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Retinale kapillare Hämangioblastome (RCH) (auch bekannt als retinale Angiome) können ein Zeichen einer von Hippel-Lindau (VHL)-Erkrankung sein, obwohl sie auch als isolierte Entität ohne systemische Beteiligung beobachtet werden können. RCH ist die häufigste und früheste Manifestation der VHL-Krankheit, weshalb ein Augenarzt häufig in die Betreuung dieser Patienten einbezogen wird. In diesem Artikel werden die wichtigsten Konzepte des retinalen kapillären Hämangioblastoms, einem Hauptmerkmal des VHL-Syndroms, vorgestellt. Weitere Informationen über die anderen systemischen Manifestationen des VHL-Syndroms finden Sie im Abschnitt Ressourcen des Artikels.

Internationale Klassifikation der Krankheiten (ICD)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

Von-Hippel-Lindau-Krankheit

Die von-Hippel-Lindau-Krankheit ist ein vererbbares Multisystem-Syndrom, das mit einer Keimbahnmutation des VHL-Tumorsuppressorgens auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 verbunden ist. Die Inzidenz dieser Erkrankung liegt bei etwa 1 von 36 000 Lebendgeburten, und sie wird mit hoher Penetranz autosomal-dominant vererbt. Die Krankheit ist durch das Wachstum verschiedener gutartiger oder bösartiger Tumoren der Netzhaut und des Gehirns sowie durch Zysten in verschiedenen viszeralen Organen wie Nieren, Bauchspeicheldrüse, Nebennieren und Fortpflanzungsorganen gekennzeichnet. Daher erfordert die Behandlung solcher Patienten einen multidisziplinären Ansatz.

Geschichte

Der Name der VHL-Krankheit stammt von zwei angesehenen europäischen Ärzten, Eugen von Hippel und Arvid Lindau; jedoch haben auch andere

Eugene Von Hippel

zur Anerkennung des Syndroms beigetragen. Frühe Beobachter des Syndroms waren der englische Neurologe John Hughlings Jackson (1872) und der deutsche Ophthalmologe Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs beschrieb diese angiomatöse Erkrankung der Netzhaut im Jahr 1882, gefolgt von Treacher Collins (1894), der den vererbbaren Charakter feststellte. Einige Jahre später, 1904, beschrieb Eugen von Hippel (3. August 1867 – 5. September 1939), ein deutscher Augenarzt, der in Heidelberg bei Theodore Leber Medizin studiert hatte, in seiner bahnbrechenden Arbeit „Über eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut“ die retinalen Angiome, die er „Angiomatosis retinae“ nannte. Auch Coats beschrieb 1908 eine ähnliche Erkrankung.

Von Hippels ursprünglicher Bericht von 1904

Die typische Assoziation von Angiomen der Netzhaut mit dem Kleinhirn wurde erstmals 1905 von dem Prager Augenarzt Wilhelm Czermak beschrieben, lange vor Arvid Lindau (1926). Lindau, ein schwedischer Pathologe, schrieb eine Dissertation über die Verbindung zwischen Kleinhirn- und Netzhautkapillarhämangiomen als vererbbare Entität. Er beschrieb seine Beobachtungen in seiner Dissertation mit dem Titel „Studien über Kleinhirnzysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (übersetzt: Studien über Kleinhirnzysten

Arvid Lindau

Zysten. Struktur, Pathogenese und Beziehung zur Angiomatosis retinae).

Lindaus Arbeit erregte die Aufmerksamkeit des Neurochirurgen Harvey Cushing, der einen Fall von Kleinhirnhämangiom veröffentlichte und diese Entität als „Lindau’sche Krankheit“ bezeichnete. Der Begriff der von-Hippel-Lindau-Krankheit wurde erstmals 1936 von Davison verwendet, aber erst in den 1970er Jahren wurde er allgemein verwendet.

Pathophysiologie

VHL entsteht durch eine Keimbahnmutation im VHL-Gen, einem Tumorsuppressor-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25-26). Diese Entdeckung von Latif und Kollegen im Jahr 1993 war ein bahnbrechender Schritt zum Verständnis der molekularen Pathologie der VHL-Krankheit. Heute geht man davon aus, dass die Tumorbildung bei der VHL-Krankheit dem „2-Hit-Modell“ folgt, das ursprünglich von Knudson für das Retinoblastom aufgestellt wurde, d. h. die betroffenen Personen erben ein mutiertes VHL-Gen, das in allen Zellen der betroffenen Personen vorhanden ist. Allerdings bilden nur diejenigen Zellen einen Tumor, die eine Deletion oder Mutation des verbleibenden Wildtyp-Allels erfahren und Bestandteile des anfälligen Zielorgans sind.

Das VHL-Gen kodiert das VHL-Protein, ein Tumorsuppressorprotein. Das Protein bildet einen Komplex mit anderen Proteinen, darunter Elongin B, Elongin C und Cullin 2 (CUL2), um den

VHL_HIF-Weg zu bilden.

VCB- CUL2 Komplex. Dieser Proteinkomplex spielt eine wichtige Rolle beim Ubiquitin-vermittelten Abbau von intrazellulären Proteinen durch das Proteasom. Unter normoxischen Bedingungen bindet der VHL-Proteinkomplex an die Alpha-Untereinheiten der Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF) 1 und 2 und macht sie für den Ubiquitin-vermittelten Abbau durch das Proteasom zugänglich. HIF1a und HIF2 sind potente Transkriptionsfaktoren, die für die zelluläre Reaktion unter hypoxischen Bedingungen wichtig sind, da sie die Glukoseaufnahme verbessern und die Expression von angiogenen, wachstumsfördernden und mitogenen Faktoren wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), dem aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor (PDGF), Erythropoietin (EPO) und dem transformierenden Wachstumsfaktor (TGF) erhöhen.

Klinische Präsentation

Juxtapapilläres Hämangioblastom mit deutlicher Makulaexsudation

Peripheres retinales kapilläres Hämangioblastom (Foto mit freundlicher Genehmigung von Dr.Lucy Young)

Das retinale kapilläre Hämangioblastom (RCH) ist die häufigste und früheste Manifestation der VHL-Krankheit mit einem durchschnittlichen Alter von 25 Jahren bei der Diagnose. Das klinische Erscheinungsbild des retinalen kapillären Hämangioblastoms ist je nach Größe und Lokalisation des Tumors sehr unterschiedlich. In einer großen Querschnittsstudie des National Eye Institute, an der 335 VHL-Patienten teilnahmen, war das RCH in 42 % der Fälle unilateral und in 58 % bilateral. Periphere Läsionen wurden bei etwa 85 % der Patienten festgestellt, juxtapapilläre Läsionen bei 15 %. Periphere Läsionen haben oft eine subtile rote Färbung und sind nicht größer als einige hundert Mikrometer. Mit fortschreitender Proliferation nehmen sie ein knotiges Aussehen an, was zu einem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild mit deutlich erweiterten und verstopften afferenten und efferenten Blutgefäßen führt. Netzhautödeme und harte Exsudate sind häufig in Verbindung mit dem Tumor zu sehen und können oft die Makula betreffen. Juxtapapilläre Läsionen, die in ca. 11-15 % der Fälle auftreten, können ein Pseudopapillenödem durch Anhebung und Exsudation um den Sehnerv herum verursachen und können die einzige Manifestation einer VHL-Erkrankung der Netzhaut sein. Netzhaut- oder Glaskörperblutungen werden selten beobachtet und treten in weniger als 3 % der Fälle auf.

Klinische Diagnose

Vom Sehnervenkopf ausgehende RCH. (A) Farbfoto, frühe (B) und späte (C) Fluoreszeinangiographie. SD-OCT zeigt erhebliche subretinale Flüssigkeit (D). B-Bild mit erhöhter Läsion am Sehnervenkopf (E)

Die Diagnose des retinalen kapillären Hämangioblastoms ist in erster Linie klinisch. Die Fundusdilatation ist für die Identifizierung aller vorhandenen RCHs unerlässlich, da ihre Anzahl bis zu 11 betragen kann. Ein klassischer diagnostischer Befund sind die erweiterten, gewundenen Gefäße, die zum Gefäßtumor hin- und von ihm wegführen. Fundusfotografien, insbesondere Ultraweitwinkelaufnahmen der Netzhaut, um die Lage, Anzahl und Größe der peripheren Läsionen zu erfassen, können hilfreich sein, um das Wachstum oder die Rückbildung der Läsionen zu verfolgen. Die Fluoreszenzangiographie zeigt in der Regel eine frühe Leckage und eine ausgeprägte Hyperfluoreszenz. Ein Makulaödem, das mit diesen Läsionen einhergeht, kann auch mittels optischer Kohärenztomographie nachgewiesen werden.

Fluorescein-Angiographie eines retinalen kapillären Hämangioblastoms, die frühe und späte Leckagen zeigt (Foto mit freundlicher Genehmigung von Dr.Lucy Young)

Differenzialdiagnose

Die Diagnose eines retinalen kapillären Hämangioblastoms (RCH) kann in den meisten Fällen auf der Grundlage einer erweiterten Fundusuntersuchung zusammen mit einer sorgfältigen Befragung der medizinischen Vorgeschichte (falls vorhanden) und/oder der Familiengeschichte gestellt werden. Nachfolgend finden Sie eine Liste möglicher Erkrankungen, die ein RCH imitieren können:

• Morbus Coat
• Rakemoses Hämangiom
• Retinales kavernöses Hämangiom
• Retinales Makroaneurysma
• Vasoproliferativer Tumor

Außerdem kann eine juxtapapilläre RCH ein Papillenödem, eine Papillitis oder eine choroidale neovaskuläre Membran vortäuschen.

Ursachen für den Sehverlust

In der größten Kohortenstudie des NEI waren die Risikofaktoren für einen assoziierten Sehverlust das Alter des Patienten und die Lage des Tumors. Das Risiko eines schweren Sehverlusts stieg auch mit dem Vorhandensein juxtapapillärer Läsionen und mit zunehmender Anzahl peripherer Tumore und dem Ausmaß der Netzhautbeteiligung. In derselben Studie hatten etwa 77 % der Patienten eine Sehschärfe von 20/20 oder besser, während die Gesamtprävalenz der gesetzlichen Erblindung durch okuläres VHL mit 5,7 % gering war, wobei die Sehschärfe auf dem besser sehenden Auge unter 20/160 lag. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Sehkraftverlust bei RCH durch eine Vielzahl der nachfolgend aufgeführten Mechanismen auftreten kann:

• Exsudation: Erhöhung der Vasopermeabilität des Kapillartumors, die zu einem Makulaödem oder einer exsudativen Netzhautablösung führt.
• Traktionelle Effekte : Glia-Proliferation auf der Tumoroberfläche kann zu Netzhautstreifen & oder sogar zu einer traktiven Netzhautablösung führen
• Glaskörperblutung : durch Ruptur und Blutung des RCH in die Glaskörperhöhle
• Neovaskuläres Glaukom : Austritt von angiogenen Faktoren, wie VEGF, in die Vorderkammer, die eine Neovaskularisierung des Winkels verursachen

Histopathologie

Histopathologie des retinalen kapillaren Hämangioblastoms. Pathologisches Erscheinungsbild eines Flachpräparats der Netzhaut aus einer Nekropsieuntersuchung. Trypsinverdauungsstudie des retinalen Gefäßbettes mit einer Mini-VHL-Läsion. (Bild mit freundlicher Genehmigung der Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

Die drei Hauptzelltypen des retinalen kapillären Hämangioblastoms sind Endothelzellen, Perizyten und „schaumige“ Stromazellen. Die Endothelzellen sind gefenstert und bilden die Grundlage für die Exsudation, die für den Tumor charakteristisch ist. Die Stromazellen enthalten reichlich Lipidvakuolen und einige wenige Organellen. In der Vergangenheit haben ultrastrukturelle und immunhistochemische Untersuchungen darauf hingedeutet, dass es sich bei diesen „Stromazellen“ um lipidhaltige fibröse Astrozyten oder Gliazellen handeln könnte.

Mit Hilfe von Gewebemikrodissektions- und Polymerasekettenreaktions-Amplifikationstechniken zeigten Chan und Mitarbeiter, dass die „Stromazellen“ des retinalen Angioms einen vollständigen Verlust des VHL-Gens und eine verstärkte VEGF-Genexpression aufweisen. Es ist bekannt, dass pVHL, das Produkt des VHL-Suppressorgens, die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) herunterreguliert. Fehlt pVHL, wird VEGF hochreguliert, was zu einer Neovaskularisierung auf und um diese retinalen kapillaren Hämangioblastome führt. Diese Studie lieferte einen eindeutigen Beweis dafür, dass die vakuolisierten Stromazellen die eigentliche neoplastische Komponente der retinalen Angiome darstellen. Dies wird auch durch Tierstudien gestützt, bei denen das VHL-Gen in Astrozyten mit Hilfe von Cre-LoxP-Techniken zum konditionalen Gen-Targeting selektiv entfernt wurde, was den Phänotyp der menschlichen Krankheit rekapituliert.

Hämatoxylin- und Eosinfärbung eines RCH bei einem Patienten mit VHL-Krankheit. Man beachte die vergrößerten erweiterten Gefäße (V) und die schaumigen Stromazellen (C).S=Sklera . A= 20x, B=40x, C= 200x. Bilder mit freundlicher Genehmigung von Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Behandlung

In der Literatur werden verschiedene Behandlungsmodalitäten für die Behandlung von RCH beschrieben, darunter Beobachtung, Laser-Photokoagulation, Kryotherapie, Plaque- und Protonenstrahl-Strahlentherapie sowie vitreoretinale Chirurgie. Es ist wichtig zu beachten, dass die Wirksamkeit und Anwendbarkeit dieser Modalitäten sehr stark von der

Peripheren RCH, die mit Laserphotokoagulation behandelt wird

, der Lage des Tumors (peripher vs. juxtapapillär), der Größe des Tumors und schließlich dem Vorhandensein von Begleitbefunden (z.

Beobachtung

Sehr kleine, nicht visuell bedrohliche periphere Läsionen (< 500uM), die keine Exsudation aufweisen, können beobachtet werden, da sie sich zurückbilden oder stabil bleiben können. Bei juxtapapillären Hämangiomen, bei denen die Anwendung anderer Behandlungsmethoden mit erheblicher Morbidität verbunden ist, wird häufig die Beobachtung bevorzugt.

Laserphotokoagulation

Die Photokoagulation mit Argonlaser ist die Hauptstütze der Behandlung von peripheren Läsionen unter 3,00 mm ohne begleitende subretinale Flüssigkeit. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit der Argonlaser-Photokoagulation bei der Behandlung von RCH untersucht und sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (es wurden nur Studien mit > 30 RCH eingeschlossen)

Kryotherapie

In Fällen, in denen erhebliche subretinale Flüssigkeit vorhanden ist, das RCH anterior lokalisiert ist und der Tumor größer als 3 ist.00 mm ist, ist die Kryotherapie die bevorzugte Behandlungsmethode. Lincoff war einer der Pioniere, die den Einsatz der Kryotherapie bei der Behandlung von RCH beschrieben. Die Kryotherapietechnik ist die ursprünglich von Welch beschriebene. Temperaturen von -80oC und nicht mehr als 2 Gefrierzyklen werden angewendet, um den Tumor zu kontrollieren.

Anti-VEGF

Die Verwendung von Anti-VEGF wurde als Zusatztherapie bei der Behandlung von RCHs vorgeschlagen. Leider gibt es bisher keine große klinische Studie, in der die Wirksamkeit von Anti-VEGF-Mitteln bei der Behandlung von VHL-Patienten untersucht wurde. In einer kleinen Kohortenstudie des National Eye Institute zeigte die Behandlung mit Ranibizumab (Lucentis) vielversprechende, aber minimale Erfolge bei den meisten VHL-bedingten Hämangioblastomen. Die Studie kam zu dem Schluss, dass Ranibizumab bei der Kontrolle von Begleitbefunden (z. B. Rückgang der subretinalen Flüssigkeit) helfen kann, aber nur eine begrenzte Wirkung auf das RCH selbst hat.

Chirurgische Exzision

Sehr selten können RCH-Tumoren zu einer Netzhautablösung führen. Wenn es sich um eine exsudative Ablösung handelt, kann die Beobachtung die beste Behandlungsoption bleiben, aber wenn es eine traktive oder rhegmatogene Komponente gibt, kann eine vitreoretinale Operation notwendig sein. In der Literatur gibt es eine Handvoll Berichte über Techniken, die bei der Entfernung eines retinalen kapillären Hämangioblastoms angewandt wurden. Die klinischen Ergebnisse sind zwar uneinheitlich, doch wurde in mehreren Fällen von einer postoperativen Verbesserung des Sehvermögens berichtet. Siehe diesen LINK für ein chirurgisches Video, das eine Technik der RCH-Resektion demonstriert.

Andere Behandlungsmethoden

Photodynamische dynamische Therapie und Protonenbestrahlung sind ebenfalls mit unterschiedlichen Ergebnissen eingesetzt worden, aber es werden mehr Daten benötigt.

Zusätzliche Ressourcen

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

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