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Überblick

Die paraneoplastische limbische Enzephalitis ist eine Untergruppe einer größeren Gruppe von Autoimmunenzephalitiden, die sich durch eine überwiegende Beteiligung des limbischen Systems auszeichnet. Die Patienten präsentieren sich mit subakutem Beginn von Verwirrung, Verhaltensänderungen, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses und Krampfanfällen. Die MRT des Gehirns zeigt hyperintense Läsionen in T2-gewichteten und FLAIR-Bildern mit Beteiligung der medialen Aspekte der Temporallappen. Das kleinzellige Lungenkarzinom ist das häufigste assoziierte Neoplasma, gefolgt von Hodenkeimzelltumoren, Thymomen und Morbus Hodgkin. Das Vorhandensein von antineuronalen Antikörpern bei Patienten mit limbischer Enzephalitis spricht für eine Autoimmunpathogenese und kann bei der Suche nach einem zugrunde liegenden Tumor hilfreich sein. Seit der Erstbeschreibung von Antikörpern, die Antigene im Zellkern oder Zytoplasma von Tumorzellen und Neuronen erkennen (onkoneurale Antikörper), ist die Zahl der zirkulierenden antineuronalen Antikörper, die mit paraneoplastischer und nichtparaneoplastischer limbischer Enzephalitis und anderen Autoimmunenzephalitiden assoziiert sind, die auf neuronale Oberflächenantigene abzielen, ständig gewachsen. Im Gegensatz zu onkoneuralen Antikörpern weisen Antikörper gegen Oberflächenantigene nicht immer darauf hin, dass es sich bei der limbischen Enzephalitis um eine paraneoplastische Enzephalitis handelt, aber Patienten mit diesen Antikörpern verbessern sich in der Regel unter einer Immuntherapie und haben einen günstigeren Ausgang.

Schlüsselpunkte

	– Patienten mit limbischer Enzephalitis zeigen unterschiedliche Kombinationen von Kurzzeitgedächtnisverlust, Krampfanfällen und psychiatrischen Störungen.
	– Die Diagnose einer paraneoplastischen limbischen Enzephalitis erfordert das Vorhandensein eines klinischen Syndroms, das die etablierten Kriterien einer limbischen Enzephalitis erfüllt, und die Diagnose eines Tumors innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Diagnose der limbischen Enzephalitis.
	– Kleinzelliges Lungenkarzinom, Thymom, testikuläre Keimzelltumore und Morbus Hodgkin sind die Tumore, die am häufigsten mit paraneoplastischer limbischer Enzephalitis assoziiert sind.
	– Das Vorhandensein von antineuronalen („onconeuralen“) Antikörpern oder spezifischen Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene bei einem Patienten mit limbischer Enzephalitis weckt den Verdacht auf einen zugrunde liegenden Tumor und kann die Suche nach dem Tumor leiten.
	– Ein unterschiedlicher Anteil von Patienten mit paraneoplastischer limbischer Enzephalitis zeigt eine neurologische Verbesserung bei erfolgreicher Tumorbehandlung oder immunsuppressiver Therapie.
	– Eine frühzeitige Diagnose, die Assoziation mit Antikörpern gegen Oberflächenantigene und eine sofortige Behandlung erhöhen die Erfolgsaussichten.

Historische Anmerkung und Terminologie

Die paraneoplastische limbische Enzephalitis als klinisch-pathologische Entität wurde erstmals 1968 von Corsellis und Kollegen beschrieben (Corsellis et al 1968). Obwohl das Syndrom bereits in früheren Berichten beschrieben worden war (Brierley et al. 1960), war die Arbeit von Corsellis die erste, die auf einen möglichen Zusammenhang zwischen den neurologischen Symptomen und der zugrunde liegenden Krebserkrankung hinwies. In den 1970er und frühen 1980er Jahren ging man davon aus, dass die limbische Enzephalitis fast immer in Verbindung mit einem Neoplasma auftrat, in der Regel einem kleinzelligen Lungenkarzinom oder seltener mit anderen Tumoren. Ab Mitte der 1980er Jahre sprach die Entdeckung von Anti-Hu-Antikörpern bei einigen Patienten für eine Autoimmunpathogenese der paraneoplastischen limbischen Enzephalitis. Studien in den letzten 10 bis 15 Jahren haben viele neue Informationen erbracht (Dalmau und Graus 2018), darunter: (1) Identifizierung einer immer größeren Anzahl von antineuronalen Antikörpern, die mit limbischer Enzephalitis assoziiert sind; (2) Erweiterung der Liste der Neoplasmen, die am häufigsten mit limbischer Enzephalitis assoziiert sind, insbesondere Thymome, testikuläre Keimzelltumore und Morbus Hodgkin; (3) die Erkenntnis, dass die paraneoplastische limbische Enzephalitis weitgehend in Subtypen unterteilt werden kann, die auf Verbindungen zwischen bestimmten Tumoren, antineuronalen Antikörpern, klinischen Merkmalen und dem Ansprechen auf die Behandlung beruhen; und (4) die Erkenntnis, dass die paraneoplastische limbische Enzephalitis wahrscheinlich als eine Untergruppe der autoimmunen limbischen Enzephalitis betrachtet werden sollte, deren Häufigkeit größer ist als bisher angenommen. Analog zum Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom kann die limbische Enzephalitis idiopathisch sein oder eine paraneoplastische Ätiologie haben. Gegenwärtig ist die nicht-paraneoplastische Form der limbischen Enzephalitis, die mit LGI1-Antikörpern assoziiert ist (Irani et al. 2010; Lai et al. 2010; Vincent et al. 2011), viel häufiger als die paraneoplastische limbische Enzephalitis, die mit verschiedenen Arten von Antikörpern assoziiert ist.

Die Diagnosekriterien für paraneoplastische limbische Enzephalitis, wie sie in einer im Jahr 2000 veröffentlichten Übersichtsarbeit über 50 Patienten (Gultekin et al. 2000) und in einer Übersichtsarbeit eines multinationalen europäischen Gremiums (Graus et al. 2004) beschrieben wurden, umfassen im Allgemeinen: (1) subakutes Auftreten von Gedächtnisverlust, Krampfanfällen und psychiatrischen Symptomen; (2) neuropathologische, bildgebende oder EEG-Befunde, die auf eine Beteiligung des limbischen Systems hindeuten; und (3) Krebsdiagnose innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten des neurologischen Syndroms. Das Vorhandensein von onkoneuralen Antikörpern (HU, CRMP5, Ma2) oder einigen Arten von Antikörpern gegen neuronale Oberflächenrezeptoren, vor allem GABAbR- oder AMPAR-Antikörper, bei einem Patienten mit limbischer Enzephalitis erhöht den Verdacht auf ein zugrunde liegendes Neoplasma, aber einige Patienten mit paraneoplastischer limbischer Enzephalitis haben keine nachweisbaren Autoantikörper (Graus et al. 2018).

Es muss betont werden, dass nicht jede paraneoplastische Enzephalitis als limbische Enzephalitis definiert werden kann. Die häufigste Autoimmunenzephalitis ist beispielsweise die mit NMDAR-Antikörpern assoziierte Enzephalitis, und bis zu 58 % der Frauen zwischen 18 und 35 Jahren mit dieser Enzephalitis weisen ein zugrunde liegendes Ovarialteratom auf. Diese Frauen haben eine paraneoplastische Enzephalitis, aber das klinische und radiologische Profil unterscheidet sich stark von dem der limbischen Enzephalitis (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). In einer Studie schlug ein Gremium von Neurologen die folgenden klinischen Kriterien vor, um die Diagnose einer limbischen Enzephalitis zu stellen, bevor die Ergebnisse der Bestimmung von antineuronalen Antikörpern oder der Nachweis eines Tumors vorliegen: (1) subakutes Auftreten (rasches Fortschreiten < 3 Monate) eines Defizits des Arbeitsgedächtnisses („Verlust des Kurzzeitgedächtnisses“), Krampfanfälle oder psychiatrische Symptome, die auf eine Beteiligung des limbischen Systems hindeuten; (2) bilaterale MRI-FLAIR/T2-Anomalien, die stark auf die medialen Temporallappen beschränkt sind; (3) Liquor-Pleozytose (WBC > 5/mm3) oder EEG mit epileptischer oder langsamer Aktivität, die die Temporallappen einbezieht; und (4) vernünftiger Ausschluss alternativer Ursachen (Graus et al. 2016). Diese Kriterien sollen die diagnostische Sicherheit erhöhen und den möglichst baldigen Beginn einer Immuntherapie unterstützen.

Tabelle 1. Diagnostische Kriterien der limbischen Enzephalitis

	Alle 4 der folgenden Anforderungen:*
	(1) Subakutes Auftreten (rascher Verlauf < 3 Monate) von Defiziten des Arbeits- („Kurzzeitgedächtnisverlust“) und episodischen Gedächtnisses, Krampfanfällen oder psychiatrischen Symptomen, die auf eine Beteiligung des limbischen Systems hindeuten.
	(2) Bilaterale MRI FLAIR/T2-Anomalien, die stark auf die Amygdala und die medialen Temporallappen beschränkt sind.**
	(3) Mindestens 1 der folgenden Punkte:
		(a) Liquor Pleozytose (WBC > 5/mm3)
		(b) EEG mit epileptischer oder langsamer Aktivität unter Beteiligung der Schläfenlappen
	(4) Vernünftiger Ausschluss anderer Ursachen.
	* Fehlt eine der ersten 3 Anforderungen, so kann der Grad „definitiv“ nur durch den Nachweis von Antikörpern gegen Zelloberflächen-, synaptische oder onkoneurale Proteine erreicht werden. ** Zur Erfüllung dieser Anforderung kann die Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) verwendet werden.