Patienten mit diesem klinischen Erscheinungsbild glichen bisher am ehesten anderen Untergruppen von Patienten mit der unspezifischen Bezeichnung „chronische Lyme-Borreliose“, so dass man davon ausging, dass sie keine Anzeichen einer aktiven, unbehandelten Infektion mit B. burgdorferi aufweisen. Infolgedessen bleiben die Ätiologie ihrer Symptome und die Empfehlungen für die Behandlung umstritten. Diese eng definierte Gruppe von Patienten mit anhaltenden Symptomen und einer positiven IgG-Immunserologie würde jedoch die CDC-Überwachungskriterien für eine „wahrscheinliche“ Lyme-Borreliose erfüllen. Im klinischen Kontext von monatelang anhaltenden Symptomen, dem Fehlen einer alternativen Diagnose, dem Fehlen einer vorherigen Antibiotikatherapie und einer positiven IgG-Immunoblot-Serologie schlagen wir vor, dass diese Patientengruppe an einer unbehandelten, wahrscheinlichen späten Lyme-Borreliose leidet.
Ein Vergleich zwischen wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose und bestätigten späten Lyme-Patienten in unserer Stichprobe zeigt einige Ähnlichkeiten. Die Patienten beider Gruppen weisen eine signifikante Immunoblot-Reaktivität bei der IgG-Immunoblot-Analyse auf, die über dem hochspezifischen CDC-Kriterium von 5 Banden für eine positive Reaktion liegt. Dieses Muster spricht stark für eine Exposition beider Gruppen gegenüber B. burgdorferi und steht im Einklang mit der Diagnose einer späten, unbehandelten Infektion. Der Befund einer positiven Serologie allein ist kein Beweis für eine aktive, unbehandelte Infektion bei einer wahrscheinlichen späten Lyme-Borreliose, da sie auch in der Rekonvaleszenzphase einer abgeklungenen Lyme-Borreliose bei den geschätzten 40 % der Personen auftritt, die während der akuten Phase nie behandelt werden und nie Spätmanifestationen der Lyme-Borreliose entwickeln. Im Zusammenhang mit ansonsten unerklärlichen Symptomen ist es jedoch eine vernünftige Hypothese, dass die Symptome der Patienten auf eine zuvor unbehandelte Infektion mit B. burgdorferi zurückzuführen sind. Definitionsgemäß ist die wahrscheinliche späte Lyme-Borreliose eher durch vom Patienten berichtete Symptome als durch objektive Anzeichen einer Erkrankung bei der körperlichen Untersuchung gekennzeichnet, was diese Gruppe von Patienten mit unbehandelter später Lyme-Arthritis oder neurologischer Erkrankung unterscheidet. Die Art und Chronizität der Symptome in der wahrscheinlichen Gruppe sind jedoch einer Untergruppe von Patienten sehr ähnlich, die in einer frühen Beobachtungsserie über unbehandelte Lyme-Borreliose beschrieben wurde, in der 18 % der Patienten periartikuläre oder muskuloskelettale Schmerzen über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren entwickelten, aber nie objektive Gelenkanomalien aufwiesen. In derselben Studie wurden neben objektiven Anzeichen einer Lyme-Arthritis auch andere von den Patienten berichtete Symptome wie Müdigkeit (41 %), Kopfschmerzen (16 %), Myalgien (9 %) und Bauchschmerzen (9 %) festgestellt.
Diese frühen Beschreibungen legen nahe, dass die Unterscheidung zwischen subjektiven, von den Patienten berichteten Symptomen und objektiven Anzeichen einer späten Lyme-Borreliose möglicherweise nicht absolut ist. So können beispielsweise die vom Patienten berichteten Symptome von Schmerzen des Bewegungsapparats dem Auftreten einer objektiven Synovitis vorausgehen. Darüber hinaus kann der körperliche Befund einer Gelenkschwellung intermittierend sein, so dass bei einer bestimmten ärztlichen Untersuchung der einzige Beweis für eine späte Lyme-Borreliose der Bericht des Patienten über die Symptome sein kann.
Darüber hinaus ist bei einer wahrscheinlichen späten Lyme-Borreliose das Fehlen von ärztlich dokumentierten Anzeichen einer frühen Erkrankung, einschließlich EM, nicht unerwartet und schließt nicht unbedingt die Möglichkeit einer späten Infektion aus. Es ist bekannt, dass EM während der akuten Phase der Infektion nicht auftreten, nicht gesehen oder falsch diagnostiziert werden kann, so dass die Patienten zu späteren Krankheitsstadien fortschreiten können. In Studien über Patienten mit später Lyme-Arthritis wurde bei 23 % der Patienten eine EM und bei 16 % der Patienten eine „grippeähnliche Erkrankung“ festgestellt, die der Diagnose einer späten Lyme-Arthritis vorausging. Interessanterweise berichtete etwa ein Drittel der Patienten in unserer Serie mit wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose über einen Ausschlag bei Krankheitsbeginn, der nie ärztlich dokumentiert oder behandelt wurde.
Bis der kausale Zusammenhang zwischen Symptomen und Infektion bei wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose pathologisch nachgewiesen werden kann, muss der praktizierende Arzt das relative Risiko und den Nutzen einer Antibiotikabehandlung bei dieser Patientengruppe abwägen. Die Feststellung, dass 8/12 Patienten mit wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose schließlich eine antibiotische Behandlung gegen Lyme-Borreliose erhielten, bevor sie zur Untersuchung überwiesen wurden, zeigt, dass die derzeitige Praxis in der Gemeinschaft häufig darin besteht, diese Patienten zu behandeln. Der Behandlungsansatz für diese Patientengruppe ist in der medizinischen Fachliteratur nicht klar umrissen worden, wobei eine neuere Übersichtsarbeit darauf hindeutet, dass ein Nutzen der Behandlung unwahrscheinlich ist. Das Ergebnis, dass 75 % der Patienten mit wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose eine klinisch signifikante Verbesserung mit einer angemessenen Lyme-Behandlung berichteten, stimmt mit den Behandlungsergebnissen bei bestätigter später Lyme-Arthritis überein, bei der 90 % der Patienten auf eine oder mehrere Antibiotikatherapien ansprechen. 10 % der Patienten mit definitiver später Lyme-Borreliose sprechen nicht vollständig auf Antibiotika an und werden als antibiotikarefraktäre späte Lyme-Arthritis bezeichnet. Die Pathophysiologie dieses Syndroms ist noch nicht ganz geklärt. Es wird vermutet, dass es sich um einen autoimmunbedingten Prozess handelt, und die Rolle einer anhaltenden bakteriellen Infektion in diesem Prozess wird noch untersucht. Die Langzeitergebnisse von Patienten mit anhaltenden Symptomen nach antibiotischer Behandlung einer wahrscheinlichen späten Lyme-Borreliose sind unklar. In unserer kleinen Fallserie kam es bei 4/9 (44 %) der Patienten nach der ersten Antibiotikatherapie zu einem Rückfall der Symptome, was darauf hindeutet, dass eine Untergruppe von Patienten mit wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose im weiteren Verlauf ein PTLDS entwickelt. Künftige Studien sind erforderlich, um wirksame Behandlungsmodalitäten in kontrollierter Weise zu bewerten.
Unsere Stichprobe wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose zeigte auch einige Unterschiede und einige Ähnlichkeiten im Vergleich zu Patienten mit PTLDS. Patienten mit wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose hatten ähnliche Raten an von den Patienten angegebenen Symptomen wie Schmerzen, Müdigkeit und kognitive Beschwerden wie Patienten mit PTLDS. Im Gegensatz zu den PTLDS-Patienten war bei unserer Gruppe von Patienten mit wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose weder eine Borreliose diagnostiziert worden, noch waren sie zuvor mit Antibiotika gegen Borreliose behandelt worden. Die höheren Raten der IgG-Seroreaktivität bei Patienten mit wahrscheinlicher später Lyme-Borreliose stehen auch im Gegensatz zu Patienten mit PTLDS, die alle eine ärztlich dokumentierte frühe Lyme-Borreliose und eine variable serologische Reaktivität aufweisen. Die geringere Seroreaktivität bei Patienten mit PTLDS ist wahrscheinlich auf die frühe, wirksame Antibiotikaexposition während der akuten Infektion zurückzuführen, von der bekannt ist, dass sie die serologische Reaktion auf eine Infektion mit B. burgdorferi potenziell abschwächt. Dies steht auch im Gegensatz zu Patienten mit anderen, nicht auf Borreliose zurückzuführenden Diagnosen und Patienten mit medizinisch unerklärlichen Symptomen, die alle keine IgG-Immunoblot-Seropositivität in einem Ausmaß aufwiesen, das die CDC-Überwachungskriterien für Borreliose erfüllt. Solange kein Goldstandard mit hoher Sensitivität für die Exposition gegenüber B. burgdorferi zur Verfügung steht, bleibt der Prozentsatz der Patienten mit medizinisch ungeklärten Symptomen, die auf eine Exposition gegenüber einer B. burgdorferi-Infektion zurückzuführen sind, unbekannt. Aufgrund der Grenzen der Serologie beim Nachweis einer früheren Exposition gegenüber B. burgdorferi bei frühzeitiger antibiotischer Behandlung der Lyme-Borreliose basiert die Falldefinition für PTLDS auf klinischen Kriterien. In dem Versuch, die Spezifität zu erhöhen, kann die Definition an Sensitivität verlieren, indem Patienten mit Symptomen, die mehr als sechs Monate nach der Antibiotikabehandlung auftreten, oder Patienten mit häufigen Vorerkrankungen wie einer leichten Depression ausgeschlossen werden. Da viele Patienten ohne spezifische Diagnose und mit medizinisch unerklärlichen Symptomen eine schlecht dokumentierte Vorgeschichte hatten, können wir nicht ausschließen, dass einige von ihnen eine nicht erkannte oder nicht dokumentierte frühe Borreliose hatten, die behandelt wurde und zu einer nicht erkannten PTLDS führte.
Die beobachteten demografischen Unterschiede zwischen den Krankheitsgruppen in unserer Stichprobe rechtfertigen ebenfalls weitere Untersuchungen. Das jüngere, weibliche Übergewicht in der medizinisch ungeklärten Gruppe könnte auf die Einbeziehung von Patienten mit Syndromen wie Fibromyalgie und chronischem Müdigkeitssyndrom zurückzuführen sein, die bekanntermaßen ein weibliches Übergewicht aufweisen. Es bleibt jedoch die Möglichkeit unerforscht, dass bestimmte Einschluss- oder Ausschlusskriterien für die Gruppe oder andere Faktoren, wie z. B. Interaktionsmuster mit dem Gesundheitssystem, mit bestimmten demografischen Merkmalen in Verbindung stehen.
In früheren Empfehlungen wurde festgestellt, dass die Vortestwahrscheinlichkeit für Borreliose bei Patienten ohne eine Vorgeschichte objektiver Manifestationen zu gering ist, um eine Untersuchung und Behandlung zu rechtfertigen. Die Empfehlungen für Borreliose-Tests bei Patienten ohne objektive körperliche Befunde beruhen auf der Annahme, dass die Inzidenz der Krankheit in dieser Bevölkerungsgruppe gering und nicht signifikant höher ist als in der Allgemeinbevölkerung einer gering bis mäßig endemischen Region (geschätzte Vortestwahrscheinlichkeit 0,1-0,01 %). Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Vortestwahrscheinlichkeit bei Patienten mit Symptomen, die in einem Borreliose-Endemiegebiet untersucht werden, deutlich höher als diese Schätzungen sein könnte; näher an der Annahme von 6 %, die für Patienten mit Fibromyalgie-ähnlichen Symptomen aus einer Region mit sehr hoher Inzidenz verwendet wurde. Diese Annahme einer höheren Krankheitsprävalenz führt zu einer Nachuntersuchungswahrscheinlichkeit von etwa 25 %, mehr als doppelt so hoch wie in früheren Analysen angegeben. Bei Patienten mit einer wahrscheinlichen späten Lyme-Borreliose deutet eine vom Patienten berichtete Anamnese mit Hautausschlag darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit einer Lyme-Borreliose vor dem Test (und damit der prädiktive Wert eines positiven serologischen Ergebnisses bei bestimmten ausgewählten Patienten mit sehr aussagekräftiger Anamnese) noch höher sein könnte. Wir schlagen vor, dass bei Patienten aus Borreliose-Endemiegebieten die Diagnose einer wahrscheinlichen späten Lyme-Borreliose in Betracht gezogen werden sollte, wenn eine ungeklärte Erkrankung und eine Anamnese vorliegen, die auf eine Borreliose-Exposition hindeutet. Diese Patienten könnten von einem Test auf IgG-Antikörper profitieren, um die Exposition gegenüber B. burgdorferi zu bestätigen und die Möglichkeit einer späten, unbehandelten Infektion aufzuzeigen.
Es gibt mehrere wichtige Einschränkungen bei dieser Studie, und künftige Forschung ist gerechtfertigt. Erstens beruhten die retrospektiven Daten größtenteils auf Selbstauskünften der Patienten sowie auf serologischen Ergebnissen mehrerer kommerzieller Labors und früheren Krankenakten mehrerer Arztpraxen. Aus diesem Grund lagen die Ergebnisse von Tests auf andere durch Zecken übertragene Infektionen wie Babesiose, Anaplasmose, Ehrlichiose, Bartonellose und Rickettsiose im Allgemeinen nicht vor und wurden in diesem Bericht nicht berücksichtigt. Die Unempfindlichkeit der Serologie für die Frühdiagnose der Lyme-Borreliose und für den Nachweis einer entfernten Exposition gegenüber einer B. burgdorferi-Infektion könnte zu einer unbeabsichtigten Fehlklassifizierung einer unbekannten Zahl von Fällen geführt haben, die derzeit als medizinisch ungeklärt definiert werden, und zu einer Unterschätzung der tatsächlichen Zahl der Fälle von Lyme-Borreliose oder PTLDS. Die Extrapolation unserer Ergebnisse bei Patienten mit wahrscheinlicher Spätborreliose auf die weitaus größere Zahl von Patienten mit „Syndrom“-Diagnosen wie Fibromyalgie, chronischem Müdigkeitssyndrom und medizinisch unerklärten Symptomen sollte im Mittelpunkt künftiger Untersuchungen stehen, sobald bessere Biomarker für Borreliose und B. burgdorferi-Exposition zur Verfügung stehen.
Darüber hinaus kann die Möglichkeit geschlechtsspezifischer Unterschiede bei der Durchführung serologischer Tests für Borreliose die Feststellung der B. burgdorferi-Exposition und die genaue Diagnose der Borreliose weiter erschweren. Es besteht die Möglichkeit von Erinnerungsfehlern oder anderen Verzerrungen, insbesondere bei Patienten, die bisher unerklärliche Symptome angeben wollen. Während die retrospektive Natur der Daten nicht ideal ist, würden wir argumentieren, dass die Möglichkeit für prospektive Studien, die diese Untergruppe von Patienten erfassen, eine Herausforderung darstellt. Schließlich sind aufgrund der geringen Stichprobengröße in unserer Fallserie weitere Studien mit größeren Stichproben erforderlich, um zu sehen, ob unsere Ergebnisse replizierbar sind.