Diskussion
In diesen fünf Fällen wiesen die ersten drei Patienten zunächst eine resektable Erkrankung auf und wurden einer Pankreatikoduodenektomie unterzogen, während die beiden anderen Patienten eine lokal fortgeschrittene, grenzwertig resektable Erkrankung hatten. Bei einem der Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung konnte eine subtotale distale Pankreatektomie und abdominale Lymphadenektomie durchgeführt werden, nachdem er eine neoadjuvante Chemo-, Strahlen- und Chemotherapie erhalten hatte, die zu einem vollständigen radiologischen und pathologischen Ansprechen führte. Alle fünf Patienten entwickelten etwa zwei Jahre nach dem ersten Behandlungsansatz Lungenmetastasen und sind noch am Leben (29, 35, 39, 39 bzw. 48 Monate nach der Erstdiagnose). Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts scheinen alle Patienten immer noch eine stabile Erkrankung zu haben.
In verschiedenen Studien wurden die prognostischen Faktoren für das Überleben von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ermittelt. Fast alle diese Studien schlossen Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein, unabhängig davon, ob sie Kandidaten für eine Operation waren. Obwohl 15-20 % der Patienten wegen einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung operiert werden können (9), wird das Überleben in dieser Patientengruppe durch negative prognostische Faktoren bestimmt, zu denen ein positiver Resektionsrand, die Tumorgröße, eine positive Peritonealzytologie, positive Lymphknoten oder Lymphknotenverhältnisse und erhöhte prä- und postoperative CA19-9-Werte gehören (10-12). Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Pankreatikoduodenektomie beträgt etwa 25 bis 30 Prozent bei knotennegativer und 10 Prozent bei knotenpositiver Erkrankung (13-15). Eine Studie untersuchte das 10-Jahres-Überleben von Patienten nach chirurgischer Resektion des Tumors und stellte fest, dass der DNA-Gehalt (Ploidiegrad), die pathologische Tumorgröße und Lymphknotenmetastasen die stärksten prognostischen Indikatoren für das langfristige Überleben der Patienten waren. Nach 10 Jahren waren nur noch 7 % der Patienten mit diploiden Karzinomen am Leben, während keiner der Patienten mit aneuploiden Karzinomen überlebt hatte (P=0,0001) (16). Die Ergebnisse dieser Studien unterschieden jedoch nicht zwischen den Subtypen der Erkrankung und der Frage, ob die Lokalisation des Rezidivs einen Einfluss auf das Überleben hat. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist bekanntlich eine schnell wachsende und tödlich verlaufende bösartige Erkrankung. Weitreichende Metastasen sind für 70 % der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich und scheinen entweder mit einer späten Diagnose oder einer frühen Ausbreitung der Krankheit in entfernte Organe zusammenzuhängen. Um die Überlebenschancen und die Behandlungsergebnisse zu verbessern, wurden Anstrengungen unternommen, um die Histologie und Biologie der Krankheit in den verschiedenen Stadien des Fortschreitens zu verstehen.
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist nachweislich eine sich genetisch entwickelnde und heterogene Krankheit (17-19). Diese bösartige Entwicklung ist das Ergebnis einer zunehmenden zytologischen Atypie in genau definierten Vorläuferläsionen in der Bauchspeicheldrüse, der so genannten pankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN), die aus einer stammzellähnlichen Vorläuferzellpopulation in der Bauchspeicheldrüse entsteht. Angesichts der Vielfalt klonaler Populationen, die aus Patientenbiopsien isoliert werden, ist wenig über die Mechanismen bekannt, die für die Krebsentstehung verantwortlich sind (20). Interessanterweise untersuchte Lacobuzio-Donahue die klinischen und molekularen Merkmale von Erkrankungen im fortgeschrittenen Stadium und konnte nachweisen, dass fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs aus verschiedenen morphologischen und genetischen Subtypen mit deutlich unterschiedlichen Metastasierungsmustern besteht, die nicht mit den klinisch-pathologischen Merkmalen dieser Patienten bei der Erstdiagnose oder ihrer Behandlungsgeschichte korrelierten (21). Eine vom Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) durchgeführte Studie untersuchte die klonale Verwandtschaft verschiedener Karzinomproben innerhalb einer Person mit metastasierter Erkrankung, indem genetische Veränderungen verschiedener Proben desselben Patienten analysiert wurden. Sie fanden heraus, dass sich die genetische Heterogenität der Metastasen in dem widerspiegelt, was sich im Primärkarzinom befindet (22). Auch in dieser Studie wurden die entdeckten Mutationen in zwei Kategorien eingeteilt: die Kategorie der Gründermutationen, die identische Mutationen umfasst, die in allen Proben gefunden wurden (das sind die bekannten Treibermutationen für Bauchspeicheldrüsenkrebs), und die Kategorie der Fortschrittsmutationen, die den Mutationen entspricht, die in einer Untergruppe der Proben für jeden Patienten gefunden wurden. Um die Art der genetischen Heterogenität der verschiedenen Klone zu bestimmen, wurde eine weitere Studie durchgeführt, um die proteomischen Konsequenzen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zu untersuchen, indem die Zellen, die von verschiedenen Stellen desselben Patienten isoliert wurden, untersucht wurden. Dies ergab unterschiedliche Muster sowohl der allgemeinen Proteomexpression als auch der Tyrosinkinase-Aktivitäten in den drei verschiedenen metastatischen Läsionen, was darauf hindeutet, dass bei Patienten mit metastatischer Erkrankung eine personalisierte Therapie erforderlich sein könnte, indem eine Kombination von Wirkstoffen verabreicht wird, die auf die Merkmale verschiedener Subklone abzielt (23).
Die von uns vorgestellte Patientengruppe hatte nur pulmonale Metastasen mit einer bemerkenswert langen Überlebenszeit, die mit subklonalen Mutationen zusammenhängen könnte. Wir glauben, dass ein besseres Verständnis der genetischen Progression beim Bauchspeicheldrüsenkrebs die Identifizierung verschiedener Subtypen dieses Krebses mit pathognomonischem Verhalten und Progressionsmethoden ermöglichen kann, die bei der Stratifizierung der Patienten für verschiedene Behandlungsschemata hilfreich sein können. Darüber hinaus könnte die Unterscheidung der Metastasenorte Auswirkungen auf das TNM-Staging und das Gesamtüberleben bei metastasiertem Krebs haben.