NAFLD tritt als einfaches Fett auf, das sich auf 20 bis 30 % der Personen auswirkt, die eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) entwickeln. Weitere 20 bis 30 % der Betroffenen entwickeln eine fortgeschrittene NASH-Fibrose, und das Endstadium ist die NASH-Zirrhose. Früher ging man davon aus, dass das Fortschreiten von NAFLD im Frühstadium bis zur Zirrhose Jahrzehnte dauert, aber neuere Studien haben gezeigt, dass manche Menschen innerhalb von 2 Jahren einen raschen Fortschritt machen. Die Forschung hat jedoch auch gezeigt, dass es eine Reversibilität gibt.
„Die Frage ist also, wer sind die Personen, die sich zurückbilden?“ fragte Syn. „Nun, das bleibt eine Herausforderung zu identifizieren.“ Es ist auch unklar, wie man die Menschen mit langsamer Progression von denen mit schneller Progression unterscheiden kann.
Nicht alle Fettlebererkrankungen sind gleich, fügte Syn hinzu. Bei Patienten mit vielen Narbenschäden ist das Risiko eines Lebertodes am größten. Die Patienten können nach Fibrosestadien (0-4) eingeteilt werden, wobei Patienten in den Stadien 2-4 zusätzliche Komplikationen aufweisen und am ehesten dem Lebertod zum Opfer fallen. Patienten mit NASH-Fibrose haben auch einen schlechteren Gesundheitszustand, mehr Müdigkeit und weniger Vitalität.
Es ist wichtig, der NAFLD Aufmerksamkeit zu schenken, da die Krankheit hohe Kosten verursacht und die öffentliche Gesundheit stark beeinträchtigt. Etwa 2 bis 3 % der US-Bevölkerung haben eine NASH-Zirrhose, im Vergleich zu 8 % bei Typ-2-Diabetes, 2 % bei Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen, 0,5 % bei HCV-Zirrhose und 0,3 % bei Darmkrebs.
„Der Elefant im Raum ist wirklich diese Krankheit“, sagte Syn. Er fügte hinzu, dass die jährlichen direkten medizinischen Kosten auf mehr als 100 Milliarden Dollar geschätzt werden.
Ein wichtiger Bereich wird sein, herauszufinden, welche Patienten ins Visier genommen werden sollen. Gegenwärtig ist die Leberbiopsie der Goldstandard, aber sie ist teuer und schmerzhaft und kann Blutungen verursachen. Andere Tests sind Leberfunktionstests, die weder prädiktiv noch indikativ für NASH oder Fibrose sind, Ultraschall, der am billigsten und schnellsten durchführbar ist, und Querschnittsbildgebung, die nicht routinemäßig durchgeführt wird und nur sehr extreme Zirrhosen unterscheiden kann.
Es gibt einige nichtinvasive Tests, die nicht weit verbreitet sind, wie die vibrationsgesteuerte transiente Elastographie, die Leberfett misst, und die Magnetresonanz-Elastographie. Viele dieser Verfahren werden jedoch noch erforscht.
„Es ist klinisch wichtig, diejenigen mit signifikanter oder fortgeschrittener Fibrose zu identifizieren“, so Syn, „aber derzeit ist es schwierig, diese Risikopatienten zu erkennen.“
Bislang blieb NASH unter dem Radar, da es noch keine zugelassene Behandlungsmethode gibt, so Karen Watkins, PharmD, BCOP, Emerging Therapeutics Strategy Pharmacist, MedImpact. Man habe NASH mit Hepatitis C verglichen, aber das sei nicht der treffendste Vergleich, sagte sie, da NASH nicht nur sehr häufig vorkomme, sondern auch chronisch sei.
NASH werde nicht verschwinden. Es wird nicht erst in ein paar Jahren ein aktuelles Thema sein. „Es ist wahrscheinlicher, dass es sich um den nächsten Diabetes handelt und nicht um die nächste Hepatitis C, was meiner Meinung nach sogar noch etwas alarmierender ist“, sagte Watkins.
Obwohl es keine von der FDA zugelassenen Medikamente gibt, werden Vitamin E und Pioglitazon ab sofort für die Behandlung von NASH empfohlen. Vitamin E darf nur bei nicht zirrhotischen Patienten eingesetzt werden, und es gibt Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Sterblichkeitsrate bei Patienten, die hohe Dosen einnehmen, sowie einer erhöhten Rate an Prostatakrebs und hämorrhagischen Schlaganfällen. Pioglitazon ist ein Antidiabetikum und könnte zu einer Gewichtszunahme führen, was bei NASH-Patienten ein Problem darstellt, da die meisten von ihnen bereits fettleibig sind – eine Gewichtszunahme wäre keine akzeptable Nebenwirkung für diese Patientengruppe.
„Es besteht eindeutig ein erheblicher ungedeckter Bedarf an medikamentöser Therapie bei NASH, und deshalb ist dies ein wichtiger Bereich der Arzneimittelentwicklung, an dem derzeit großes Interesse besteht“, sagte Watkins.
Am ersten Tag des AMCP Nexus 2019 ging Aimee Tharaldson, PharmD, Senior Clinical Consultant for Emerging Therapeutics bei Express Scripts, in ihrem Vortrag ausführlich auf die NASH-Pipeline ein. In ihrem Vortrag wies Tharaldson darauf hin, dass die meisten in der Entwicklung befindlichen Medikamente unterschiedliche Mechanismen aufweisen, was auch Watkins hervorhob. Die Tatsache, dass viele verschiedene Mechanismen erforscht werden, bedeutet, dass es sich bei den Behandlungen wahrscheinlich nicht um Wundermittel handelt, sondern um Kombinationstherapien.
Derzeit befinden sich 18 Medikamente in Phase 1 der Entwicklung, 38 in Phase 2, 4 in Phase 3, und nur ein Medikament wird von der FDA geprüft: Obeticholsäure (OCA). Für das Studiendesign bei NASH gibt es zwei Surrogat-Endpunkte, die eine beschleunigte Zulassung unterstützen:
- Rückbildung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung des Leberfibrose-Scores
- Verbesserung des Leberfibrose-Scores ≥1 und keine Verschlechterung der Steatohepatitis
Nur zwei Medikamente (OCA und Cenicriviroc) haben eine signifikante Verbesserung der Fibrose erreicht. Bei anderen wurde zwar eine Verbesserung der Fibrose festgestellt, aber keine statistische Signifikanz erreicht. Und nur 3 Medikamente (Elafibranor, Resmetirom und Aramchol) erreichten statistisch signifikante Raten bei der Auflösung von NASH.
„Ich denke, es ist interessant hervorzuheben, dass es kein Medikament gab, das einen statistischen Vorteil für beide Endpunkte erzielte“, sagte Watkins. „
Bis eines oder mehrere dieser Medikamente auf den Markt kommen, gibt es noch eine ganze Reihe unbeantworteter Fragen, z. B. die Größe der Population, die Einzelheiten der Kennzeichnung, die Leitlinien für die Behandlung und die Preisgestaltung.
OCA wird voraussichtlich in einer begrenzteren Population eingesetzt werden, zumindest anfänglich, und daher werden die Preise für Spezialmedikamente wahrscheinlich höher sein, so Watkins. Es gibt Vorhersagen, dass die Kosten bei der Markteinführung von OCA zwischen 10.000 und 20.000 Dollar liegen werden. Wenn jedoch mehr Medikamente auf den Markt kommen und Kombinationstherapien auf den Markt kommen, werden die Preise wahrscheinlich sinken, da sich die Landschaft verändert.
„…Dies wird eine sich schnell entwickelnde Landschaft sein, so dass das, was wir im nächsten Jahr oder so sehen, in den nächsten 5 bis 10 Jahren ganz anders aussehen wird“, sagte Watkins.