EINFÜHRUNG
Diabetes ist ein wichtiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Diabetes haben eine höhere Mortalität und Morbidität als Patienten ohne Diabetes. Daten aus Studien wie der UK Prospective Diabetes Study legen nahe, dass eine sehr gute Blutzuckereinstellung mit weniger kardiovaskulären Ereignissen verbunden ist. Eine strenge Blutzuckerkontrolle kann jedoch das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.
Hypoglykämie ist eine sehr häufige Nebenwirkung der Insulintherapie und, in geringerem Maße, der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen. Zu den Risikofaktoren für eine schwere Hypoglykämie gehören das Alter, die Dauer des Diabetes, eine strenge Blutzuckerkontrolle, Schlaf, eine eingeschränkte Wahrnehmung der Hypoglykämie, eine Nierenfunktionsstörung, eine C-Peptid-Negativität und eine schwere Hypoglykämie in der Vorgeschichte.
Eine akute Hypoglykämie ruft ausgeprägte physiologische Reaktionen hervor, deren wichtigste Folgen die Aufrechterhaltung der Glukoseversorgung des Gehirns und die Förderung der hepatischen Glukoseproduktion sind. Die Durchblutung des Herzmuskels, des splanchnischen Kreislaufs und des Gehirns wird erhöht. Die Hypoglykämie und die raschen Veränderungen des Blutzuckerspiegels führen nachweislich zu einem Anstieg der gegenregulatorischen Hormone wie Epinephrin und Nor-Epinephrin, die eine Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation auslösen können, was wiederum eine Myokardischämie begünstigt. Die autonome Aktivierung, hauptsächlich des sympatho-adrenalen Systems, führt zu einer Stimulation der Endorgane und einer übermäßigen Freisetzung von Epinephrin, die hämodynamische Veränderungen wie Tachykardie, einen erhöhten peripheren systolischen Blutdruck, einen verringerten zentralen Blutdruck und eine erhöhte Myokardkontraktilität mit einer erhöhten Auswurffraktion auslöst. Die gesteigerte Aktivität des sympathischen Nervensystems und die Sekretion anderer Hormone und Peptide wie des starken Vasokonstriktors Endothelin haben ausgeprägte Auswirkungen auf die intravaskuläre Koagulabilität und Viskosität. Während einer Hypoglykämie kommt es aufgrund einer erhöhten Erythrozytenkonzentration zu einer erhöhten Plasmaviskosität, während die Gerinnung durch die Aktivierung von Thrombozyten und einen Anstieg von Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor gefördert wird. Die Endothelfunktionen können während einer Hypoglykämie aufgrund eines Anstiegs des C-reaktiven Proteins, der Mobilisierung und Aktivierung von Neutrophilen und der Thrombozytenaktivierung beeinträchtigt werden.
Die durch Katecholamine induzierte erhöhte Myokardkontraktilität kann bei Patienten mit KHK eine Ischämie im Myokard auslösen. Der erhöhte Sauerstoffbedarf wird nicht nur wegen der starren Gefäße, sondern auch wegen der endothelialen Dysfunktion mit fehlender Vasodilatation nicht gedeckt.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Hypoglykämie mit einer signifikanten Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTC) bei Personen mit und ohne Diabetes verbunden ist. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich auf eine erhöhte Katecholaminausschüttung während der Hypoglykämie zurückzuführen, und insbesondere die QTC-Verlängerung könnte zu einem hohen Risiko für ventrikuläre Tachykardien und plötzlichen Tod führen. Hyperinsulinämie und erhöhte Katecholaminausschüttung können während einer Hypoglykämie zu einer Hypokaliämie führen und damit kardiale Repolarisationsstörungen verstärken. Diese Wirkungen können durch β-Blockade und Kaliumersatzmittel rückgängig gemacht werden.
Kardiovaskuläre autonome Neuropathie oder Beeinträchtigung ist mit erhöhter Mortalität verbunden. Die Auswirkungen einer vorangegangenen Hypoglykämie auf die kardiale autonome Regulation können zum Auftreten unerwünschter kardialer Ereignisse beitragen. Anomalien der hoch- und niederfrequenten Herzfrequenzvariabilität wurden mit Hypoglykämie und erhöhter Katecholaminfreisetzung in Verbindung gebracht. In anderen Studien wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen Herzfrequenzvariabilität, Hypoglykämie und erhöhter Katecholaminausschüttung festgestellt.
Entzündungen werden mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes in Verbindung gebracht. Es wurde festgestellt, dass Hypoglykämie-Episoden mit einem Anstieg von Entzündungszytokinen wie Interleukin (IL)-6, IL-8, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α, C-reaktivem Protein und Endothelin-1 verbunden sind. Diese entzündlichen Zytokine führen zu einer Schädigung des Endothels und zu Anomalien bei der Blutgerinnung, was zu einer Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse führt. Es hat sich gezeigt, dass entzündliche Zytokine wie IL-1 auch den Schweregrad einer Hypoglykämie erhöhen und so einen positiven Rückkopplungskreislauf aufrechterhalten. Studien legen nahe, dass die Endothelfunktion während einer akuten Hypoglykämie beeinträchtigt sein kann. Es wurde festgestellt, dass die Gefäßwandsteifigkeit während einer Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes von längerer Dauer höher ist als bei Patienten mit kürzerer Diabetesdauer. Somit kann eine Hypoglykämie das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse erhöhen, insbesondere bei einer Untergruppe von Patienten mit einer längeren Diabetesdauer. Entzündung und endotheliale Dysfunktion könnten die Faktoren sein, die zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei schwerer Hypoglykämie beitragen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes und schwerer autonomer Neuropathie.
Ein direkter Zusammenhang zwischen Hypoglykämie und tödlichen kardiovaskulären Ereignissen lässt sich nur schwer nachweisen, da Blutzucker- und Herzüberwachung nur selten gleichzeitig durchgeführt werden. In der ACCORD-Studie wurde in der Gruppe mit intensiver Behandlung ein Übermaß an Todesfällen festgestellt, was zum Abbruch der Studie führte. In der kleineren Studie an Veteranen mit Typ-2-Diabetes, dem Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), wurde festgestellt, dass eine schwere Hypoglykämie das Risiko für unerwünschte Ereignisse und Todesfälle erhöht. Es gibt mehrere Fallberichte, die Angina pectoris mit Hypoglykämie in Verbindung bringen. EKG-Veränderungen, einschließlich ektopischer Aktivität, Abflachung der T-Welle, ST-Senkung, ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern, wurden bei niedrigem Plasmaglukosegehalt berichtet.
Plötzlicher Tod im Schlaf wurde bei Patienten mit Typ-1-Diabetes beschrieben, wobei der Mechanismus eine signifikante Herzrhythmusstörung ist, die durch nächtliche Hypoglykämie ausgelöst wird. Bei vielen dieser Patienten wurden bei der Autopsie keine Hinweise auf schwere, durch Hypoglykämie verursachte neuronale Schäden gefunden, was darauf schließen lässt, dass eine Herzrhythmusstörung durch die Hypoglykämie ausgelöst wurde und zum plötzlichen Tod führte. Trotz der hohen Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämie bei jungen Patienten mit Typ-1-Diabetes ist der plötzliche nächtliche Tod („dead in bed“-Syndrom) selten.
Es häufen sich die Hinweise, dass eine schwere Hypoglykämie negative kardiovaskuläre Folgen wie Myokardischämie oder Herzrhythmusstörungen hervorrufen kann. Schwere Hypoglykämieepisoden sind bei der Intensivtherapie von Typ-1- und Typ-2-Diabetes sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich häufig. Größere klinische Studien sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen Hypoglykämie und kardiovaskulären Ereignissen genau zu untersuchen und den Mechanismus näher zu bestimmen. Die Herausforderung für die Ärzte besteht darin, den Blutzucker auf normale Werte zu senken, um das Risiko für langfristige Komplikationen zu verringern und gleichzeitig die Hypoglykämie und die mit der Hypoglykämie verbundene Morbidität und Mortalität zu minimieren.