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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil es Hinweise gibt, dass Narkolepsie-1 (NRCLP1) durch eine heterozygote Mutation im HCRT-Gen (602358) auf Chromosom 17q21 verursacht wird. Über einen solchen Patienten wurde berichtet.

Adie (1926) grenzte die Narkolepsie erstmals als eine eigenständige und spezifische Entität ab. Es handelt sich um eine Schlafstörung, die durch Anfälle von behindernder Tagesmüdigkeit und geringer Wachsamkeit gekennzeichnet ist. Die normalen physiologischen Komponenten des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement), das Träumen und der Verlust des Muskeltonus, sind getrennt und treten auch im Wachzustand auf, was zu Träumen im Halbschlaf und Episoden von Skelettmuskellähmung und Atonie (Kataplexie und Schlaflähmung) führt. Im Gegensatz zum normalen Schlaf beginnt der Narkolepsie-Schlaf häufig mit der REM-Aktivität, und die Zeit, die zum Einschlafen benötigt wird, ist kürzer als normal.

Im Gegensatz zu Tiermodellen ist die Narkolepsie beim Menschen keine einfache genetische Störung. Die meisten Fälle von Narkolepsie beim Menschen treten sporadisch auf und sind Träger eines bestimmten HLA-Haplotyps (Peyron et al., 2000). Familiäre Fälle sind eher die Ausnahme als die Regel, und eineiige Zwillinge zeigen nur eine teilweise Übereinstimmung (25 bis 31 %) (Mignot, 1998).

Genetische Heterogenität der Narkolepsie

Zusätzliche Narkolepsie-Loci wurden den Chromosomen 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851) und 19p13.2 (NRCLP6; 614223) zugeordnet. NRCLP7 (614250) wird durch eine Mutation im MOG-Gen (159465) auf Chromosom 6p22 verursacht. Die Narkolepsie-Resistenz ist mit Minor-Allelen eines SNP und einem Marker im NLC1A-Gen (610259) auf Chromosom 21q22 assoziiert.

In drei Generationen einer Familie fanden Daly und Yoss (1959) 12 definitive und 3 mögliche Fälle. Während etwa zwei Drittel aller Fälle von Narkolepsie (Schlafattacken) mit Kataplexie (paroxysmale Anfälle von Schwäche oder offener Lähmung, vor allem in Verbindung mit starken Emotionen) einhergehen, zeigten nur 3 der 12 Betroffenen in dieser Familie Kataplexie. Außerdem war in diesen Fällen die Schwäche nur leicht ausgeprägt.

In einer späteren Veröffentlichung berichtete Yoss (1970) über Studien mit Infrarot-Pupillographie in Narkolepsie-Familien, was zu der Schlussfolgerung führte, dass Narkolepsie polygen ist, d.h. dass sich die betroffenen Personen an einem Ende eines Spektrums befinden. Wenn eine Person in völliger Dunkelheit wach und aufmerksam ist, sind ihre Pupillen groß. Während des Schlafs sind die Pupillen klein. Die Pupillen haben eine mittlere Größe, wenn sich die Person zwischen diesen beiden Extremen befindet. Dies ist die Grundlage der Infrarot-Pupillographie als Maß für den Wachzustand. Der Autor schlug vor, dass es sehr ungewöhnlich wäre, wenn zwei Personen mit Philagrypnie (Fähigkeit, mit wenig Schlaf wach zu bleiben) einen Nachkommen mit Narkolepsie hätten. Ausgehend von den Ergebnissen der Pupillometrie (Yoss et al., 1969) wurde eine Störung des zentralen autonomen Nervensystems bei Narkolepsie vermutet. Hublin et al. (1994) bewiesen in ihrer Studie an 22 nicht medikamentös behandelten Narkoleptikern mit umfangreichen Tests der autonomen Funktion, die alle normal waren, dass dies nicht der Fall war.

Thannickal et al. (2000) untersuchten den Hypothalamus von 16 menschlichen Gehirnen, darunter die von 4 Narkoleptikern. Bei den menschlichen Narkoleptikern war die Zahl der HCRT-Neuronen um 85 bis 95 % reduziert. Die Neuronen des Melanin-konzentrierenden Hormons (176795), die im normalen Gehirn mit den HCRT-Zellen vermischt sind, waren zahlenmäßig nicht reduziert, was darauf hindeutet, dass der Zellverlust relativ spezifisch für die HCRT-Neuronen war. Das Vorhandensein von Gliose in der Hypocretin-Zellregion steht im Einklang mit einem degenerativen Prozess als Ursache für den HCRT-Verlust bei Narkolepsie.

Nishino et al. (2000) maßen immunreaktives HCRT in der Zerebrospinalflüssigkeit von 9 Patienten mit Narkolepsie und 8 gleichaltrigen Kontrollen. HCRT1 war in allen Kontrollen nachweisbar; bei 7 von 9 Patienten lagen die HCRT-Konzentrationen unter der Nachweisgrenze des Assays. Die Autoren schlugen vor, dass eine HLA-assoziierte autoimmunvermittelte Zerstörung von HCRT-haltigen Neuronen im lateralen Hypothalamus die Narkolepsie bei diesen Patienten verursachen könnte.

Dalal et al. (2001) fanden bei 31 Narkolepsie-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen reduzierte oder nicht nachweisbare Hypocretin-Spiegel im Liquor. Die Plasmaspiegel von Hypocretin waren jedoch normal, ähnlich wie bei den Kontrollpersonen, was darauf hindeutet, dass das systemische Hypocretin, das aus ZNS-unabhängigen Quellen stammt, bei Narkolepsie erhalten bleibt. Die Autoren stellten fest, dass ein möglicher Autoimmunmechanismus für die Störung wahrscheinlich nicht gegen das Hypocretin-Molekül gerichtet ist.

Dauvilliers et al. (2001) sammelten Daten zum Alter bei Beginn und zum Schweregrad der Narkolepsie bei 317 Patienten mit gut definierter Narkolepsie-Kataplexie aus Montpellier, Frankreich, und bei 202 Patienten aus Montreal, Kanada. Das mittlere Alter bei Beginn der Narkolepsie betrug 23,4 Jahre in Montpellier und 24,4 Jahre in Montreal. Allerdings war das Alter bei Beginn der Erkrankung in diesen beiden unabhängigen Patientengruppen bimodal: ein erster Höhepunkt trat bei 14,7 Jahren auf, ein zweiter bei 35 Jahren. Das Alter bei Beginn der Narkolepsie unterscheidet sich deutlich zwischen Patienten mit einer positiven Familienanamnese für Narkolepsie (früher Beginn) und solchen ohne Familienanamnese. Andere klinische und polygraphische Befunde deuten darauf hin, dass ein junges Erkrankungsalter mit einem höheren Schweregrad der Erkrankung einhergeht (höhere Häufigkeit von Kataplexie und verringerte mittlere Schlaflatenz beim Multiple Sleep Latency Test). Dauvilliers et al. (2001) vermuteten, dass das Alter bei Beginn der Erkrankung genetisch bedingt ist.

Arii et al. (2004) fanden sehr niedrige Hypocretin-1-Spiegel im Liquor bei 6 von 6 Kindern mit Narkolepsie im Alter von 6 bis 16 Jahren. Alle waren DR2-positiv. Erniedrigte Liquor-Hypocretin-1-Spiegel wurden auch bei Kindern mit Guillain-Barre-Syndrom (139393), Kopftrauma, Hirntumor und ZNS-Infektion festgestellt. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Messung von Liquor-Hypocretin-1 bei Kindern diagnostisch nützlich ist.

Dauvilliers et al. (2009) berichteten über eine 28-jährige Frau mit Narkolepsie, bei der sich die Symptomatik nach einer intravenösen Immunglobulin (IVIg)-Infusion vollständig zurückbildete. Sie war positiv für HLA-DRB1*1501 und HLA-DQB1*0602. Die nächtliche Polysomnographie vor der Behandlung ergab eine mittlere Schlaflatenz von 5 Minuten und 2 schlafähnliche REM-Phasen. Der Hypocretin-1-Spiegel im Liquor war nicht nachweisbar. Die Polysomnographie nach der IVIg-Behandlung zeigte eine deutliche Verbesserung mit einer mittleren Schlaflatenz von 8,6 Minuten und keinen schlafähnlichen REM-Phasen. Eine zweite Lumbalpunktion ergab einen normalen Hypocretin-1-Spiegel. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Narkolepsie eine Autoimmunerkrankung sein könnte. Dauvilliers et al. (2009) stellten die Hypothese auf, dass ein akuter und fokaler Entzündungsprozess die Hypocretin-Produktion blockiert haben könnte, ohne dass Neuronen zerstört wurden, und dass ein solcher mutmaßlicher Autoimmunprozess mit einer IVIg-Behandlung zu Beginn der Krankheit reversibel sein könnte.

Gelardi und Brown (1967) berichteten über eine Familie, in der 11 Personen in 4 Generationen Kataplexie hatten. Drei von ihnen könnten Narkolepsie gehabt haben. In dem Stammbaum gab es keinen Fall einer Übertragung von Mann zu Mann.

In einer Studie an 50 Personen mit Narkolepsie-Kataplexie stellten Baraitser und Parkes (1978) fest, dass 52 % einen betroffenen Verwandten ersten Grades hatten und dass 41,9 % der Geschwister dieser Probanden mit einem betroffenen Elternteil ebenfalls betroffen waren. In einem Drittel der Fälle, in denen 2 Geschwister betroffen waren, war auch ein Elternteil betroffen. Nach Korrektur für das Alter waren 41,2 % der Kinder betroffen.

Die Ergebnisse der Familienstudie von Mueller-Eckhardt et al. (1986) stimmen mit einem dominanten Vererbungsmodus mit unvollständiger Penetranz eines hypothetischen Krankheitsanfälligkeitsgens überein.

In einer klinischen Population von 334 nicht verwandten Narkolepsie-Patienten fanden Guilleminault et al. (1989) heraus, dass 40 % der Probanden mindestens ein Familienmitglied mit einer isolierten Tagesschläfrigkeit hatten und 6 % eine positive Familienanamnese der Narkolepsie aufwiesen. In nur 2 Familien waren 3 oder mehr Verwandte betroffen. Die Familienmitglieder wiesen häufig denselben HLA-DR2-Haplotyp auf wie der Proband, hatten aber keine Narkolepsie.

Um direkte Beweise für die Autoimmunhypothese der Narkolepsie zu finden, injizierten Smith et al. (2004) Mäusen gereinigtes IgG aus dem Serum von 9 Patienten mit Narkolepsie. Die Blasen-Detrusormuskelstreifen der Mäuse zeigten im Vergleich zu den Muskelstreifen von Mäusen, denen IgG von Kontrollpersonen injiziert worden war, verstärkte kontraktile Reaktionen auf den cholinergen muskarinischen Agonisten Carbachol und auf endogen freigesetztes Acetylcholin bei elektrischer Feldstimulation. Das IgG von allen Narkolepsie-Patienten war funktionell aktiv. Die Aktivität des Vas deferens, eines Modells für die sympathische Neurotransmission, war nicht erhöht. Smith et al. (2004) schlossen daraus, dass Patienten mit Narkolepsie einen funktionellen IgG-Autoantikörper haben, der die postganglionäre cholinerge Neurotransmission verstärkt.

Anhand detaillierter immunhistochemischer Untersuchungen wiesen Crocker et al. (2005) und Blouin et al. (2005) unabhängig voneinander nach, dass Patienten mit Narkolepsie eine deutliche Verringerung (5 bis 11 % des Normalwerts) der Orexin-produzierenden Neuronen in den posterioren, lateralen, dorsalen und dorsomedialen Hypothalamuskernen im Vergleich zu normalen Kontrollen aufweisen. Die Ergebnisse beider Studien deuten darauf hin, dass die Narkolepsie mit einem Verlust der Orexin-produzierenden Neuronen selbst einhergeht und nicht mit einem Ausfall der Produktion des Orexin-Proteins. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit einer selektiven Neurodegeneration dieser Zellen oder einem Autoimmunprozess.

Latorre et al. (2018) verwendeten empfindliche zelluläre Screens und wiesen Hypocretin-spezifische CD4+ T-Zellen bei allen 19 untersuchten Narkolepsie-Patienten nach. T-Zellen, die für Tribbles Homolog-2 (TRIB2; 609462), ein weiteres Selbstantigen von Hypocretin-Neuronen, spezifisch sind, wurden bei 8 von 13 Patienten gefunden. Autoreaktive CD4+ T-Zellen waren polyklonal, richteten sich gegen mehrere Epitope, waren hauptsächlich durch HLA-DR (siehe 142860) eingeschränkt und reagierten nicht mit Influenza-Antigenen. Hypocretin-spezifische CD8+ T-Zellen wurden auch im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit von mehreren Patienten mit Narkolepsie nachgewiesen. Autoreaktive Klonotypen wurden seriell im Blut der gleichen und sogar verschiedener Patienten nachgewiesen, nicht aber bei gesunden Kontrollpersonen. Latorre et al. (2018) kamen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse die Autoimmun-Ätiologie der Narkolepsie untermauern.

HCRT-Gen

Peyron et al. (2000) identifizierten eine dominante, vermutlich de novo-Mutation des HCRT-Gens in einem einzigen Fall von früh einsetzender Narkolepsie (602358.0001).

Assoziation mit der HLA-Region auf Chromosom 6p21

Nahezu 100% der Personen europäischer Abstammung mit Narkolepsie tragen den HLA-Haplotyp DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Allerdings tragen auch 15 bis 25 % der Personen in der Allgemeinbevölkerung diesen Risiko-Haplotyp, was darauf hindeutet, dass er für die Entwicklung der Störung notwendig, aber nicht ausreichend ist (Zusammenfassung von Hor et al., 2010).

Einige berichtete Befunde stehen im Einklang mit einer immunologisch vermittelten Zerstörung von Hypocretin-haltigen Zellen bei der menschlichen Narkolepsie (Mignot et al., 2001).

Langdon et al. (1984) stellten fest, dass alle 37 Patienten HLA-DR2 aufwiesen, verglichen mit 21,5 % der 200 normalen Kontrollpersonen. Sie wiesen darauf hin, dass dies der stärkste bisher gefundene Zusammenhang zwischen HLA und Krankheit ist. Studien mit DNA-Sonden werden von großem Interesse sein; möglicherweise ist ein Subtyp von DR2 dafür verantwortlich. Der molekulare Defekt bei Narkolepsie könnte durch diese Forschungsrichtung aufgeklärt werden. Konventionelle Linkage-Studien wären lohnenswert.

In Japan stellten Juji et al. (1984) fest, dass alle Patienten mit Narkolepsie DR2 positiv waren. Matsuki et al. (1985) untersuchten HLA- und Komplementtypen bei 111 japanischen Narkolepsie-Patienten und in 6 Familien mit mehreren Fällen. Sie fanden heraus, dass B35-DR2, B15-DR2 und B51-DR2 die häufigsten Haplotypen bei japanischen Narkoleptikern waren, während diese in der Normalbevölkerung selten vorkamen. Der häufigste Haplotyp von HLA-DR2 in Japan hatte bei Narkoleptikern eine Häufigkeit von nur einem Drittel der Häufigkeit bei Kontrollpersonen. Es ist ein anderer Haplotyp, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (siehe HLA-DQB1, 604305), der bei kaukasischen Narkoleptikern am häufigsten vorkommt.

In Familienstudien fanden Matsuki et al. (1985) unter 19 Probanden mit den Haplotypen der Krankheitsanfälligkeit 4 Personen ohne Anzeichen von Narkolepsie, was auf eine unvollständige Penetranz hindeutet. Mueller-Eckhardt et al. (1986) stellten fest, dass 57 von 58 nicht verwandten deutschen Narkoleptikern positiv für DR2 und DQw1 waren. Ein Patient mit typischen Anzeichen von Narkolepsie war negativ für diese beiden Spezifitäten. In einem Nachtrag wiesen sie auf 2 weitere Fälle von DR2-negativer Narkolepsie hin. In einer Studie über Narkolepsie bei israelischen Juden stellten Wilner et al. (1988) mittels konventioneller HLA-Typisierung fest, dass alle 7 untersuchten Narkolepsiepatienten den HLA-DR2-Haplotyp trugen. Die Analyse der RFLPs zeigte, dass alle 7 das RFLP-Muster des DR2,Dw2-Haplotyps aufwiesen. Die Häufigkeit dieses Haplotyps in der gesunden israelischen Bevölkerung beträgt 3,2 %. Familienstudien wurden in dieser Population nicht durchgeführt.

Obwohl die meisten Narkolepsie-Patienten den DR2-Haplotyp aufwiesen, fanden Guilleminault et al. (1989) 2 neue DR2-negative Narkoleptiker und sagten voraus, dass bis zu 9 % der nicht verwandten weißen nordamerikanischen Narkolepsie-Patienten DR2-negativ sein werden. Unter den 19 Fällen einer positiven Familienanamnese der Narkolepsie gab es 1 Fall, in dem Vater und Sohn betroffen waren. Singh et al. (1990) präsentierten Daten zur Rolle von DR2 bei dieser Störung aus einer Studie von 3 Familien. Kuwata et al. (1991) gaben an, dass sie seit ihrem ersten Bericht von 1984 (Juji et al., 1984) HLA-Antigene für 264 Patienten mit Narkolepsie typisiert hatten. Alle Patienten waren positiv für den DRw15-Subtyp von HLA-DR2 und den DQw6-Subtyp von DQw1. Die Nukleotidsequenzierung und die Pulsed-Field-Gel-Elektrophorese ergaben keine vollständig spezifische Veränderung in der DR/DQ-Region, die diese Anfälligkeit erklären könnte. Mignot et al. (1991) wiesen darauf hin, dass Narkolepsie mit dem MHC-Haplotyp HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1) assoziiert ist, der bei 32,8 % der kaukasischen bzw. 7,7 % der asiatischen Normalkontrollen vorhanden ist, verglichen mit 90 bis 95 % der kaukasischen und 100 % der asiatischen Narkolepsiepatienten. Bei Narkolepsie-Patienten wurden keine abnormalen immunpathologischen Tests festgestellt. DNA-Studien haben keine Unterschiede zwischen den Genen DRw15 und DQw6 von Narkoleptikern und Normalen ergeben.

Matsuki et al. (1992) gaben einen kurzen Überblick über die Beweise, die darauf hindeuten, dass ein spezifisches Allel von DQw6, nämlich DQB1*0602, bei allen getesteten Narkolepsiepatienten gefunden wurde, was zeigt, dass das Krankheitsanfälligkeitsgen für Narkolepsie dieses oder ein in seiner Nähe liegendes Gen ist und nicht DRw15 (DR2). Daher ist eher DQ als DR das Markergen, nach dem bei der Diagnose von Narkolepsie zu suchen ist. Es wurde über Multiplex-Familien mit Narkolepsie berichtet, die nicht mit HLA verbunden sind (Guilleminault et al., 1989; Singh et al., 1990).

Mignot et al. (1997) untersuchten 509 HLA-Patienten, die an einer klinischen Studie mit dem Medikament Modafinil teilgenommen hatten, und analysierten die Ergebnisse in Bezug auf Kataplexie, ein Symptom der Narkolepsie, das durch Muskelschwäche, ausgelöst durch Emotionen, gekennzeichnet ist. Die Ergebnisse zeigten, dass die HLA-Assoziation (mit DQB1*0602) so eng ist wie zuvor berichtet (85 bis 95 %), wenn die Kataplexie klinisch typisch oder schwer ist. Sie fanden auch heraus, dass Patienten mit leichter, atypischer oder keiner Kataplexie eine signifikant erhöhte DQB1*0602-Häufigkeit (40 bis 60%) im Vergleich zu ethnisch angepassten Kontrollen (24%) aufwiesen.

Siegel (1999) gab einen Überblick über das Wesen der Narkolepsie und das Hypocretin-System (HCRT; 602358). Die Hypocretine (die auch als Orexine bezeichnet werden) sind ein Paar von Neuropeptiden, die aus einem einzigen Vorläuferprotein gebildet werden (de Lecea et al., 1998). Nishino et al. (2000) maßen immunreaktive HCRT in der Zerebrospinalflüssigkeit von 9 Patienten mit Narkolepsie und 8 gleichaltrigen Kontrollen. Alle Patienten waren positiv für HLA-DR2/DQB1*0602. HCRT1 war bei allen Kontrollen nachweisbar; bei 7 von 9 Patienten lagen die HCRT-Konzentrationen unter der Nachweisgrenze des Assays. Die Autoren schlugen vor, dass eine HLA-assoziierte autoimmunvermittelte Zerstörung von HCRT-haltigen Neuronen im lateralen Hypothalamus die Narkolepsie bei diesen Patienten verursachen könnte.

Mignot et al. (2001) untersuchten den Einfluss von HLA-Klasse II-Allelen, zusätzlich zu HLA-DQB1*0602, auf die Anfälligkeit für Narkolepsie. Bei Afroamerikanern, weißen Amerikanern und Japanern wurde ein starker Einfluss der DQB1*0602-Homozygotie beobachtet. Sie fanden heraus, dass 9 HLA-Klasse-II-Allele, die in trans mit DQB1*0602 getragen werden, die Krankheitsanfälligkeit beeinflussen. Zwei DQ- und 4 DR-Allele waren mit einem signifikant höheren relativen Risiko verbunden; 3 DQ-Allele erwiesen sich als schützend. Die Forscher interpretierten die Ergebnisse dahingehend, dass komplexe HLA-DR- und -DQ-Interaktionen zur genetischen Prädisposition für Narkolepsie beim Menschen beitragen, dass aber höchstwahrscheinlich auch weitere Anfälligkeitsloci beteiligt sind. Zusammen mit den Erkenntnissen über die Rolle von Hypocretin bei Narkolepsie wurden die Ergebnisse als konsistent mit einer immunologisch vermittelten Zerstörung von Hypocretin-haltigen Zellen bei dieser Störung angesehen.

Dauvilliers et al. (2004) berichteten über ein Paar eineiiger Zwillinge, die sowohl bei Narkolepsie als auch bei den Hypocretinwerten im Liquor diskordant waren. Im Alter von 11 Jahren entwickelte der betroffene Zwilling wiederkehrende exzessive Tagesschläfrigkeit mit häufigen Schlafattacken in der Schule sowie Schlaflähmungen und hypnagogische Halluzinationen. Zu Beginn der Erkrankung wurde eine rasche Gewichtszunahme festgestellt. Das Hypocretin im Liquor lag unterhalb der Nachweisgrenze. In den Hypocretin- und beiden Hypocretin-Rezeptorgenen (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) wurden keine Mutationen festgestellt. Der nicht betroffene Zwilling hatte keine Schlafsymptome, normale Liquor-Hypocretinwerte und keine Gewichtszunahme. Beide Mädchen waren positiv für das HLA-DQB1*0602-Allel. Dauvilliers et al. (2004) kamen zu dem Schluss, dass es bei der Entwicklung von Narkolepsie eine starke auslösende Wirkung der Umwelt gibt, und schlugen vor, dass DQB1*0602 eine Anfälligkeit verleihen könnte.

Khatami et al. (2004) berichteten über ein Paar eineiiger Zwillinge, die konkordant für Narkolepsie und HLA-DQB1*0602 waren. Der Beginn der Narkolepsie trat bei beiden Schwestern im Alter von 7 bis 9 Jahren auf und manifestierte sich vollständig im Jugendalter. Obwohl beide über Kataplexie berichteten, waren die schwerwiegendsten Merkmale Tagesschläfrigkeit und Schlaflähmung. Vollständige Kataplexie war ungewöhnlich. Beide Schwestern hatten normale Hypocretinwerte im Liquor, und es wurden keine Mutationen in den Hypocretin- oder den beiden Hypocretinrezeptorgenen festgestellt. Khatami et al. (2004) schlugen vor, dass der HLA-Typ und die Hypocretin-Signalübertragung unabhängig voneinander mit der Entwicklung von Narkolepsie assoziiert sein könnten.

In einer genomweiten Assoziationsstudie mit 562 europäischen Personen mit Narkolepsie und 702 ethnisch angepassten Kontrollen, mit unabhängiger Replikation bei 370 Fällen und 495 Kontrollen, die alle heterozygot für den Risiko-Haplotyp DRB1*1501-DQB1*0602 waren, fanden Hor et al. (2010) eine signifikante Assoziation mit einer schützenden Variante rs2858884, die sich 8,8 km stromaufwärts von HLA-DQA2 (613503) befindet (p = 2,94 x 10(-8); Odds Ratio von 0,56). Die Häufigkeit des Minor-C-Allels war in der Kontrollbevölkerung höher (17 %) als bei Personen mit Narkolepsie (10 %), was auf einen Schutzeffekt schließen lässt. Weitere Analysen ergaben, dass rs2858884 stark mit DRB1*03-DQB1*02 (p weniger als 4 x 10(-43)) und DRB1*1301-DQB1*0603 (p weniger als 3 x 10(-7)) verbunden ist. Narkolepsie-Patienten trugen fast nie den Haplotyp DRB1*1301-DQB1*0603 in Trans mit dem HLA-Risiko-Haplotyp (p weniger als 6 x 10(-14)). Dieser schützende HLA-Haplotyp deutet außerdem auf eine kausale Beteiligung der HLA-Region an der Narkolepsie-Suszeptibilität hin.

Das menschliche MHC-Klasse-II-Molekül, das von DQA1*0102/DQB1*0602 (als DQ0602 bezeichnet) kodiert wird, verleiht eine starke Anfälligkeit für Narkolepsie, aber einen dominanten Schutz vor Typ-I-Diabetes (222100). Um die molekularen Merkmale, die diesen gegensätzlichen genetischen Eigenschaften zugrunde liegen, aufzuklären, bestimmten Siebold et al. (2004) die Kristallstruktur des DQ0602-Moleküls mit einer Auflösung von 1,8 Ångström. Strukturelle Vergleiche mit homologen DQ-Molekülen mit unterschiedlichen Krankheitsassoziationen zeigten ein bisher unerkanntes Zusammenspiel zwischen dem Volumen der P6-Tasche und der Spezifität der P9-Tasche, was darauf hindeutet, dass die Präsentation des erweiterten Peptidrepertoires für den dominanten Schutz vor Typ-I-Diabetes entscheidend ist. Bei Narkolepsie scheint das Volumen der P4-Tasche zentral für die Anfälligkeit zu sein, was darauf hindeutet, dass die Präsentation einer spezifischen Peptidpopulation eine wichtige Rolle spielt.

Die Häufigkeit in den Vereinigten Staaten wird auf 0,050 % bis 0,067 % geschätzt.

Narkolepsie betrifft mehr als 1 von 2.000 Personen (Blouin et al., 2005).

Hereditäre Narkolepsie ist bei mehreren Tierarten beschrieben worden. Motoyama et al. (1989) konnten bei der Erkrankung des Hundes keine Verbindung zum Haupthistokompatibilitätskomplex oder zu einem spezifischen MHC-bezogenen RFLP herstellen. Mignot et al. (1991) berichteten über Studien an einer Kolonie narkoleptischer Hunde, bei denen die Störung als autosomal rezessives Merkmal mit voller Penetranz vererbt wird, das als canarc-1 bezeichnet wird. Dasselbe Gen wurde bei den Rassen Dobermann und Labrador gefunden (Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982). Wie bei der menschlichen Erkrankung sind die betroffenen Tiere übermäßig schläfrig, haben tagsüber eine kurze Schlaflatenz und nachts einen fragmentierten Schlaf und weisen das Krankheitsmerkmal Kataplexie auf (durch Emotionen ausgelöste Muskelschwächeepisoden). Mignot et al. (1991) wiesen nach, dass das canarc-1-Gen nicht im MHC-Cluster des Hundes liegt, sondern eng mit einer polymorphen Bande verbunden ist, die eine starke Homologie mit einer menschlichen Switch-Region des mu-Immunglobulin-Schwerketten-Gens aufweist.

Faraco et al. (1999) isolierten genomische Klone, die den canarc-1 Marker und die variable Immunglobulinregion der schweren Kette bei Hunden umfassen. Sie präsentierten Daten, die darauf hinweisen, dass der mu-switch-ähnliche Marker nicht Teil der Immunglobulinmaschinerie des Hundes ist.

Ostrander und Giniger (1999) diskutierten Narkolepsie bei Hunden und Mäusen. Sie veröffentlichten einen partiellen Stammbaum einer Dobermann-Pinscher-Familie, in der Narkolepsie autosomal rezessiv und vollständig penetrant war, wie von Lin et al. (1999) veröffentlicht. Lin et al. (1999) kartierten und klonierten das verantwortliche Gen. Es stellte sich heraus, dass die Region von Chromosom 12 des Hundes, auf der der canarc-1-Locus kartiert wurde, eine orthologe Syntenie mit der gut kartierten Region von 6p21 des Menschen aufweist. Dies erleichterte die Entwicklung eines BAC-Contigs in dieser Region und die Identifizierung des Gens, das für den Hypocretin-Typ-2-Rezeptor (HCRTR2; 602393) kodiert, als plausiblen Kandidaten. Durch genomische Sequenzierung des Hcrtr2-Gens des narkoleptischen Dobermanns identifizierten Lin et al. (1999) eine Insertion, die zu einem aberranten Spleißen und einem verkürzten Transkript führte. Sie identifizierten eine andere Deletion im Hcrtr2-Transkript beim narkoleptischen Labrador. Lin et al. (1999) spekulierten, dass diese Veränderungen die richtige Membranlokalisierung oder die Transduktionsfunktionen dieses Rezeptors stören. Chemelli et al. (1999) entwickelten ein Mausmodell der Narkolepsie, das unabhängig davon denselben genetischen Pfad impliziert. Physiologische und pharmakologische Studien an Dobermannpinschern legten eine große Ähnlichkeit zwischen dem Canarc-1-Phänotyp und der menschlichen Narkolepsie nahe (Nishino und Mignot, 1997).

Familiäre Narkolepsie ist bekannt, seit Westphal (1877) eine betroffene Mutter und ihren Sohn beschrieb.