„Sie verarschen mich!“ sagte Sanne de Jong, eine Krankenpflegehelferin, als ihr im Juli mitgeteilt wurde, dass sie erneut COVID-19 hat.
MIRANDA DE JONG
Die COVID-19-Berichterstattung von Science wird vom Pulitzer Center und der Heising-Simons Foundation unterstützt.
Ende Juni entwickelte Sanne de Jong Übelkeit, Kurzatmigkeit, Muskelkater und eine laufende Nase. Zunächst dachte sie, es könnte sich um Nachwirkungen ihrer COVID-19-Infektion vom Frühjahr handeln. De Jong, 22, war am 17. April positiv getestet worden und litt etwa zwei Wochen lang unter leichten Symptomen. Am 2. Mai wurde sie negativ getestet – gerade rechtzeitig, um sich von ihrer sterbenden Großmutter zu verabschieden – und kehrte als Praktikantin in der Krankenpflege in einem Krankenhaus in Rotterdam (Niederlande) an ihren Arbeitsplatz zurück.
Als ihre Symptome jedoch wieder auftraten, schlug ihr Arzt vor, sie erneut testen zu lassen. „Eine erneute Infektion in so kurzer Zeit wäre zwar merkwürdig, aber nicht unmöglich“, sagte sie zu De Jong, die inzwischen wieder ihren Geruchssinn verloren hatte und unter Bauchschmerzen und Durchfall litt.
Am 3. Juli erhielt sie einen Anruf von ihrem städtischen Gesundheitsdienst. De Jong war erneut positiv getestet worden. „
Wissenschaftler interessieren sich brennend für Fälle wie den ihren, die zwar noch selten sind, aber immer häufiger auftreten. Reinfektionen deuten darauf hin, dass die Immunität gegen COVID-19 zerbrechlich ist und relativ schnell nachlässt, was sich nicht nur auf die Risiken auswirkt, denen genesene Patienten ausgesetzt sind, sondern auch darauf, wie lange künftige Impfstoffe die Menschen schützen könnten. „Die Frage, die jeder beantworten möchte, lautet: Wird die zweite Infektion in den meisten Fällen weniger schwerwiegend sein oder nicht?“, sagt Derek Cummings, der an der Universität von Florida die Dynamik von Infektionskrankheiten untersucht. „Und was lehren uns Reinfektionen über die SARS-CoV-2-Immunität im Allgemeinen?“
Südkoreanische Wissenschaftler meldeten die ersten vermuteten Reinfektionen im April, aber es dauerte bis zum 24. August, bevor ein Fall offiziell bestätigt wurde: ein 33-jähriger Mann, der im März in einem Krankenhaus in Hongkong wegen eines leichten Falls behandelt wurde und der am 15. August nach seiner Rückkehr von einer Spanienreise am Flughafen in Hongkong erneut positiv getestet wurde. Seitdem wurden mindestens 24 weitere Reinfektionen offiziell bestätigt – doch Wissenschaftler sagen, dass dies definitiv eine Unterschätzung ist.
Um als Fall einer Reinfektion zu gelten, muss ein Patient zweimal einen positiven Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) mit mindestens einem symptomfreien Monat dazwischen gehabt haben. Die Virologin Chantal Reusken vom niederländischen Nationalen Institut für Volksgesundheit und Umwelt (RIVM) erklärt jedoch, dass ein zweiter Test auch dann positiv ausfallen kann, wenn der Patient noch einen Rest nicht replizierender viraler RNA von seiner ursprünglichen Infektion in den Atemwegen hat, wenn er sich mit zwei Viren gleichzeitig infiziert hat oder wenn er das Virus zwar unterdrückt, aber nie vollständig beseitigt hat. Die meisten Fachzeitschriften verlangen daher zwei vollständige Virussequenzen von der ersten und der zweiten Erkrankung, die sich hinreichend unterscheiden, sagt Paul Moss, Hämatologe an der Universität Birmingham. „Die Messlatte liegt sehr hoch“, sagt Moss. „In vielen Fällen ist das genetische Material einfach nicht vorhanden.“
Selbst wenn es vorhanden ist, haben viele Labors nicht die Zeit oder das Geld, um den Fall zu klären. Infolgedessen ist die Zahl der genetisch nachgewiesenen Reinfektionen um Größenordnungen geringer als die der vermuteten Reinfektionen. Allein in den Niederlanden gibt es 50 solcher Fälle, in Brasilien 95, in Schweden 150, in Mexiko 285 und in Katar mindestens 243.
Die zweite Infektion des Patienten aus Hongkong verlief milder als die erste, was Immunologen erwarten würden, da die erste Infektion normalerweise eine gewisse Immunität erzeugt. Das könnte erklären, warum Reinfektionen noch relativ selten sind, sagt Maria Elena Bottazzi, Molekularvirologin am Baylor College of Medicine und am Texas Children’s Hospital.
Sie könnten in den nächsten Monaten häufiger auftreten, wenn frühe Fälle ihre Immunität zu verlieren beginnen. Reinfektionen mit den vier Coronaviren, die die Erkältung verursachen, treten im Durchschnitt nach 12 Monaten auf, wie ein Team um die Virologin Lia van der Hoek vom Amsterdamer University Medical Center kürzlich zeigte. Van der Hoek glaubt, dass COVID-19 diesem Muster folgen könnte: „Ich denke, wir sollten uns auf eine Welle von Reinfektionen in den kommenden Monaten vorbereiten“. Das sind „schlechte Nachrichten für diejenigen, die immer noch an die Herdenimmunität durch natürliche Infektionen glauben“, fügt sie hinzu, und ein beunruhigendes Zeichen für Impfstoffe.
Andere sind weniger pessimistisch. Obwohl die Antikörper innerhalb von Monaten erheblich abnehmen können – insbesondere bei Patienten mit weniger schweren Erkrankungen -, bleiben sie manchmal sogar in leichten Fällen bestehen. Neutralisierende Antikörper, die wichtigste Art, sowie Gedächtnis-B-Zellen und T-Zellen scheinen über mindestens sechs Monate hinweg relativ stabil zu sein, wie eine am 16. November veröffentlichte Vorabveröffentlichung zeigt, was „wahrscheinlich die große Mehrheit der Menschen davor bewahren würde, viele Jahre lang eine schwere Krankheit im Krankenhaus zu bekommen“, erklärte der Hauptautor Shane Crotty vom La Jolla Institute for Immunology gegenüber der New York Times.
Und es gibt Hinweise darauf, dass Menschen, die schwer an COVID-19 erkrankt sind, die stärksten Reaktionen zeigen, genau wie bei den beiden anderen schweren menschlichen Erkrankungen, die durch Coronaviren verursacht werden, dem schweren akuten Atemwegssyndrom (SARS) und dem Nahost-Atemwegssyndrom. Beide lösen hohe Antikörperspiegel aus, die bis zu zwei Jahre anhalten, und bei SARS können T-Zell-Reaktionen sogar noch länger nachgewiesen werden. Aufgrund dieser anhaltenden Immunabwehr „erwarte ich, dass die meisten Reinfektionen asymptomatisch verlaufen werden“, sagt Antonio Bertoletti, Spezialist für Infektionskrankheiten an der Nationalen Universität Singapur. Er meint, dass eine Reinfektion sogar etwas Gutes sein könnte, „da das Immunsystem weiter gestärkt und trainiert wird“
Nicht alle bisher beobachteten Reinfektionen sind milder. „Wir sehen ganz unterschiedliche Kombinationen“, sagt Reusken. Als Luciana Ribeiro, eine Chirurgin in Rio de Janeiro, das zweite Mal erkrankte, war es viel schlimmer. Sie wurde erstmals im März von einem Kollegen infiziert, entwickelte leichte Symptome und wurde anschließend negativ getestet. Drei Monate später hatte Ribeiro erneut Symptome – sie konnte ihr Frühstück nicht mehr riechen, sagt sie – aber sie ließ sich nicht sofort testen, weil sie dachte, sie sei immun. Als sie immer müder wurde, forderte sie eine Computertomographie an. „Es zeigte sich, dass die Hälfte meiner Lunge betroffen war“, sagt Ribeiro. „‚Das ist eindeutig COVID‘, sagte mir der Radiologe. Ich glaubte es nicht, aber ich wurde positiv getestet.“
Ribeiro glaubt, dass sie von einem Patienten auf der Intensivstation, auf der sie arbeitet, erneut infiziert wurde und dass ihr zweiter Anfall möglicherweise schlimmer war, weil virusbeladene Aerosole, die während eines medizinischen Eingriffs entstanden, in ihre Lunge gelangten. Aber sie hat auch eine andere Theorie: „Es könnte sein, dass das Virus in der Zwischenzeit virulenter geworden ist.“
Bislang gibt es keine Beweise für Mutationen, die das Virus pathogener machen oder dem Virus helfen könnten, die Immunität zu umgehen. Eine kürzlich veröffentlichte Veröffentlichung eines Teams des Swedish Medical Center in Seattle legt jedoch nahe, dass eine solche Mutation existieren könnte. Das Team beschreibt eine Person, die sich im März infiziert hatte und 4 Monate später erneut infiziert wurde. Das zweite Virus wies eine in Europa verbreitete Mutation auf, die eine leichte Veränderung des Spike-Proteins des Virus verursacht, das ihm hilft, in menschliche Zellen einzudringen. Obwohl die Symptome beim zweiten Mal milder ausfielen, zeigten Neutralisierungsexperimente, dass die durch das erste Virus ausgelösten Antikörper nicht gut gegen das zweite Virus wirkten, so die Autoren, „was wichtige Auswirkungen auf den Erfolg von Impfstoffprogrammen haben könnte“
Und einige Wissenschaftler machen sich Sorgen über ein anderes Szenario, das den zweiten Schub verschlimmern könnte: eine verstärkte Krankheit, bei der eine fehlgeleitete Immunreaktion auf die erste Infektion die zweite verschlimmert. Beim Dengue-Fieber zum Beispiel können Antikörper gegen eine Erstinfektion dazu beitragen, dass Dengue-Viren eines anderen Serotyps in die Zellen eindringen, was zu einer schwereren und manchmal tödlichen Zweitinfektion führt. Bei einigen anderen Krankheiten löst die erste Infektion unwirksame, nicht neutralisierende Antikörper und T-Zellen aus, die eine wirksamere Reaktion beim zweiten Mal behindern.
Eine kürzlich von chinesischen Forschern veröffentlichte Vorabveröffentlichung deutet darauf hin, dass Patienten, deren erste COVID-19-Infektion sehr schwer verläuft, möglicherweise unwirksame Antikörper haben, was sie anfälliger für schwere Reinfektionen machen könnte. Bisher gibt es jedoch keine Beweise von reinfizierten Patienten, die darauf hindeuten, dass bei COVID-19 eine verstärkte Krankheit im Spiel ist – obwohl die Wissenschaftler dies auch nicht ausschließen. Auch die Impfung gegen einige Krankheiten kann später ein Enhancement auslösen – eine bekannte oder vermutete Komplikation von Impfstoffen gegen Dengue und das Respiratorische Synzytialvirus beim Menschen sowie eine Coronaviruserkrankung bei Katzen. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies bei den COVID-19-Impfstoffkandidaten der Fall ist, sagt Cummings. „Nachdem ich mit Dengue gearbeitet habe, kann ich sagen, dass die empirische Grundlage für eine verstärkte Erkrankung einfach nicht vorhanden ist, während sie bei Dengue sehr stark war.“
De Jongs Virusproben wurden beide in Reuskens Labor sequenziert, mit einem überraschenden Ergebnis: Die Sequenzen waren nicht identisch, wiesen aber eine so große Ähnlichkeit auf, dass der RIVM-Virologe Harry Vennema meint, dass sie das Virus im April wahrscheinlich nicht losgeworden ist und dass es sich im Juni wieder zu vermehren begann. „Nach dem ersten Anfall hatte ich viel Stress, weil meine Großmutter gestorben ist“, sagt De Jong. „
Damit unterscheidet sich ihr Fall von einer echten Reinfektion – auch wenn Vennema sagt, dass sie vielleicht als ähnlich angesehen werden sollten, weil das Immunsystem in beiden Fällen keine Schutzreaktion aufbauen konnte. Sein Labor hat mindestens einen ähnlichen Fall gefunden, sagt er, was darauf hindeutet, dass es sich bei einigen unbestätigten Reinfektionen tatsächlich um ein Wiederaufleben des ursprünglichen Virus handeln könnte.
Auch andere Coronaviren können persistente Infektionen verursachen, sagt Stanley Perlman von der University of Iowa. Im Jahr 2009 zeigte sein Team, dass ein Enzephalitis-verursachendes Coronavirus der Maus im Körper verbleiben und kontinuierlich Immunreaktionen auslösen kann, auch wenn es sich nicht repliziert. Und in einem Preprint, der am 5. November veröffentlicht wurde, zeigt ein Team von US-Wissenschaftlern, dass SARS-CoV-2 monatelang im Darm persistieren kann. Persistierende Infektionen, so vermuten sie, könnten die außergewöhnlich lang anhaltenden Symptome erklären, von denen einige COVID-19-Überlebende betroffen sind.
De Jong leidet unter einigen dieser Symptome. Obwohl sie im September negativ getestet wurde und hohe Werte an neutralisierenden Antikörpern aufweist, was darauf hindeutet, dass sie zumindest für ein paar Monate geschützt ist, leidet sie immer noch unter Magen-Darm-Beschwerden, Müdigkeit und kognitiven Beeinträchtigungen. De Jong sagt, ihre Geschichte sei eine Warnung für Menschen, die das Virus hatten und glauben, sie seien nun unverwundbar: „Seien Sie bitte vorsichtig. Sie können es wieder bekommen.“