immunologische Grundlage hat. Chronische Beckenentzündungen bei Männern, die mit wiederkehrenden und sogar lähmenden Schmerzen im Damm- oder Hodenbereich einhergehen können, sind eine ernste und häufig unheilbare Erkrankung.10-12 In den meisten dieser Fälle können Infektionen die ursprüngliche Ursache sein, aber die zugrundeliegenden Mechanismen beinhalten mit ziemlicher Sicherheit eine Autoimmunkomponente.10
Den Ursprung dieser immunologisch bedingten Störungen der Fortpflanzungsfunktion zu enträtseln, ist ein wichtiges klinisches Ziel, aber die umgekehrte und ebenso wichtige wissenschaftliche Frage lautet: Was hat es mit dem männlichen Fortpflanzungstrakt auf sich, dass er die kontinuierliche Produktion einer riesigen Anzahl immunogener Zellen ermöglicht, die mehrere Autoantigene exprimieren, ohne dass es bei der Mehrheit der Menschen zu Problemen kommt? In vielerlei Hinsicht scheint das Immunsystem im männlichen Fortpflanzungstrakt relativ normal zu sein, mit einer effektiven Lymphdrainage und einem relativ freien Zugang von Immunzellen.13,14 Sicherlich gibt es einige einzigartige strukturelle Merkmale des männlichen Fortpflanzungstrakts, die dazu beitragen können. So haben die männlichen Keimzellen bei Arten mit Hoden und Nebenhoden eine wesentlich niedrigere Temperatur als der Rest des Körpers. Es gibt auch eine sehr wirksame Blut-Hoden-Schranke, die die meisten spermatogenen Zellen im Hoden abschirmt.15-18 Diese physikalischen Elemente können jedoch nicht alle Erscheinungsformen des immunologischen Schutzes im männlichen Fortpflanzungstrakt erklären.
Stattdessen haben langjährige Studien bestätigt, dass der männliche Fortpflanzungstrakt und insbesondere der Hoden eine einzigartige immunregulatorische Umgebung darstellt. Es gibt Kommunikations- und Regulierungsnetze, die sowohl für die männliche Fortpflanzung als auch für das Immunsystem gelten und viele auffällige Überschneidungen zwischen der Steuerung der Spermatogenese und den Prozessen der Entzündung und Immunaktivierung aufweisen. Ein Teil dieses Netzwerks umfasst lokale immunregulatorische und immunsuppressive Mechanismen, die die endogenen Antigene der Spermatogenese schützen, ein Schutz, der sich auch auf Antigene erstreckt, die von fremden Transplantaten exprimiert werden, die in die Hodenumgebung eingebracht werden.19 Immunzellen, die in die Umgebung des männlichen Fortpflanzungstrakts eindringen, werden funktionell modifiziert, um ihre proinflammatorische Aktivität einzuschränken und eine immunologisch eingeschränkte Umgebung zu schaffen, in der antigenspezifische Immunantworten genau kontrolliert werden. Demgegenüber steht natürlich die Frage, wie sich der männliche Fortpflanzungstrakt unter diesen Umständen vor wiederkehrenden Infektionen und der Entwicklung von Tumoren schützen kann.
Die Beobachtung, dass Fortpflanzungsstörungen nicht nur mit lokalen Infektionen und den sie begleitenden Entzündungen, sondern auch mit systemischen Erkrankungen einhergehen, ist ein weiterer Beleg für eine enge Beziehung zwischen dem männlichen Fortpflanzungstrakt und dem Immunsystem.20,21 Viele systemische Erkrankungen gehen mit einer Verringerung des Serumandrogenspiegels und der Spermienproduktion einher, was darauf hindeutet, dass die sexuelle Funktion des Mannes und sein allgemeines Wohlbefinden in einer wechselseitigen Beziehung stehen. Es wird vermutet, dass dies ein physiologisch wichtiger Mechanismus ist, der sich entwickelt hat, um die Fortpflanzungsaktivität in Krankheitszeiten zu begrenzen. Es muss auch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass eine akute entzündliche Dysregulation der männlichen Fortpflanzungsfunktion zu dauerhafteren Problemen wie autoimmuner Unfruchtbarkeit oder chronisch entzündlichen Erkrankungen führen kann. Es kann sogar der Fall sein, dass ein bereits bestehender Hypogonadismus Männer für entzündliche Erkrankungen prädisponiert. Auf einer grundlegenden Ebene ist die Fähigkeit des Immunsystems und des männlichen Fortpflanzungssystems, nebeneinander zu existieren, für den männlichen Fortpflanzungserfolg nicht weniger wichtig als das normale Funktionieren der Hypothalamus-Hypophysen-Einheit oder die kritischen Interaktionen zwischen Körperzellen und spermatogenen Zellen. Die Verwendung des Begriffs Immunophysiologie in diesem Zusammenhang unterstreicht die Tatsache, dass die Immunologie und die grundlegende Physiologie der männlichen Fortpflanzung eigentlich nicht voneinander zu trennen sind.
Seit der Erstveröffentlichung dieses Kapitels vor fast einem Jahrzehnt gab es erhebliche Fortschritte in unserem Verständnis der Immunophysiologie der männlichen Fortpflanzung. Vor allem die Entzündung ist bei der männlichen Unfruchtbarkeit in den Mittelpunkt gerückt, da jetzt mehr Hodenpathologien als entzündlich erkannt werden,22,23 und das Bewusstsein wächst, dass der normalen Funktion des Fortpflanzungstrakts grundlegende immunologische Mechanismen zugrunde liegen.24 Das Wissen über die Mechanismen, die für die Kontrolle der Immunreaktionen des Hodens verantwortlich sind, hat sich beträchtlich erweitert, ebenso wie das Verständnis der einzigartigen Immunologie des Nebenhodens und der Ausführungsgänge. Das Hauptziel dieses Kapitels ist es, einen umfassenden Überblick über das Gebiet zu geben, einschließlich der Entwicklung, der grundlegenden Prinzipien und Mechanismen sowie eines groben Überblicks über den aktuellen Wissensstand. Der Überblick beschränkt sich auf die Betrachtung von Säugetierarten, da diese für den Menschen besonders relevant sind.