Alai

Abstract

Die Verabreichung von Medikamenten an die Lunge ist ein effektiver Weg, um inhalierte therapeutische Aerosole gezielt einzusetzen und obstruktive Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) zu behandeln. In den letzten 10 Jahren wurden mehrere neue Medikamente für die Behandlung von Asthma und COPD auf den Markt gebracht, und weitere befinden sich in der Entwicklung. Diese neuen therapeutischen Atemwegsmedikamente wurden durch Innovationen in allen Kategorien von pulmonalen Medikamentenverabreichungssystemen gefördert, um eine optimale Aerosolisierungsleistung, eine gleichbleibende Wirksamkeit und eine zufriedenstellende Patientenadhärenz zu gewährleisten. In dieser Übersicht werden die technologischen Fortschritte und Innovationen bei den jüngsten Inhalationsgeräten und die sich entwickelnde Rolle von Druckdosierern, Trockenpulverinhalatoren und Verneblern sowie ihre Auswirkungen auf die Therapietreue der Patienten diskutiert.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Einführung

Die Vorteile einer inhalativen Therapie zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sind seit vielen Jahren bekannt. Im Vergleich zu oralen oder parenteralen Formulierungen werden winzige, aber therapeutische Wirkstoffdosen topisch in die Atemwege abgegeben, was zu einer lokalen Wirksamkeit in der Lunge führt. Unerwünschte systemische Wirkungen werden auf ein Minimum reduziert, da das verabreichte Medikament mit maximaler Lungenspezifität wirkt und einen schnellen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkungsdauer aufweist. Folglich sind Aerosolformulierungen von Bronchodilatatoren und Kortikosteroiden die Hauptstütze der modernen Behandlung von Asthma und COPD. Bei Aerosolen handelt es sich entweder um Lösungen, die Medikamente enthalten, um Suspensionen fester Arzneimittelpartikel in einem Gas oder um trockene Pulverpartikel, die von Geräten wie Druckdosierern (pMDIs), Trockenpulverinhalatoren (DPIs) und Verneblern erzeugt werden können. Inhalatoren unterscheiden sich in ihrer Effizienz der Medikamentenabgabe an die unteren Atemwege, je nach Form des Geräts, seinem Innenwiderstand, der Formulierung des Medikaments, der Partikelgröße, der Geschwindigkeit der erzeugten Aerosolfahne und der Einfachheit, mit der die Patienten das Gerät benutzen können. Die Effizienz der Medikamentenabgabe kann auch durch die Vorlieben der Patienten beeinflusst werden, was sich wiederum auf die Therapietreue der Patienten und folglich auf die langfristige Kontrolle der Krankheit auswirkt.

In den letzten Jahren haben mehrere technische Innovationen die Leistung aller bestehenden Kategorien von Inhalationsgeräten verbessert, und es wurden einige neue Abgabesysteme entwickelt, die eine hohe Abgabewirksamkeit aufweisen; dazu gehören insbesondere die so genannten „intelligenten Inhalatoren“, die eine Steuerung der Inhalation und die Überwachung der Therapietreue der Patienten ermöglichen. Im Vergleich zu früheren Geräten weisen die neuen Geräte zur Verabreichung von Arzneimitteln in Form von Aerosolen pulmonale Depositionsfraktionen von 40-50 % der Nenndosis auf, was im Vergleich zu den niedrigen Werten von 10-15 % der Nenndosis, die in der Vergangenheit erreicht wurden, deutlich höher ist. Die höhere Effizienz dieser neueren Geräte zur Verabreichung von Arzneimitteln in Form von Aerosolen bedeutet, dass eine ähnliche Wirksamkeit mit einer geringeren nominalen Arzneimitteldosis erreicht werden kann.

In diesem Artikel werden die wichtigsten innovativen Entwicklungen bei pMDIs, DPIs und Verneblern vorgestellt, die kürzlich eingeführt wurden oder sich in der Entwicklung befinden. Man mag sich fragen, welcher Zusammenhang zwischen dem Titel dieses Artikels und dem berühmten Sergio-Leone-Western „The Good, the Bad and the Ugly“ besteht. Nun, Innovationen bei bestehenden Inhalatoren sowie die Entwicklung neuer Verabreichungssysteme in den letzten Jahrzehnten haben zu erheblichen Verbesserungen der Effizienz von Inhalatoren geführt (das Gute); die Verabreichungssysteme sind jedoch nicht so harmlos, wie Kliniker und Patienten vielleicht denken (das Schlechte), und, was noch wichtiger ist, sie sind möglicherweise nicht so einfach zu verwenden, was die Adhärenz der Patienten und folglich die Wirksamkeit der Behandlung verringert (das Hässliche). Ein gründliches Verständnis der Inhalationsgeräte wird es uns daher ermöglichen, das „Schlechte“ und das potenziell „Hässliche“ zu begrenzen und den Patienten die Möglichkeit zu geben, das „Gute“ aus den Inhalationsgeräten zu ziehen.

„Das Gute“: Innovationen bei der Verabreichung von Lungenarzneimitteln

Druck-Dosierinhalatoren

Die Entwicklung der ersten kommerziellen pMDIs wurde 1955 von den Riker Laboratories durchgeführt und 1956 als erstes tragbares Mehrdosis-Verabreichungssystem für Bronchodilatoren auf den Markt gebracht. Seitdem hat sich das pMDI zum meistverordneten Inhalationsgerät für die Verabreichung von Medikamenten an die Atemwege zur Behandlung von Asthma und COPD entwickelt; zwischen 2002 und 2008 wurden etwa 48 % der in Europa verkauften inhalativen Medikamente mit pMDIs verabreicht. Die relativ niedrigen Kosten (insbesondere auf der Basis der Kosten pro Dosis) von pMDIs und die große Vielfalt an Medikamenten, die mit pMDIs verabreicht werden können, haben zur Beliebtheit dieses Verabreichungssystems beigetragen, insbesondere in Entwicklungsländern, und werden dafür sorgen, dass es auch in den Industrieländern, die unter zunehmendem Druck stehen, die Kosten im Gesundheitswesen zu senken, weiterhin verwendet wird. Die pMDI ist ein tragbares Mehrdosisgerät, das aus einem Aluminiumkanister besteht, der in einem Kunststoffträger untergebracht ist und eine unter Druck stehende Suspension oder Lösung mikronisierter, in Treibmitteln dispergierter Arzneimittelpartikel enthält. Der Formulierung wird außerdem ein Tensid (in der Regel Sorbitantrioleat oder Lecithin) zugesetzt, um die Partikelagglomeration zu verringern, und das für den charakteristischen Geschmack bestimmter Inhalatormarken verantwortlich ist. Die Schlüsselkomponente des pMDI ist ein Dosierventil, das bei jeder Ventilbetätigung ein genau bekanntes Volumen des Treibmittels mit dem mikronisierten Arzneimittel abgibt. Das Funktionsprinzip der heutigen pMDIs ähnelt dem ursprünglichen Push-and-Breathe-Konzept aus dem Jahr 1950: Durch Drücken des Kanisterbodens in den Betätigungssitz wird die Formulierung im Dosierventil dekomprimiert, was zu einer explosionsartigen Bildung heterodisperser Aerosoltröpfchen führt, die aus winzigen, in einer Treibmittelhülle enthaltenen Arzneimittelpartikeln bestehen. Letzteres verdampft mit der Zeit und der Entfernung, wodurch sich die Größe der Partikel verringert, die ein unter Druck stehendes Treibmittel verwenden, um eine dosierte Dosis eines Aerosols durch eine Zerstäubungsdüse zu erzeugen.

Ein Großteil der Innovationen und Verbesserungen in der pMDI-Technologie hat seine Wurzeln in den beträchtlichen Unternehmensinvestitionen, die in den frühen 1990er Jahren begannen, als die Industrie auf Hydrofluoralkan (HFA)-Treibmittel umstieg (Tabelle 1). Bis dahin wurden bei pMDIs Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) als Treibmittel für die Verabreichung von Arzneimitteln verwendet; gemäß dem Montrealer Protokoll von 1987 wurden FCKW-Treibmittel jedoch allmählich durch HFA-Treibmittel ersetzt, die keine ozonabbauenden Eigenschaften haben. HFA-134a und HFA-227ca sind Treibmittel, die kein Chlor enthalten und deren Verweildauer in der Stratosphäre kürzer ist als die von FCKW, so dass das Erderwärmungspotenzial von HFA wesentlich geringer ist als das von FCKW. HFA-134a Albuterol ist das erste HFA-haltige pMDI, das sowohl in Europa als auch in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde. Dieses Präparat besteht aus Albuterol, das in HFA-134a, Ölsäure und Ethanol suspendiert ist; klinische Studien haben gezeigt, dass dieses Präparat sowohl in Bezug auf die bronchienerweiternde Wirkung als auch auf die Nebenwirkungen mit FCKW-Albuterol bioäquivalent ist. Gegenwärtig sind in den meisten europäischen Ländern FCKW-haltige pMDI vollständig durch HFA-Inhalatoren ersetzt worden. Die Bestandteile der FCKW-betriebenen pMDIs (d. h. Kanister, Dosierventil, Stellantrieb und Treibmittel) werden in den HFA-betriebenen pMDIs beibehalten, aber ihr Design wurde verfeinert. Bei der Neuformulierung von HFA-getriebenen pMDIs wurden zwei Ansätze verfolgt. Der erste Ansatz bestand darin, die Gleichwertigkeit mit der FCKW-getriebenen pMDI nachzuweisen, die die Zulassung für die Abgabe von Salbutamol und einigen Kortikosteroiden ermöglichte. Einige HFA-Formulierungen wurden Mikrogramm für Mikrogramm mit ihren FCKW-Gegenstücken abgeglichen, so dass beim Wechsel von einer FCKW- zu einer HFA-Formulierung keine Dosierungsänderung erforderlich war. Der zweite Ansatz beinhaltete umfangreiche Änderungen, insbesondere für Beclometasondipropionat-haltige Kortikosteroid-Inhalatoren, und führte zu Lösungsaerosolen mit extrafeiner Partikelgröße (massenmedianer aerodynamischer Durchmesser ∼1,3 μm) und hoher Lungendeposition; diese umfangreichen Änderungen haben zu einem Dosis-Äquivalenzverhältnis von 2:1 zugunsten der Beclometasondipropionat-extrafeinen HFA-getriebenen pMDI im Vergleich zu FCKW-Beclomethasondipropionat geführt. Patienten, die regelmäßig und langfristig mit einem CFC-pMDI behandelt wurden, konnten sicher auf ein HFA-pMDI umgestellt werden, ohne dass es zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion, einem Verlust der Krankheitskontrolle, einer erhöhten Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen oder anderen unerwünschten Wirkungen kam. Wenn Ärzte jedoch zum ersten Mal HFA-Formulierungen anstelle von FCKW-Versionen verschreiben, sollten sie ihre Patienten über die Unterschiede zwischen diesen Produkten informieren. Im Vergleich zu FCKW-haltigen pMDIs haben viele HFA-haltige pMDIs eine geringere (25,5 vs. 95,4 mN) Schlagkraft und eine höhere (8 vs. -29°C) Temperatur. Durch diese Eigenschaften wird der „kalte Freon-Effekt“ teilweise überwunden, der bei einigen Patienten dazu geführt hat, dass sie ihre FCKW nicht mehr inhalieren, was zu einer inkonsistenten oder nicht vorhandenen Dosisabgabe an die Lunge geführt hat. Darüber hinaus haben die meisten HFA-pMDIs im Vergleich zu FCKW-pMDIs eine kleinere (0,58 bis 0,2 mm) Abgabeöffnung, was zu einer langsameren Abgabe der Aerosolfahne führen kann, was die Inhalation erleichtert und weniger Mundreizungen verursacht. Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass viele HFA-getriebene pMDIs Co-Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, enthalten. Dies beeinträchtigt den Geschmack, erhöht die Temperatur und verlangsamt die Aerosolgeschwindigkeit. Es wurden pMDIs entwickelt, die eine feste Kombination aus Beclometasondipropionat und dem lang wirkenden Bronchodilatator Formoterol in einer Lösungsformulierung mit HFA-134a und Ethanol als Co-Lösungsmittel enthalten (Modulite®-Technologie; Chiesi, Parma, Italien). Interessanterweise gibt diese Formulierung ein Aerosol ab, das durch extrafeine Partikel mit einer geringeren Geschwindigkeit und einer höheren Temperatur gekennzeichnet ist als das, das bei der Verwendung von FCKW als Treibmittel entsteht. Diese drei Faktoren, d. h. kleinere Partikelgröße, geringere Fahnengeschwindigkeit und geringerer Temperaturabfall, können die Impaktion in den oberen Atemwegen verringern und die Ablagerung von Partikeln in den Atemwegen, insbesondere in den kleineren Atemwegen, im Vergleich zu demselben Arzneimittel, das aus einer FCKW-getriebenen pMDI verabreicht wird, erhöhen.

Eine häufige Beschwerde von pMDI-Benutzern ist, dass es schwierig ist, festzustellen, wann ihre pMDIs leer sein werden. In einer Studie, in der die Zufriedenheit der Patienten mit den derzeitigen Dosieraerosolen untersucht wurde, gaben 52 % der Patienten an, dass sie sehr unsicher und 10 % etwas unsicher sind, wie viel Medikament noch in ihrem derzeitigen Notfallinhalator enthalten ist. Mit dem Zusatz eines integrierten Dosiszählers gaben 97 % der Patienten an, dass sie erkennen können, wann sie ihren Inhalator ersetzen müssen. Diesem Umstand wurde durch den Einbau von Dosiszählern in das pMDI-Gerät Rechnung getragen. Die Bedeutung eines integrierten Dosiszählers in den neuen pMDI-Geräten wurde in den Leitlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration hervorgehoben. GlaxoSmithKline brachte 2004 das erste Dosieraerosol mit integriertem Dosiszähler (Seretide Evohaler®) auf den Markt, und inzwischen sind Dosiszähler in mehrere neue Dosieraerosole integriert. Mechanische Dosiszähler sind so konstruiert, dass sie auf ein aktives Auslöseereignis wie Schall, Temperatur- oder Druckänderung angewiesen sind, wobei sich ihre Zuverlässigkeit klinisch bewährt hat. Der Hauptzweck von Dosiszählern besteht darin, die Patienten zu informieren, wenn ihre Inhalatoren leer sind, aber Dosiszähler und Geräte zur Überwachung der Therapietreue, die an einem Inhalator angebracht oder darin integriert sind, könnten die Therapietreue verbessern, insbesondere wenn das Gerät mit einem elektronischen System gekoppelt ist, das die Patienten an die Einnahme ihrer Behandlung erinnert. Beispiele für solche Geräte sind der DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., USA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Neuseeland) und der Propeller-Sensor (Propeller Health, Madison, Wis., USA). Diese elektronischen Dosiszähler sind relativ teuer, und es bestehen weiterhin Bedenken hinsichtlich der Zuverlässigkeit der Batterielebensdauer. Dennoch wird die Integration von Dosiszählern für die Entwicklung von pMDIs von entscheidender Bedeutung sein, um das Krankheitsmanagement zu verbessern, indem verhindert wird, dass Patienten ihre Inhalatoren über die empfohlene Anzahl von Dosen hinaus verwenden und somit eine suboptimale Behandlung erhalten.

Eine der größten Herausforderungen im Zusammenhang mit der wirksamen Verabreichung von pMDIs an die Lunge ist die Schwierigkeit einiger Patienten (insbesondere kleiner Kinder und älterer Menschen), die Betätigung des Geräts mit der Einatmung zu koordinieren; dies kann zu einer erheblichen Verringerung der Medikamentendeposition in der Lunge und folglich zu einer geringeren therapeutischen Wirkung führen. Atembetätigte pMDIs sind eine Weiterentwicklung der ursprünglichen Press-and-Breathe-pMDIs, um das Problem der schlechten Koordination zwischen pMDI-Betätigung und Inhalation zu überwinden. Atemgesteuerte pMDIs enthalten einen herkömmlichen Druckbehälter und verfügen über ein durch eine Feder ausgelöstes System, das die Dosis während der Inhalation freisetzt, so dass Auslösung und Inhalation automatisch koordiniert werden. Newman et al. und Leach et al. beobachteten, dass die Medikamentendeposition in der Lunge von Patienten, die den Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA), ein atemgesteuertes pMDI, verwendeten, im Wesentlichen identisch war mit der Medikamentendeposition in der Lunge von Patienten mit guter Koordination, die ein press-and-breathe pMDI der gleichen Formulierung verwendeten, aber signifikant höher war als bei Patienten mit schlechter Koordination, die ein press-and-breathe pMDI verwendeten. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass sich die Medikamentendeposition verbessert hat und die Patienten mehr Vertrauen in die erfolgreiche Verabreichung der Dosis haben, wenn die pMDI mit Atemantrieb verwendet wird. Bei der Verwendung von atmungsaktivierten pMDIs treten weniger Fehler auf als bei herkömmlichen pMDIs. Insgesamt kann die Aufnahme von atemzuggesteuerten Dosieraerosolen in das Therapiesystem der Patienten die allgemeine Krankheitskontrolle verbessern und die mit Asthma oder COPD verbundenen Gesundheitskosten im Vergleich zu herkömmlichen Dosieraerosolen senken, obwohl die Gerätekosten und die Komplexität steigen. Der Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) ähnelt in seiner Funktion dem Autohaler, bereitet das Gerät jedoch automatisch auf die Verwendung vor, wenn der Patient die Mundstückabdeckung öffnet. Wenn der Patient einatmet, wird der Mechanismus ausgelöst und eine Dosis wird automatisch in den Luftstrom abgegeben. Der Inhalator kann mit einer sehr niedrigen Luftstromrate von etwa 20 l/min ausgelöst werden, was für die meisten Patienten ohne weiteres möglich ist. Es überrascht nicht, dass die Krankenschwestern und -pfleger das Gerät als einfacher zu vermitteln empfanden und die Patienten die Anwendung leichter erlernten als bei herkömmlichen pMDIs. Andere atemzuggesteuerte pMDIs sind der K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, UK) und der MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., USA). Beim atemzugbetätigten K-Haler wird die Medikamentendosis in einen geknickten Kunststoffschlauch eingeleitet, der durch einen atemzugbetätigten Hebel aufgerichtet wird, wodurch die Dosis freigesetzt wird. Der MD Turbo wurde als Gerät entwickelt, das für eine Vielzahl von handelsüblichen pMDI geeignet ist; Es enthält einen elektronischen Dosiszähler, der dem Patienten anzeigt, wie viel Medikament noch im Inhalator ist, und die Betätigung erfolgt nur bei einem vorher festgelegten (30-60 l/min) Inspirationsfluss.

Weitere Fortschritte in der pMDI-Technologie stellen Geräte dar, die kleine Mikroprozessoren in die Inhalatoren selbst einbauen; diese „intelligenten“ Inhalatoren ermöglichen die Steuerung der Inhalation und die Überwachung der Adhärenz. Diese Entwicklungen stellen erhebliche Änderungen an der pMDI als Patientenschnittstelle dar und erfordern eindeutig eine sorgfältige Analyse des Nutzens für den Patienten und eine Rechtfertigung der zusätzlichen Endkosten pro Einheit. Das SmartMist®-System (Aradigm Corp., Hayward, Kalifornien, USA) ist ein atemgesteuertes, batteriebetriebenes elektronisches Gerät, das in der Lage ist, ein inspiratorisches Flussprofil zu analysieren und das pMDI an einem vorbestimmten Punkt der Inhalation des Patienten automatisch zu aktivieren, wenn vordefinierte Bedingungen für Flussrate und eingeatmetes Volumen übereinstimmen. Der SmartMist-Inhalator gewährleistet, dass der Patient die Inhalation und die Aktivierung des Aerosolstrahls aus dem pMDI gut koordiniert und dass das eingeatmete Volumen und die Flussrate angemessen sind. Eine ähnliche Technologie wird im AERx Essence®-Gerät (Aradigm Corporation) verwendet, bei dem ein kleines Volumen einer Medikamentenlösung durch ein atembetätigtes Kolbensystem durch ein Düsenfeld gedrückt wird. Über einen kleinen Bildschirm erhält der Patient eine visuelle Rückmeldung.

Dry Powder Inhalers

DPIs sind Verabreichungsgeräte, durch die eine Trockenpulverformulierung eines aktiven Medikaments für lokale oder systemische Wirkungen über den pulmonalen Weg verabreicht wird. DPIs haben eine Reihe von Vorteilen gegenüber anderen Methoden der pulmonalen Verabreichung von Arzneimitteln, z. B. die direkte Verabreichung des Arzneimittels in die tiefe Lunge unter Ausnutzung der Atmung des Patienten, und sie werden zunehmend als Geräte für die Verabreichung von systemischen Arzneimitteln erforscht. Die erfolgreiche Verabreichung von Arzneimitteln in die tiefe Lunge hängt von der Wechselwirkung zwischen Pulverformulierung und Geräteleistung ab. Trockenpulver zur Inhalation werden entweder als lose Agglomerate mikronisierter Arzneimittelpartikel mit einer aerodynamischen Partikelgröße von <5 μm oder als interaktive Mischungen auf Trägermaterialien mit mikronisierten Arzneimittelpartikeln, die an der Oberfläche großer Laktoseträger haften, formuliert. Die Pulverformulierung wird durch ein DPI-Gerät aerosoliert, in dem die Arzneimittelpartikel vom Träger (von Arzneimittelträgermischungen) getrennt werden oder Arzneimittelpartikel deagglomeriert werden, und die Dosis wird in die tiefen Lungen des Patienten abgegeben. Bei diesen Systemen haben die Partikelgröße und die Fließeigenschaften, die Formulierung, die Adhäsion zwischen Wirkstoff und Träger, die Atemflussrate und das Design der DPI-Geräte erhebliche Auswirkungen auf die Leistung. Das physikalische Design des DPI-Geräts bestimmt seinen spezifischen Widerstand gegen den Luftstrom (gemessen als Quadratwurzel des Druckabfalls über dem Gerät geteilt durch die Flussrate durch das Gerät), wobei die aktuellen Designs spezifische Widerstandswerte von etwa 0,02 bis 0,2 cm H2O/l/min aufweisen. Um ein feines Pulveraerosol mit verbesserter Abgabe an die Lunge zu erzeugen, benötigt ein DPI mit niedrigem Widerstand einen Inspirationsfluss von >90 l/min, ein DPI mit mittlerem Widerstand 50-60 l/min und ein DPI mit hohem Widerstand <50 l/min. Bemerkenswert ist, dass DPIs mit einem hohen Widerstand tendenziell eine größere Lungenablagerung erzeugen als solche mit einem niedrigeren Widerstand; die klinische Bedeutung dieser Tatsache ist jedoch nicht bekannt.

Auf dem Markt ist eine breite Palette von DPI-Geräten erhältlich (Tabelle 2), die entweder Einzel- oder Mehrfachdosen abgeben und atemaktiviert oder kraftbetrieben sind; die Entwicklung neuer Geräte mit neuen Designs wird jedoch fortgesetzt, da das Design eines Geräts seine Leistung beeinflusst. Die Herausforderung besteht darin, geeignete Pulverformulierungen mit DPI-Designs zu kombinieren, die kleine Partikel-Aerosole erzeugen .

Auf der Grundlage ihres Designs können DPI-Geräte derzeit in drei große Kategorien eingeteilt werden: die erste Generation von DPI-Geräten mit einer Dosis, die zweite Generation von DPI-Geräten mit mehreren Dosen und die dritte Generation von DPI-Geräten, die auch als „aktive“ oder kraftunterstützte DPI-Geräte bezeichnet werden. Bei der ersten Generation, wie z. B. dem Rotahaler® (GlaxoSmithKline) und den neueren Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Deutschland) und Breezhaler® (Novartis Pharma, Basel, Schweiz), handelt es sich um atemaktivierte Einzeldosisgeräte, bei denen eine Pulverkapsel mit Nadeln, die an Druckknöpfen befestigt sind, im Gerät perforiert wird; Bei diesen Inhalatoren wird die Wirkstoffabgabe durch die Partikelgröße und die Deagglomeration von Wirkstoffträger-Agglomeraten oder -Gemischen beeinflusst, die durch den Inspirationsfluss des Patienten abgegeben werden. Bei einem Teil der neu entwickelten DPIs oder der bestehenden Geräte, die für neue Pulverformulierungen verwendet werden, handelt es sich nach wie vor um DPIs auf Kapselbasis mit geringer Resistenz. Dies hat den Nachteil, dass die Pulvereigenschaften sowohl im Hinblick auf die Entleerung der Kapsel als auch auf eine gute Dispersion optimiert werden müssen. Außerdem führt der geringe Widerstand der kapselbasierten DPIs zu sehr hohen Durchflussraten, die auf Kosten einer zentraleren Ablagerung des Arzneimittels in der Lunge gehen. Die DPI-Geräte der zweiten Generation lassen sich in zwei Hauptkategorien einteilen: Multidosis-DPI-Geräte, d. h. sie dosieren die Dosis selbst aus einem Pulverbehälter, oder Multi-Unit-DPI-Geräte, d. h. sie geben Einzeldosen ab, die vom Hersteller in Blister, Scheiben, Grübchen, Röhrchen und Streifen vordosiert werden. Der Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Schweden) und der Diskus® (GlaxoSmithKline) sind Vertreter der ersten bzw. der zweiten Kategorie, auch wenn derzeit viele weitere unterschiedliche Designs in der Entwicklung sind. Alle diese Dosieraerosole verfügen über einige wesentliche Komponenten, wie z. B. einen Medikamentenhalter, einen Lufteinlass, eine Deagglomerationskammer und ein Mundstück. Das Design von DPIs wird so entwickelt, dass das Gerät ausreichende Turbulenzen und Partikel-Partikel-Kollisionen hervorruft, um Arzneimittelpartikel von der Trägeroberfläche abzulösen (interaktive Mischungen) oder Partikel nur aus großen Arzneimittelagglomeraten zu lösen. Mit diesen Inhalatoren gelangen zwischen 12 und 40 % der abgegebenen Dosis in die Lunge. Die in jüngster Zeit entwickelten DPIs der zweiten Generation, die im Handel erhältlich sind, sind der NEXThaler® (Chiesi), Ellipta® (GlaxoSmithKline) und Genuair® (Almirall S.A., Barcelona, Spanien). Der NEXThaler gibt die fest dosierte Kombination aus Formoterolfumarat und Beclometasondipropionat als extrafeine Partikel zur Asthmabehandlung ab, während das Ellipta-Gerät entwickelt wurde, um die neue Kombination aus dem inhalativen Kortikosteroid Fluticasonfuroat in Verbindung mit dem neuen lang wirkenden β-adrenergen Bronchodilator Vilanterol als einmal täglich zu inhalierende Erhaltungstherapie für Asthma und COPD abzugeben. Bei beiden Geräten handelt es sich um Multidosis-DPIs mit einem einfachen dreistufigen Bedienungsverfahren, das dem typischen menschlichen Verhalten Rechnung trägt: Deckel öffnen, aus dem Mundstück inhalieren und den Deckel schließen (Abb. 1). Der NEXThaler ist mit einem innovativen Volldosis-Rückkopplungssystem ausgestattet, das einen neuartigen, atemgesteuerten Mechanismus enthält, der gewährleistet, dass die Dosis nur dann freigesetzt wird, wenn ein Schwellenwert des Inspirationsflusses von 35 l/min erreicht ist. Ein Dosisschutz bedeckt die Dosis und verhindert, dass die Dosis inhaliert wird, bis der Mechanismus durch eine Flussrate ausgelöst wird, die eine vollständige Deaggregation und Abgabe der vollen Dosis ermöglicht. Bemerkenswert ist, dass der NEXThaler der einzige DPI ist, der extrafeine Partikel abgibt, und dass diese einzigartige Eigenschaft von den spezifischen physikalisch-chemischen Eigenschaften der Pulverformulierung sowie von dem innovativen De-Aggregations-Freisetzungssystem abhängt. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass mehrere Eigenschaften der Ellipta, wie z. B. die Benutzerfreundlichkeit und die einfache Bedienung, die Sichtbarkeit und die einfache Interpretation des Dosiszählers, die Haptik und die Passform des Inhalationsmundstücks sowie die Ergonomie des Designs, von Asthma- und COPD-Patienten positiv bewertet werden. Auffallend ist, dass das Ellipta von den Befragten mit Asthma und COPD anderen Inhalatoren vorgezogen wurde. Der Genuair (Abb. 2) ist ein neuartiger Multidosis-DPI, der den lang wirkenden Bronchodilatator Aclidiniumbromid aus einer nicht herausnehmbaren Patrone abgibt. Das Design des Inhalators umfasst eine visuelle und akustische Rückmeldung, um den Patienten zu versichern, dass sie ihr Medikament korrekt eingenommen haben, eine Dosisanzeige und einen Sperrmechanismus, der die Verwendung eines leeren Inhalators verhindert. Der Inhalator hat einen mittleren Strömungswiderstand und verwendet ein optimiertes Dispersionssystem, um eine effektive Deagglomeration des Inhalationspulvers zu gewährleisten. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Inhalator eine reproduzierbare aerodynamische Aerosolqualität liefert und unter verschiedenen thermischen und mechanischen Belastungsbedingungen zuverlässig ist. Weitere In-vitro-Studien haben gezeigt, dass sowohl die emittierte Gesamtdosis als auch die Feinpartikeldosis über einen Bereich von Inhalationsströmen von 45 bis 95 l/min konsistent sind und unabhängig vom Inhalationsvolumen (2 vs. 4 Liter) und den Lagerungsbedingungen sind. Bei gesunden Probanden führte die Verabreichung von 200 µg Aclidiniumbromid über den Inhalator zu einer hohen Ablagerung in der Lunge (etwa 30 % der dosierten Dosis). Die in dieser Studie beobachtete hohe Ablagerung in der Lunge steht im Einklang mit der hohen Feinpartikeldosis, die der Inhalator in vitro erzeugt. Eine weitere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit mittelschwerer oder schwerer COPD einen ausreichenden inspiratorischen Luftstrom durch den Inhalator erzeugen können, um zuverlässig die volle Dosis zu inhalieren und den Inhalator zurückzusetzen. Bei den DPIs der dritten und neueren Generation handelt es sich um „aktive“, energieunterstützte Geräte, die mit batteriebetriebenen Impellern und vibrierenden piezoelektrischen Kristallen (z. B. MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., USA) ausgestattet sind, um den Wirkstoff aus der Formulierung zu dispergieren, so dass der Patient keinen hohen Inspirationsfluss erzeugen muss, was insbesondere für Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion von Vorteil ist. Durch das Vorhandensein einer Energiequelle ermöglichen aktive DPI-Geräte eine von der Atemkraft unabhängige Dosiergenauigkeit und eine reproduzierbare Aerosolproduktion. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass aktive DPI-Geräte in der Lage sind, Aerosole zu erzeugen, die sich durch Feinpartikelanteile im Bereich von 50-70 % auszeichnen. Diese Geräte sind natürlich anspruchsvoller als passive DPIs und dürften für die Asthma- und COPD-Therapie relativ teuer sein, könnten aber in Zukunft eine Rolle bei der Verabreichung anderer Arzneimittel, wie Peptide oder Proteine, spielen. Die Entwicklung neuartiger elektronischer DPIs, wie z. B. das MicroDose-Gerät, hat gezeigt, dass Funktionen wie die Bestätigung der Dosisabgabe, die Überwachung der Therapietreue und die Dosierungserinnerung zu relativ geringen Kosten in tragbare Inhalatoren integriert werden können.

Vernebler

Viele verschiedene Arten von Verneblern sind auf dem Markt erhältlich, und mehrere Studien haben gezeigt, dass die Leistung von Hersteller zu Hersteller und auch von Vernebler zu Vernebler desselben Herstellers variiert. Zu den Düsen- und Ultraschallverneblern ist vor kurzem ein dritter Typ hinzugekommen, der eine vibrierende Membran oder ein vibrierendes Netz verwendet. Die Düsen- (oder pneumatischen) Vernebler (z. B. LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Deutschland) sind nach wie vor die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendeten Vernebler; sie erzeugen Aerosolpartikel durch den Aufprall einer Flüssigkeit auf einen Hochgeschwindigkeitsgasstrahl (normalerweise Luft oder Sauerstoff) in der Verneblerkammer. Im Allgemeinen werden ein Durchfluss von 6-8 l/min und ein Füllvolumen von 4-5 ml empfohlen, es sei denn, einige Vernebler sind speziell für einen anderen Durchfluss und ein kleineres oder größeres Füllvolumen ausgelegt. Bei Düsenverneblern sind die Behandlungszeiten im Allgemeinen lang, die Luftkompressoren sind schwer und laut, und die mechanischen Scherkräfte können bestimmte Medikamente beeinträchtigen. Die längere Vernebelungszeit bei einem größeren Füllvolumen kann durch eine Erhöhung des Durchflusses, mit dem der Vernebler betrieben wird, verringert werden; durch die Erhöhung des Durchflusses verringert sich jedoch die vom Vernebler erzeugte Tröpfchengröße. Das Totvolumen ist das Volumen, das im Inneren des Verneblers eingeschlossen ist, und beträgt normalerweise 0,5-1 ml. Aufgrund des Verdunstungsverlustes innerhalb des Verneblers wird die Lösung zunehmend konzentrierter und kühlt während der Verneblung ab.

Ultraschallvernebler (z. B. PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Deutschland) verwenden einen schnell (>1 MHz) vibrierenden piezoelektrischen Kristall zur Erzeugung von Aerosolpartikeln. Die Ultraschallschwingungen des Kristalls werden auf die Oberfläche der Medikamentenlösung übertragen, wo sich stehende Wellen bilden. Die Tröpfchen lösen sich vom Scheitelpunkt dieser Wellen und werden als Aerosol freigesetzt. Die Größe der vom Ultraschallvernebler erzeugten Tröpfchen hängt von der Frequenz der Schwingung ab. Obwohl Ultraschallvernebler geräuschlos arbeiten und Lösungen schneller vernebeln können als Düsenvernebler, eignen sie sich nicht für Suspensionen, und ihr piezoelektrischer Kristall kann das flüssige Arzneimittel im Reservoir erwärmen, was sie für thermisch labile Medikamente ungeeignet macht.

Vibrationsnetzvernebler sind die neueste Technologie, die die Nachteile von Düsen- und Ultraschallverneblern überwindet. Bei diesen Verneblern der neuen Generation handelt es sich entweder um aktive oder passive Systeme. Bei aktiven Geräten (z. B. eFlow®, PARI GmbH) vibriert die Blendenplatte mit einer hohen Frequenz und zieht die Lösung durch die Öffnungen in der Platte. Bei passiv vibrierenden Geräten (z. B. MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Niederlande) ist das Sieb an einem Wandlerhorn befestigt, und die Vibrationen des piezoelektrischen Kristalls, die über das Wandlerhorn übertragen werden, drücken die Lösung durch das Sieb und erzeugen ein Aerosol. Der PARI eFlow ist so konzipiert, dass er entweder mit einem sehr geringen Restvolumen verwendet werden kann, um die Arzneimittelverschwendung zu reduzieren, oder mit einem relativ großen Restvolumen, so dass er anstelle von herkömmlichen Düsenverneblern mit demselben Füllvolumen eingesetzt werden kann. Vibrierende Netzvernebler haben eine Reihe von Vorteilen gegenüber anderen Verneblersystemen: Sie sind effizienter, präziser und gleichmäßiger in der Medikamentenabgabe, leise und im Allgemeinen tragbar. Sie sind jedoch auch wesentlich teurer als andere Vernebler und erfordern nach jedem Gebrauch einen erheblichen Wartungs- und Reinigungsaufwand, um Ablagerungen und eine Verstopfung der Öffnungen zu verhindern, insbesondere wenn Suspensionen vernebelt werden, und um eine Besiedlung mit Krankheitserregern zu vermeiden.

Das Prinzip aller oben genannten Verneblerarten besteht darin, dass während des gesamten Atemzyklus des Patienten kontinuierlich Aerosol erzeugt wird (Abb. 3). Daher geht ein großer Teil der Medikamente während der Ausatmung verloren, was zu einer ineffizienten Aerosolverabreichung und variablen Dosierung führt. Erhebliche Verbesserungen der Medikamentenabgabe durch Vernebler sind möglich, indem die Verneblung mit der Inspiration koordiniert wird, d. h. der Vernebler wird während der Ausatmung abgeschaltet („atemgesteuerte“ Vernebler; Abb. 3) oder indem der Inspirationsfluss des Patienten durch den Vernebler genutzt wird, um die Medikamentenabgabe zu erhöhen („atemverstärkte“ Vernebler; Abb. 3). Bei beiden Arten von Verneblern handelt es sich um Modifikationen der „herkömmlichen“ Düsenvernebler, die speziell entwickelt wurden, um deren Effizienz zu verbessern, indem die an den Patienten abgegebene Aerosolmenge erhöht wird, wobei weniger Aerosol beim Ausatmen verloren geht. Der atemunterstützte Düsenvernebler (z.B. LC® Plus; PARI GmbH) verwendet zwei Einwegventile, um den Verlust von Aerosol an die Umgebung zu verhindern. Wenn der Patient einatmet, öffnet sich das Inspirationsventil und das Aerosol entweicht durch den Vernebler; das ausgeatmete Aerosol gelangt durch ein Exspirationsventil im Mundstück. Atemgesteuerte Düsenvernebler sind so konzipiert, dass sie die Aerosolabgabe an den Patienten durch ein atemgesteuertes Ventil (z. B. AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA) erhöhen, das die Aerosolerzeugung nur während der Inspiration auslöst. Sowohl die atemunterstützten als auch die atemgesteuerten Vernebler erhöhen die Menge des eingeatmeten Aerosols bei kürzerer Vernebelungszeit als „herkömmliche“ Düsenvernebler. In jüngerer Zeit wurde durch die Kopplung von Software-Steuerung und Verneblern eine wesentlich bessere Kontrolle der Aerosolabgabe ermöglicht. Diese neue Generation von Verneblern mit „adaptiver Aerosolabgabe“ überwacht das Atemmuster des Patienten und passt die Abgabe des vernebelten Medikaments kontinuierlich an, was zu einer präzisen hochdosierten pulmonalen Medikamentendeposition in viel kürzerer Zeit führt. Durch die Überwachung der Druckveränderungen im Verhältnis zum Atemfluss während der ersten drei Atemzüge ermitteln diese Verneblersysteme die Form des Atemmusters und nutzen diese dann, um während der ersten 50 % jeder Tidalinspiration einen zeitlich abgestimmten Aerosolimpuls abzugeben. Die Überwachung des Atemmusters wird während des gesamten Verabreichungszeitraums fortgesetzt, und jede Änderung des Atemmusters wird während des restlichen Verabreichungszeitraums berücksichtigt. Wird keine Inhalation registriert, unterbricht das System die Verabreichung, bis der Patient das System wieder einatmet. Da die gepulste Dosis nur in den ersten 50 % jedes Atemzugs verabreicht wird und die Software die pro Puls verabreichte Medikamentenmenge berechnen kann, kann die genaue Medikamentendosis abgegeben werden, bevor das System stoppt. Das I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, UK) und das Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, UK) sind Beispiele für im Handel erhältliche adaptive Aerosolverteilungssysteme, die in den USA für die Verabreichung von inhaliertem Prostacyclin an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und in Europa als Mehrzweckvernebler zugelassen sind. Beide Vernebler verwenden eine adaptive Aerosolscheibe, die einen Mikrochip und eine Antenne zur Steuerung der Medikamentenabgabe enthält. Der I-neb ist ein Vernebler mit vibrierendem Netz, während der Prodose durch einen Kompressor angetrieben wird. Das I-neb gibt nicht nur eine präzise Medikamentendosis ab, sondern liefert dem Patienten auch eine Rückmeldung über den Abschluss der Dosis und Einzelheiten zu jeder Behandlung. Diese Daten können über ein Modem an einen entfernten Standort übertragen werden, was eine fortlaufende Bewertung der Therapietreue des Patienten ermöglicht.

Das AKITA®-System (Vectura, Chippenham, UK) enthält eine elektronische SmartCard-Steuereinheit mit einem Luftkompressor, der entweder mit Düsen- oder Vibrationsnetzverneblern gekoppelt ist. Die SmartCard-Software steuert die Luftkompressoreinheit, um die Inhalation des Patienten so zu regulieren, dass das AKITA-System die Dosisabgabe genau steuern und das vernebelte Aerosol gezielt auf bestimmte Lungenregionen richten kann. Ein Vernebler mit vibrierendem Netz, der das AKITA-System nutzt, deponiert 70 % der Verneblerfüllung in den Lungen von Patienten mit α1-Antitrypsin-Mangel. Zwei verschiedene Vernebler, die von AKITA gesteuert werden, erhöhen nachweislich die gesamte und periphere Lungenablagerung eines α1-Proteaseinhibitors bei Patienten mit COPD im Vergleich zu zwei anderen Verneblern, die mit Spontanatmung verwendet werden. In einer offenen Pilotstudie wurde Budesonid bei Kindern mit Asthma durch Düsenverneblung mit oder ohne Kontrolle durch das AKITA-System verabreicht. Im Vergleich zu herkömmlichen Düsenverneblern erzielte das AKITA-System eine ähnliche oder bessere Wirksamkeit und wurde von den Kindern und ihren Eltern gut akzeptiert. Außerdem wurden die Inhalationszeit und die erforderlichen Verneblerdosen reduziert. Die Bedeutung dieser Ergebnisse spiegelt sich in einer Studie von Hofmann wider, der feststellte, dass das AKITA-System die Therapietreue der Patienten in hervorragender Weise fördert, indem es bei Kindern eine außergewöhnlich hohe Therapietreue von 92 % erreichte. Dabei wurde auch die Nützlichkeit der Protokollierungssoftware des Systems für die Überprüfung der Patientenadhärenz durch Ärzte und für klinische Studien hervorgehoben. Abgesehen von der Therapietreue könnte die klinische Wirksamkeit auch durch die Kontrolle spezifischer regionaler Ablagerungen verbessert werden. Die gezielte Behandlung der kleinen Atemwege bei Asthma mit inhalativen Medikamenten kann eine Herausforderung darstellen. Daher könnte es eine Möglichkeit geben, die mit der Aufnahme systemischer Steroide verbundenen Nebenwirkungen bei Patienten mit schwerem Asthma zu verringern, die mit regelmäßiger Inhalation nicht ausreichend kontrolliert werden können, und bei denen systemische Steroide häufig angezeigt und mit Nebenwirkungen verbunden sind. Durch die Programmierung des AKITA-Systems auf die peripheren Atemwege fanden Janssens und Overweel heraus, dass die Exposition gegenüber systemischen Steroiden bei Kindern mit schwerem Asthma ebenso reduziert wurde wie die Zahl der Krankenhauseinweisungen.

Andere Inhalatortechnologien

Jetzt kommen tragbare Inhalatoren auf den Markt, die auf anderen Prinzipien beruhen als die pMDIs und DPIs und die mit Blick auf die Benutzerfreundlichkeit für die Patienten entwickelt wurden. Die Entwicklung von Soft-Spray-Inhalatoren fällt unter die Definition eines Verneblers, da sie wässrige Flüssigkeitslösungen in zur Inhalation geeignete Aerosoltröpfchen umwandeln. Im Gegensatz zu den traditionellen Verneblern handelt es sich jedoch um handgehaltene Multidosis-Geräte, die das Potenzial haben, sowohl mit pMDIs als auch mit DPIs auf dem Markt für tragbare Inhalatoren zu konkurrieren. Der einzige Softnebel-Inhalator, der derzeit in einigen europäischen Ländern auf dem Markt ist, ist der Respimat®-Inhalator (Boehringer Ingelheim). Dieses Gerät kommt ohne Treibgas aus, da es durch die Energie einer Druckfeder im Inneren des Inhalators angetrieben wird. Die einzelnen Dosen werden über ein präzises Düsensystem in Form einer sich langsam bewegenden Aerosolwolke abgegeben (daher der Begriff „weicher Nebel“). Szintigraphische Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zu einem FCKW-basierten pMDI die Ablagerung in der Lunge höher (bis zu 50 %) und die Ablagerung im Mund-Rachen-Raum geringer ist. Respimat ist ein „Press-and-Breathe“-Gerät, und die korrekte Inhalationstechnik ähnelt stark der eines pMDI. Obwohl eine Koordination zwischen Zündung und Inhalation erforderlich ist, wird das vom Respimat abgegebene Aerosol sehr langsam freigesetzt, mit einer Geschwindigkeit, die etwa viermal geringer ist als bei einer FCKW-getriebenen pMDI . Dadurch wird die Gefahr einer Impaktion des Medikaments im Oropharynx erheblich reduziert. Darüber hinaus dürfte die relativ lange Dauer, über die die Dosis aus dem Respimat ausgestoßen wird (ca. 1,2 s im Vergleich zu 0,1 s bei herkömmlichen pMDIs), die Notwendigkeit der Koordinierung von Betätigung und Einatmung stark verringern und damit das Potenzial für eine größere Lungenablagerung verbessern. Obwohl der Respimat in der klinischen Praxis bisher relativ wenig eingesetzt wurde, scheinen klinische Studien zu bestätigen, dass die mit dem Respimat verabreichten Medikamente bei Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung in entsprechend geringeren Dosen wirksam sind.

Das ‚Schlechte‘ und das ‚Hässliche‘: Schlechte Inhalationstechnik und ihre Folgen

Eine grundlegende Voraussetzung für alle Inhalationstherapien ist die korrekte Anwendung des Inhalators, um eine optimale therapeutische Wirkung des Medikaments zu erzielen. Die veröffentlichten Erkenntnisse zeigen, dass es bei korrekter Anwendung kaum einen Unterschied in der klinischen Wirksamkeit zwischen den verschiedenen Inhalatorentypen gibt. Trotz der Entwicklung mehrerer neuer und verbesserter Typen von Inhalationsgeräten hat sich die Fähigkeit der Patienten, ihre Inhalatoren zu benutzen, in den letzten 35 Jahren nicht nachhaltig verbessert. Mehrere Studien haben gezeigt, dass bis zu 50-60 % der Asthma- oder COPD-Patienten ihre Inhalatoren (entweder pMDIs oder DPIs) nicht gut genug anwenden können, um von der Behandlung zu profitieren. Diese Zahlen sind noch deprimierender, wenn man bedenkt, dass zwischen 40 und 85 % der Angehörigen der Gesundheitsberufe, die eigentlich in der Lage sein müssten, den Patienten die korrekte Anwendung ihrer Inhalatoren beizubringen, diese Aufgabe anscheinend nicht richtig erfüllen können – und Ärzte sind unter allen Angehörigen der Gesundheitsberufe die schlechtesten.

Schlechte Inhalationstechnik hat klinische Folgen, die bei Asthmapatienten, die inhalative Kortikosteroide über pMDIs einnehmen, dokumentiert wurden: Eine Instabilität des Asthmas war bei Patienten mit schlechter Inhalationstechnik häufiger als bei solchen mit guter Technik . In einer großen Querschnittsstudie, an der mehr als 1 600 ambulante Asthmapatienten teilnahmen, war die Feststellung eines einzigen kritischen Fehlers in der Inhalationstechnik, unabhängig vom Inhalationsgerät (DPI oder pMDI), mit vermehrten Notaufnahmebesuchen, Krankenhausaufenthalten und der Verschreibung oraler Medikamente verbunden. Kürzlich untersuchten Levy et al. retrospektiv die Verwendung von pMDI bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma und setzten die Inhalationstechnik der Patienten mit dem Grad der Asthmakontrolle in Beziehung. Die Inhalationstechnik der Patienten mit pMDI wurde objektiv mit dem Vitalograph Aerosol Inhalation Monitor bewertet, einem Trainingsgerät, mit dem drei entscheidende Schritte für die korrekte Verwendung von pMDI beurteilt werden können: langsamer (<50 l/min) Inhalationsfluss, Synchronisierung zwischen Inhalationsbetätigung und Inhalation und eine 5-sekündige Atemanhaltepause nach der Inhalation. Die Autoren stellten fest, dass Patienten, die signifikante Fehler bei der Verwendung von pMDIs aufwiesen, ein höheres Risiko für eine schlechte Asthmakontrolle und mehr Verschreibungen von systemischen Kortikosteroiden hatten als Patienten, die pMDIs korrekt bedienten. Bemerkenswert ist, dass Patienten, die atemzugbetätigte Inhalatoren verwendeten, eine bessere Asthmakontrolle aufwiesen als Patienten, die nur pMDIs verwendeten. Die Synchronisierung, d. h. das Erreichen des richtigen Inhalationsflusses nach der Betätigung, war der wichtigste Schritt in der Inhalationstechnik, der den meisten Patienten nicht gelang. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen den Zusammenhang zwischen dem Missbrauch von Inhalatoren und einer schlechten Asthmakontrolle und bekräftigen den Gedanken, wie wichtig eine Patientenschulung für eine effiziente Medikamenteninhalation ist. Die Fähigkeit der Patienten, Inhalatoren richtig zu handhaben, ist ein entscheidender Faktor für die Wahl des am besten geeigneten Inhalationsgeräts für einen bestimmten Patienten. Die Therapietreue wird wahrscheinlich von der Einstellung der Patienten und ihren Erfahrungen mit dem Gerät beeinflusst. Wenn der Patient das Gefühl hat, dass seine Behandlung nicht funktioniert, ist die Therapietreue wahrscheinlich schlecht, was zu einer geringeren Wirksamkeit der Behandlung führt. Es ist erwiesen, dass die Kompetenz der Patienten bei der Selbstverabreichung von Inhalationsmedikamenten durch Schulungsmaßnahmen verbessert wird, und wiederholte Schulungen zur korrekten Anwendung von Inhalationsgeräten verbessern die Asthmasymptome, die Lebensqualität und die Lungenfunktion und verringern den Einsatz von Hilfsmedikamenten sowie notfallmäßige Krankenhauseinweisungen.

Eine schlechte Inhalationstechnik hat auch finanzielle Folgen, wobei eine Untersuchung schätzt, dass etwa ein Viertel aller Ausgaben für Inhalatoren aufgrund einer schlechten Inhalationstechnik verschwendet wird.

Zukunftsrichtungen und Schlussfolgerungen

In den letzten 10-15 Jahren haben mehrere innovative Entwicklungen das Feld der Inhalationsgerätegestaltung vorangebracht. In dieser Zeit wurden jedoch kaum Anstrengungen unternommen, um die medizinische Fachwelt systematisch auf den neuesten Stand zu bringen, und es gab praktisch keine Schulungen für Kliniker, um sicherzustellen, dass sie die Funktionsweise dieser Geräte verstehen, geschweige denn, dass sie das beste Gerät für die Bedürfnisse eines bestimmten Patienten auswählen können. Obwohl viele Inhalatoren über Funktionen verfügen, die eine effiziente Aerosolabgabe zur Behandlung von Asthma und COPD ermöglichen, gibt es keinen perfekten Inhalator, und jeder hat Vor- und Nachteile. Forscher berichteten, dass bis zu 60 % der Patienten ihr Inhalationsgerät nicht gut genug benutzen, um von der verordneten Medikation zu profitieren, was mit der Zahl der Ärzte korreliert, die nicht in der Lage sind, diese Geräte richtig zu benutzen und ihren Patienten die Benutzung beizubringen. Diese Situation führt dazu, dass finanzielle Ressourcen nicht nur für unwirksame Medikamente, sondern auch für die akute und kritische Versorgung der Patienten verschwendet werden. Die Gesundheitskosten für Patienten, denen Inhalationsmedikamente verschrieben werden, steigen weiter an, während viele nicht von den verschriebenen Medikamenten profitieren. Dabei geht es weniger darum, dass die Medikamente bei ordnungsgemäßer Verabreichung nicht wirksam sind, sondern vielmehr darum, dass sie nicht ordnungsgemäß verabreicht werden. Da die Inhalation jedoch auf absehbare Zeit der bevorzugte Verabreichungsweg bleiben dürfte, müssen Inhalationsgeräte entwickelt werden, die einfach zu handhaben sind und eine gleichmäßige Medikamentendosis in die Lunge abgeben, was die Therapietreue der Patienten verbessern und schließlich zu einer besseren Asthmakontrolle und besseren COPD-Ergebnissen führen könnte. Die jüngsten Fortschritte bei den Aerosolverabreichungssystemen und -formulierungen lassen bestimmte Trends in diesem Bereich erkennen. Es wird erwartet, dass atembetätigte Inhalatoren und die Einbeziehung von Dosiszählern die Asthmakontrolle verbessern werden; Vernebler, insbesondere softwaregestützte Systeme, die die Lungendeposition und die Gesamtdosierung genau steuern können, werden eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung der Zuverlässigkeit klinischer Studien zu inhalativen Therapeutika spielen. Die Gewährleistung einer wirksamen Inhalationstherapie hängt von vielen Faktoren ab, die mit dem Patienten, dem Gerät, dem Arzneimittel und der Umgebung zusammenhängen. Das Verständnis der Eigenschaften des Aerosolgeräts sowie der Kenntnisse, Einstellungen und Präferenzen der Patienten wird die Zufriedenheit mit der Aerosoltherapie beeinflussen und die klinischen Ergebnisse optimieren. Daher sind die Vertrautheit des Arztes mit Inhalatoren und seine Fähigkeit, die Bedürfnisse und Präferenzen seiner Patienten zu verstehen, wichtig für die Auswahl des besten Aerosolgeräts für seine Patienten. Zwar werden in den nächsten fünf Jahren neue Geräte und Kombinationen von Medikamenten und Geräten auf den Markt kommen, doch wird sich daran wenig ändern, solange wir die Angehörigen der Gesundheitsberufe nicht aktiv darüber aufklären, wie sie das beste verfügbare Gerät für die Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten auswählen, diese Auswahl an die sich ändernden Fähigkeiten, Bedürfnisse oder Vorlieben des Patienten anpassen und Ressourcen bereitstellen, um sicherzustellen, dass Patienten und Pflegepersonal in der ordnungsgemäßen Verwendung und Wartung ihrer Geräte geschult werden. Nur durch die Anerkennung des „guten“ Inhalators werden wir die „schlechten“ und „hässlichen“ vermeiden.

Danksagungen

O.S. Usmani ist Empfänger eines Career Development Fellowship des britischen National Institute for Health Research und wird von der Respiratory Disease Biomedical Research Unit des Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust und des Imperial College London unterstützt.

Finanzielle Offenlegung und Interessenkonflikte

In den letzten 5 Jahren erhielt F.L. Vortragshonorare oder Erstattungen für die Teilnahme an Sitzungen von AstraZeneca, Chiesi, MedaPharma, Mundipharma, Menarini und Teva. In den letzten 5 Jahren erhielt G.A.F. Vortragshonorare für die Teilnahme an Tagungen und Zuschüsse von Menarini, Mundipharma, Edmond Pharma und Dompé. F.L. ist Mitglied des Aerosol Drug Management Improvement Teams, eines nicht-kommerziellen Konsortiums europäischer Ärzte mit besonderem Interesse an der Erforschung und Förderung der korrekten Anwendung von therapeutischen Aerosolen. In den letzten 5 Jahren erhielt O.S.U. Vortragshonorare oder Erstattungen für die Teilnahme an Tagungen von Chiesi, GlaxoSmithKline und Mundipharma.

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