Alai

Herzsignaltargets

In Herzmuskelzellen löst die Bindung von Katecholaminen an G-gekoppelte β-adrenerge (β-AR) Rezeptoren eine Signalkaskade aus, die die interzellulären Konzentrationen von zyklischen Nukleotiden und Kinasen erhöht, die ihrerseits die Funktion von sarcolemmalen und intrazellulären Ionenkanälen verändern. Die zyklischen Nukleotide selbst binden an einige Kanäle und verändern deren Funktion, während die PKA-Phosphorylierung anderer Ionenkanäle oder ihrer akzessorischen Proteine, die durch eine Reihe von A-Kinase-Ankerproteinen (AKAP) moduliert wird, der Mehrzahl der elektrophysiologischen Ziele des Herzens eine veränderte Funktion verleiht1.

Erstens wird der dramatische Anstieg der Herzfrequenz zum Teil durch die direkte Bindung zyklischer Nukleotide an hyperpolarisationsaktivierte zyklische nukleotidgesteuerte (HCN) Kanäle erreicht, die den „lustigen“ Strom leiten, der zur diastolischen Depolarisation im Knotengewebe beiträgt2. Die Bindung zyklischer Nukleotide erhöht IHCN während der Diastole als Ergebnis einer positiven Verschiebung der Aktivierungskurve, die die Membran schneller depolarisiert, was zu einer Verkürzung der Zeit führt, die zum Erreichen der Schwelle und zur Auslösung eines Aktionspotenzials erforderlich ist. Diese Reaktion unterscheidet sich von den anderen wichtigen Ionenkanälen im Herzen, da sie direkt durch die Bindung zyklischer Nukleotide vermittelt wird, unabhängig von der Serin- und Threoninphosphorylierung.

Ein weiterer wichtiger Signalweg, der von der β-AR-Signalgebung beeinflusst wird, ist die Kontrolle des interzellulären Ca2+ und damit der kontraktilen Kraft. Dies wird durch die Hochregulierung einer Reihe von Komponenten im Ca2+-Verarbeitungsweg der Herzmuskelzellen erreicht. Zunächst werden L-Typ-Ca2+-Kanäle durch die Proteinkinase A (PKA) phosphoryliert, was zu einer Verschiebung der Spannungsabhängigkeit der Kanalaktivierung und einem Anstieg des Spitzenstroms führt, wodurch bei jedem Schlag mehr Ca2+ in die Zelle gelangt3. Diese Phosphorylierung wird durch ein A-Kinase-Ankerprotein (AKAP), AKAP15/18, vermittelt, das mit der interzellulären Domäne des Kanals interagiert und PKA an die Stelle bringt. In ähnlicher Weise wird eine erhöhte Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) durch Phosphorylierung des Ryanodin-Rezeptorkomplexes erreicht, wodurch das interzelluläre Ca2+ weiter erhöht wird. Auch hier interagiert ein AKAP, AKAP6 (mAKAP), mit dem Ryanodin-Rezeptor und rekrutiert PKA an die Stelle, was dann zu einer erhöhten Ca2+-Freisetzung führt. Die Ca2+-Freisetzung und ihre Steuerung durch PKA ist auch an der Kontrolle der Schrittmacherfunktion des Sinusknotens beteiligt2. Mit dem enormen Anstieg des systolischen Ca2+-Einstroms geht die Notwendigkeit einher, Ca2+ während der Diastole schneller zu entfernen, damit sich der Muskel vor der nächsten Kontraktion entspannen kann. Dies wird durch eine erhöhte Aktivität der SR Ca2+ ATPase (SERCA) in Gegenwart einer β-adrenergen Stimulation erreicht. Auf molekularer Ebene ist dies das Ergebnis einer Abschwächung der normalen Hemmung der ATPase durch Phospholamban (PLB). Wenn PLB phosphoryliert wird, wird seine Fähigkeit, die Pumpenaktivität zu verringern, aufgehoben.

Um eine korrekte diastolische Füllungszeit bei schnelleren Raten zu ermöglichen und um dem erhöhten Einwärtsstrom durch Ca2+-Kanäle entgegenzuwirken, wird der langsame einwärts gleichrichtende Kaliumstrom IKs ebenfalls durch β-AR-Signalisierung hochreguliert. Der IKS-Kanal reagiert stark auf adrenerge Reize und ist eines der besten Beispiele für einen gut charakterisierten makromolekularen Komplex, der die Phosphorylierung und schließlich die funktionelle Reaktion auf adrenerge Reize steuert. Die Reaktion des IKS-Kanals erfordert den Zusammenbau der beiden Untereinheiten α(KCNQ1) und β(KCNE1) sowie die Bindung von AKAP9 (Yotiao) an ein Leuzin-Reißverschluss-Motiv in der carboxyterminalen (C-T) Domäne der porenbildenden Untereinheit (Abbildung 2)4. Mutationen in einem dieser drei Proteine können zum Long-QT-Syndrom (Varianten 1 für KCNQ1, 5 für KCNE1 und 11 für AKAP9) und einer verminderten adrenergen Reaktion führen, was die Anfälligkeit dieser Patienten für Herzrhythmusstörungen bei körperlicher Anstrengung erklärt. Die Beteiligung von AKAP9 am IKS-Komplex ist insofern einzigartig, als ihm sowohl eine passive als auch eine aktive Rolle bei der Regulierung des Kanals zugeschrieben wird. In Studien mit Expressionssystemen ist die Anwesenheit von AKAP9 erforderlich, um die charakteristische funktionelle Reaktion zu sehen, die in vivo unabhängig von der Phosphorylierung der porenbildenden α-Untereinheit beobachtet wird. AKAP9 muss nicht nur vorhanden sein, sondern die Phosphorylierung eines Schlüsselrests (S43) in seinem Aminoterminus (N-T) ist entscheidend für die vollständige funktionelle Reaktion des Kanals auf cAMP. Durch die direkte Bindung von PKA, PP1, PP2a und PDE4 kann dieses AKAP sowohl seinen Phosphorylierungszustand als auch den seiner Bindungspartner genau kontrollieren. Unser Verständnis der Komplexität des IKS-Multiproteinkomplexes wächst weiter, ebenso wie das Verständnis seiner Rolle bei der physiologischen Reaktion des Herzens auf adrenerge Stimulation.