Alai

Abstract

Der NO-cGMP-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der sexuellen Erregungsreaktion von Männern und Frauen im Genitalbereich. Die Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) verwendet L-Arginin und Sauerstoff als Substrate, um Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin zu produzieren. Arginase ist ein Metalloenzym, das die Hydrolyse von L-Arginin zur Bildung von L-Ornithin und Harnstoff katalysiert. Es wird angenommen, dass Arginase um L-Arginin konkurriert und die NOS-Aktivität im Genitalgewebe reduziert, wodurch die Sexualfunktion moduliert wird. Unter Verwendung von zwei Übergangszustandsanaloga als Inhibitoren der Arginase, 2(S)-Amino-6-boronohexansäure (ABH) und S-(2-Boronoethyl)-L-cystein (BEC), haben wir die Arginaseaktivität in Penis- und Vaginalgewebe charakterisiert. Keiner dieser Inhibitoren hat eine Aktivität gegen NOS. Somit sind ABH und BEC nützliche Verbindungen, um die Rolle der Arginase in der Physiologie des Genitalgewebes zu untersuchen, ohne die NOS-Aktivität direkt zu beeinflussen. Wir präsentieren Daten, die darauf hindeuten, dass Arginase die NO-Produktion regulieren kann, indem sie um endogene L-Arginin-Pools konkurriert. Auf diese Weise ist Arginase ein indirekter Regulator des penilen und vaginalen Blutflusses, und spezifische Arginaseinhibitoren können den genitalen Blutfluss während der sexuellen Erregung verbessern. Wie die Hochregulierung von Arginase in bestimmten Krankheitszuständen, seine Verteilung in der Vagina und seine Modulation durch Sexualsteroidhormone zeigen, ist dieses Enzym möglicherweise auch an zahlreichen anderen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt, wie z. B. Gewebewachstum, Fibrose und Immunfunktion.

Sexuelle Dysfunktion ist ein häufiges und bedeutendes medizinisches Problem, das Gesundheit, Wohlbefinden, Lebensqualität und zwischenmenschliche Beziehungen beeinträchtigt (1-3). Obwohl mehrere Kategorien sexueller Funktionsstörungen definiert wurden, beschränkt sich dieser Artikel auf „Störungen der genitalen Erregung“, die sich auf penile erektile Dysfunktion bei Männern und vaginale und klitorale Engorgement-Insuffizienz bei Frauen beziehen.

Männliche erektile Dysfunktion ist definiert als die anhaltende Unfähigkeit, eine Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, um eine zufriedenstellende sexuelle Leistung zu erbringen. Die Prävalenz der erektilen Dysfunktion nimmt mit dem Alter zu und verdoppelt sich im Alter zwischen 40 und 70 Jahren bei mäßiger erektiler Dysfunktion und verdreifacht sich im gleichen Zeitraum von drei Jahrzehnten bei vollständiger Dysfunktion (4). Obwohl das Alter ein wichtiges Korrelat ist, sagen auch andere Faktoren wie behandelter Diabetes mellitus, Herzkrankheiten und Bluthochdruck, Medikamente gegen Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und verminderte Werte von Lipoproteinen hoher Dichte die erektile Dysfunktion voraus (4). Die Erforschung der biochemischen und physiologischen Mechanismen, die die Kontraktilität der trabekulären glatten Muskulatur des Schwellkörpers regulieren, hat zu bedeutenden Fortschritten bei der pharmakologischen Behandlung der erektilen Dysfunktion geführt (5-8).

Die weibliche genitale Erregungsreaktion äußert sich durch das Erreichen und Aufrechterhalten einer ausreichenden sexuellen Erregung, die zu einer genitalen Schwellung, Schwellung und Lubrikation führt. Die genitale Vasokongestion und die vaginale Lubrikation sind das Ergebnis einer erhöhten Durchblutung des Genitalgewebes und der Produktion von Transudat aus dem Vaginalepithel, das als Gleitmittel dient. Im Gegensatz zur Physiologie der Peniserektion ist das Verständnis der lokalen Regulationsmechanismen, die den Tonus der glatten Muskulatur von Klitoris und Vagina steuern, und der Art und Weise, wie diese Mechanismen durch Veränderungen des hormonellen Milieus und durch Krankheitszustände verändert werden, begrenzt. Frauen mit einer „Störung der sexuellen Erregung“ klagen über verminderte vaginale Lubrikation, längere Erregungszeiten, verminderte vaginale und klitorale Empfindungen und Orgasmusprobleme. Laut der National Health and Social Life Survey berichtet ein Drittel der Frauen über mangelndes sexuelles Interesse, ein Viertel über Orgasmusprobleme, ein Fünftel über Schwierigkeiten mit der Lubrikation und der gleiche Prozentsatz über mangelndes Vergnügen beim Sex (2,3). Die Physiologie der vaginalen Hämodynamik und der Lubrikationsreaktionen ist in hohem Maße von der strukturellen und funktionellen Integrität des Gewebes abhängig und umfasst komplexe neurovaskuläre Prozesse, die durch verschiedene lokale Neurotransmitter (9,10), vasoaktive Substanzen, Sexualsteroidhormone und Wachstumsfaktoren moduliert werden.

Studien an männlichen und weiblichen Genitalgeweben zeigen, dass der Stickstoffmonoxid (NO)4 /Guanosin-3′,5′-zyklisches Monophosphat (cGMP)-Stoffwechselweg ein wichtiger Regulator des Blutflusses und der Erregung während der sexuellen Erregung ist. l-Arginin dient als wichtiges Substrat für die Erzeugung von NO durch die Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS). Arginin wird auch von der Arginase verwertet und in Ornithin und Harnstoff umgewandelt. Die Schlüsselrolle von Arginin als Substrat sowohl für die Stickstoffmonoxid-Synthase als auch für die Arginase dient als potenzieller Regulierungspunkt für den NO/cGMP-Weg. Diese Übersicht fasst die verfügbaren Daten über Arginase in männlichen und weiblichen Genitalgeweben und ihre regulatorische Rolle bei der sexuellen Erregungsreaktion zusammen.

Rolle von Stickstoffmonoxid und Arginase bei der sexuellen Erregungsfunktion des Mannes

Regulation der Penisschwellung durch Stickstoffmonoxid.

Während der Erektion wirkt der Penis wie ein Kondensator, der Blut unter Druck ansammelt (5-8). Die Dilatation des arteriellen Widerstandsbettes des Penis sorgt für den Fluss und den Druck zu den Schwellkörpern (Corpora cavernosa), und die Entspannung der glatten Trabekelmuskulatur ermöglicht die Ausdehnung der Lakunarräume und den Einschluss von Blut durch Dehnung und Kompression der ableitenden Venolen. Wenn die glatte Trabekelmuskulatur der Schwellkörper vollständig entspannt ist, hängt der Schwellkörperdruck vom arteriellen Schwellkörperdruck ab (5-7).

Der Zustand der Entspannung oder Kontraktion der glatten Arteriolen- und Trabekelmuskulatur bestimmt die Erektion oder Erschlaffung des Penis. Es ist allgemein anerkannt, dass unter normalen physiologischen Bedingungen die sexuelle Stimulation die Synthese und Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus den nicht-adrenergen, nicht-cholinergen (NANC) Nerven des Penis und dem Endothel, das die lakunären Räume auskleidet, bewirkt (11-17). Die 3 Haupttypen von NOS (neural, endothelial und induzierbar) wurden im Schwellkörper des Penis identifiziert. Jeder Typ verwendet L-Arginin als Co-Substrat mit molekularem Sauerstoff, um NO und Citrullin zu erzeugen. Die Aktivierung der neurogenen und endothelialen NO-Synthasen führt zur Produktion von NO, das in die glatten Muskelzellen der Widerstandsarterien und des Schwellkörpers diffundiert und an die Häm-Komponente der löslichen Guanylylcyclase bindet, wodurch die Synthese von cGMP stimuliert wird (Abb. 1). Die Bindung von cGMP an cGMP-abhängige Proteinkinasen (PKG) oder cGMP-abhängige Ionenkanäle führt zu einer Verringerung des intrazellulären Kalziums über Kalziumsequestrierung und -extrusion sowie zur Aktivierung von Myosin-Leichtkettenphosphatasen, was die Kontraktion der glatten Muskulatur hemmt und die Erektion des Penis fördert. Es sei darauf hingewiesen, dass NO die Entspannung der glatten Muskulatur auch unabhängig von cGMP bewirken kann. In glatten Muskelzellen der Aorta hat sich gezeigt, dass NO direkt Ca2+-abhängige K+-Kanäle aktiviert (18). In menschlichen glatten Muskelzellen des Corpus cavernosum wurde gezeigt, dass NO direkt die Natrium-Kalium-ATPase aktiviert, um eine Hyperpolarisation zu bewirken (19).

Ein wichtiger Faktor, der der Pathologie der erektilen Dysfunktion zugrunde liegt, könnte eine Abschwächung der NO/cGMP-Signalübertragung sein (17, 20, 21). Die NO-Produktion im Penisgewebe ist im Alter (21-23) und bei Diabetes (24-28) reduziert, Bedingungen, die in hohem Maße mit erektiler Dysfunktion assoziiert sind. Mehrere Berichte deuten darauf hin, dass eine verringerte NO-Produktion aufgrund von Endotheldysfunktion oder Nervenverletzungen einen zentralen Mechanismus der erektilen Dysfunktion darstellen könnte. Eine verringerte NO-Produktion durch das Endothel kann das Ergebnis einer verringerten NOS-Proteinexpression und -aktivität, eines verstärkten NO-Scavengings, erhöhter endogener NOS-Inhibitoren oder verringerter Mengen an Substrat (L-Arginin und Sauerstoff) und Cofaktoren sein.

Wirkungen von exogenem L-Arginin auf die erektile Funktion.

In mehreren Studien an Menschen und Tieren wurden die Auswirkungen von exogenem L-Arginin auf die Wiederherstellung der NOS-Aktivität und die Verbesserung der erektilen Funktion untersucht (29-34). In einer kontrollierten Crossover-Studie führte eine dreimal täglich verabreichte Dosis von 500 mg L-Arginin nicht zu einer Verbesserung der Erektionsfähigkeit im Vergleich zu Placebo (32). Im Gegensatz dazu berichteten Chen et al. (31), dass die orale Verabreichung von L-Arginin in hohen Dosen (5 g/d) bei Männern mit organischer erektiler Dysfunktion nur dann zu einer signifikanten subjektiven Verbesserung der sexuellen Funktion führte, wenn sie vor der Arginin-Supplementierung eine verminderte NOx-Ausscheidung oder -Produktion aufwiesen. Interessanterweise wurden objektive Messgrößen wie die Hämodynamik des Penis durch orales L-Arginin nicht beeinflusst. In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen 3-Wege-Crossover-Studie verglichen Lebret et al. (30) die Wirksamkeit und Sicherheit von 6 g L-Arginin-Glutamat und 6 mg Yohimbinhydrochlorid bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass die orale Verabreichung der Kombination aus L-Arginin-Glutamat und Yohimbin bei Bedarf (1-2 Stunden vor dem beabsichtigten Geschlechtsverkehr) die Erektionsfähigkeit von Patienten mit leichter bis mittelschwerer erektiler Dysfunktion wirksam verbessert. Die Daten aus diesen Studien sind jedoch nicht eindeutig, wenn es um die Frage geht, ob L-Arginin aus der Nahrung die Erektionsfähigkeit von Männern mit Erektionsstörungen verbessert.

In Tierstudien haben Moody et al. (33) gezeigt, dass die langfristige orale Verabreichung von supraphysiologischen Dosen von L-Arginin die Erektionsfähigkeit der alternden Ratte verbessert. Yildirim et al. (34) zeigten, dass die orale Verabreichung von L-Arginin an diabetische Kaninchen die endothelabhängige Relaxation des Corpus cavernosum von Kaninchen erhöht, aber keine Auswirkungen auf die neurogene Relaxation bei diabetischen Tieren hatte. Angulo et al. (35) untersuchten die Auswirkungen von Phentolamin und L-Arginin auf die neurogene Relaxation der Schwellkörper von gesunden Kaninchen in Organbadstudien. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine synergistische Interaktion zwischen der Blockade des Alpha-Adrenergikums und der Potenzierung des NO/cGMP-Signalwegs die neurogene Entspannung des Corpus cavernosum in vitro erhöht. l-Arginin allein hatte keine Wirkung auf die Potenzierung der nervenvermittelten Entspannung. In einer weiteren Studie untersuchten Angulo et al. (36) die Auswirkungen von L-Arginin und NG-Hydroxy-L-Arginin auf die Entspannung der Schwellkörper bei jungen und alten Tieren. Obwohl die Zugabe von L-Arginin nicht in der Lage war, mit Phenylephrin kontrahierte Schwellkörperstreifen zu entspannen, entspannte die Zugabe von NG-Hydroxy-l-Arginin die Gewebestreifen effektiv und erhöhte den cGMP-Spiegel im Gewebe. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Zugabe von NG-Hydroxy-L-Arginin die NOS-Aktivität verbesserte, während die Verabreichung von exogenem L-Arginin dies nicht tat. Da Hydroxyarginin ein Substrat für NOS und ein Inhibitor der Arginase ist, bleibt unklar, ob die beobachteten Wirkungen ausschließlich auf die NOS-Aktivierung oder auf eine Kombination aus NOS-Aktivierung und Arginase-Hemmung zurückzuführen sind.

In nicht-genitalen Gefäßgeweben stellt L-Arginin die Endothelfunktion bei hypercholesterinämischen Tieren wieder her, indem es die NO-Produktion steigert und NO vor einem frühen Abbau durch Superoxid schützt. Darüber hinaus reduziert L-Arginin aus der Nahrung das Fortschreiten der Atherosklerose und den vaskulären oxidativen Stress und erhält die Endothelfunktion bei mit Cholesterin gefütterten Kaninchen (37-44). Diese Daten deuten darauf hin, dass die durch Hypercholesterinämie verursachte endotheliale Dysfunktion durch die Verabreichung von L-Arginin rückgängig gemacht werden kann. In ähnlicher Weise verstärkt L-Arginin die Acetylcholin-induzierte Relaxation in Aortenring-Präparaten von diabetischen Ratten (45).

L-Arginin-Verfügbarkeit für NOS.

Böger et al. (39) haben vorgeschlagen, dass die im Blut zirkulierende L-Arginin-Konzentration bei etwa 100 μmol/L liegt. Andere Studien haben ergeben, dass die intrazellulären Konzentrationen von L-Arginin in Endothelzellen zwischen 100 und 800 μmol/L liegen (46-49). Die Michaelis-Menten-Konstante (Km) für die Bindung von L-Arginin an NOS liegt im Bereich von 2-10 μmol/L (50-52). Auf der Grundlage dieser Informationen würde man erwarten, dass verschiedene NOS-Isoformen bei physiologischen Konzentrationen mit L-Arginin gesättigt sind und dass eine exogene L-Arginin-Verabreichung oder eine Arginase-Hemmung wenig oder keine Auswirkungen auf die NOS-Aktivität haben sollte. Eine Reihe von Studien mit In-vivo- und In-vitro-Experimenten wiesen jedoch darauf hin, dass die NOS-Aktivität durch exogenes L-Arginin trotz der hohen intrazellulären Konzentrationen erhöht wurde (42,44,53-57). Im Gegensatz dazu wiesen Studien von Muggi & Harrison (58) und Angulo et al. (36) darauf hin, dass exogenes L-Arginin keine Auswirkungen auf Acetylcholin oder EFS-vermittelte Reaktionen hatte. Die möglichen Gründe für die Diskrepanzen zwischen verschiedenen klinischen und Laborstudien über die Auswirkungen von exogenem L-Arginin und alternative Mechanismen wurden von Loscalzo (59) auf elegante Weise diskutiert. Alternative Mechanismen, einschließlich einer Kompartimentierung von L-Arginin in verschiedene intrazelluläre Pools, wurden ebenfalls diskutiert (60). Diese Hypothese wird derzeit von einer Reihe von Labors untersucht, und die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Konkurrenz um intrazelluläres L-Arginin durch Arginase und NOS bei der Regulierung der NOS-Aktivität wichtiger sein könnte als der intrazelluläre Gesamtgehalt an L-Arginin (56,57,61-64). Wir vermuten, dass eine verringerte L-Arginin-Verfügbarkeit für die NO-Synthase und eine verringerte NO-Produktion im Genitalgewebe zu einer verminderten Entspannung der glatten Gefäß- und Trabekelmuskulatur und zu erektiler Dysfunktion führen würde (Abb. 1).

Arginase-Aktivität im Schwellkörper des Penis.

Unsere Studien zeigen, dass Boten-RNA (mRNA) für beide Isoformen der Arginase I und II durch RT-PCR in Gewebeproben des menschlichen Schwellkörpers des Penis nachgewiesen werden kann (65). Wir haben auch gezeigt, dass Arginase-Enzymaktivität in Gewebeextrakten von Kaninchen und menschlichen Schwellkörpern vorhanden ist, was durch die Umwandlung von L-Arginin in Harnstoff und Ornithin gemessen wurde (65,66). Es gibt begrenzte Hinweise darauf, dass Veränderungen der Arginasekonzentration zu verschiedenen pathologischen Zuständen beitragen können. Bivalacqua et al. (26,27) haben Veränderungen der Arginase-mRNA, des Proteins und der Enzymaktivität in diabetischem und normalem menschlichen Schwellkörpergewebe untersucht. Die Schwellkörper von Diabetikern mit erektiler Dysfunktion wiesen höhere Werte an Arginase II mRNA, Protein und enzymatischer Aktivität auf als Nichtdiabetiker. Im Gegensatz dazu unterschieden sich die mRNA- und Proteinkonzentrationen der Arginase-I-Isoform in diabetischem und nichtdiabetischem Schwellkörpergewebe nicht signifikant. Somit könnte eine erhöhte Expression von Arginase II im diabetischen Schwellkörpergewebe zur erektilen Dysfunktion im Zusammenhang mit Diabetes beitragen. Zusätzlich zu den Störungen des Tonus der glatten Muskulatur kann Arginase direkt oder indirekt trophische Prozesse im Penisgewebe regulieren. Die Injektion von TGF-beta in den Penis der Ratte induziert beispielsweise eine lokale Fibrose und erhöht die Expression des Arginase-II-Proteins erheblich (26,27). Die Autoren postulierten, dass dieser Anstieg der Arginase II die NO-Synthese durch eNOS abschwächen und zu einer Downregulation von eNOS in diesem Krankheitszustand führen könnte.

Die Hemmung der Arginase-Aktivität moduliert die Kontraktilität der glatten Muskulatur und die Erektionsfähigkeit.

Die Verwendung spezifischer Arginase-Inhibitoren hat sich als besonders hilfreich erwiesen, um die regulatorische Rolle der Arginase zu klären. Zwei solcher Inhibitoren sind (S)-2-Amino-6-boronohexansäure (ABH) und S-(2-Boronoethyl)-l-cystein (BEC), die keine hemmende Wirkung auf NOS haben (65,66). Sowohl ABH als auch BEC enthalten trigonal-planare Boronsäure-Seitenketten, die mit der trigonal-planaren Guanidiniumgruppe von L-Arginin isosterisch sind. Da die Boronsäureeinheit sehr elektrophil ist, wird sie von einem Hydroxidion, das die beiden Manganionen im aktiven Zentrum der Arginase überbrückt, nukleophil angegriffen. Diese Reaktion führt zur Bildung eines tetraedrischen Boronat-Anions, das die tetraedrische Zwischenstufe und ihre flankierenden Übergangszustände im Arginase-Mechanismus nachahmt. Da ABH und BEC als Substratanaloga konzipiert sind, reagieren sie im aktiven Zentrum der Arginase, um als Übergangszustandsanaloga zu binden, und dies ist der Ursprung der hohen Affinität dieser Inhibitoren. ABH ist der stärkste bisher bekannte Arginaseinhibitor mit Ki = 0,1 μmol/L gegen Ratten-Arginase I (67-69) und Ki = 8,5 nmol/L gegen menschliche Arginase II (70).

Der erste Einsatz eines eng bindenden Arginaseinhibitors auf Boronsäurebasis zur Modulation eines NO-abhängigen Prozesses erfolgte bei der Untersuchung des inneren Analschließmuskels des erwachsenen Opossums (69). Arginase schwächte die durch die Stimulation des NANC-Nervs ausgelöste Entspannung des inneren analen Schließmuskels ab, und dieser Effekt wurde durch den Arginaseinhibitor ABH umgekehrt. Darüber hinaus verstärkte die Verwendung von ABH allein die durch den NANC-Nerv vermittelte Entspannung des inneren analen Schließmuskels, und diese Verstärkung war ∼250 mal stärker als die mit N-Hydroxy-l-Arginin (NOHA) erzielte. Diese Ergebnisse belegen die Rolle der Arginase und den potenziellen Nutzen eines Arginaseinhibitors bei der Regulierung des Tonus der glatten Muskulatur. Vergleichbare Ergebnisse wurden in Studien zur Entspannung der glatten Muskulatur in den Schwellkörpern des Penis erzielt.

In isolierten Streifen des Schwellkörpers wurde die neurogene Entspannung durch Zugabe von 0,1, 0,5 oder 1 mmol/l eines Arginaseinhibitors verstärkt (65,66). Die Verstärkung der Entspannung der glatten Muskulatur war bei den niedrigeren Frequenzen stärker ausgeprägt. Die Daten aus diesen Studien deuten darauf hin, dass die neurogene Entspannung im Schwellkörper, die bekanntermaßen durch NO vermittelt wird, durch die Hemmung der Arginase verstärkt wurde. Auch die endothelabhängige Entspannung wird nachweislich durch Arginase reguliert. Unter Verwendung des Arginaseinhibitors Nω-Hydroxy-nor-l-Arginin (nor-NOHA) haben Masuda et al. (71) gezeigt, dass die Zugabe von 0,1 mmol/l nor-NOHA die endothelabhängige Relaxation förderte, was durch die Zugabe des NOS-Inhibitors l-NAME rückgängig gemacht wurde.

In vivo-Studien mit Arginaseinhibitoren haben sich als konsistent mit den in vitro-Studien erwiesen und bestätigen die physiologische Rolle der Arginase bei der Regulierung der NO-Synthese. Die intrakavernöse Verabreichung von ABH beim betäubten Kaninchen erleichterte die durch die Stimulation des Beckennervs hervorgerufene Erektion des Penis (Abb. 2) (72). Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Hemmung der Arginase die Erektion erleichtert, indem sie den kompartimentierten Argininpool als Substrat für die neurale und endotheliale NOS erhöht.

Die vorteilhaften Wirkungen spezifischer Arginaseinhibitoren werden möglicherweise noch deutlicher, wenn sie unter pathologischen Bedingungen eingesetzt werden, bei denen die Arginasewerte erheblich erhöht sein können. So wurde beispielsweise die reduzierte NOS-Aktivität, die im Schwellkörpergewebe von diabetischen Männern beobachtet wurde, durch die Behandlung mit dem Arginase-Hemmer ABH normalisiert (26,27). Obwohl Studien über Arginase in Krankheitsmodellen von Genitalorganen fehlen, häufen sich in der Literatur Daten aus nicht-genitalen Gefäßgeweben. Osanai et al. (73) und Shukla et al. (74) haben darauf hingewiesen, dass das Alter die Größe des Aminosäurepools und die Verfügbarkeit von L-Arginin verändert. Studien an jungen und erwachsenen Ratten (56) zeigten, dass die Hemmung der Arginaseaktivität mit BEC, N-Hydroxy-nor-l-Arginin (nor-NOHA) oder Difluormethylornithin (DFMO) eine Vasodilatation in Aortenringen bewirkt. Im Aortengewebe alter Ratten war die Arginaseaktivität und -expression erhöht, während BEC und DFMO die NOS-Aktivität und den cGMP-Spiegel im Vergleich zum Aortengewebe junger Ratten wiederherstellten. In koronaren Mikrogefäßen von Schweinen haben Zhang et al. (75) gezeigt, dass das Endothel Arginase exprimiert und die Hemmung der Arginaseaktivität mit DFMO die NO-Produktion stimuliert und die Vasodilatation verstärkt.

Rolle von NO und Arginase bei der weiblichen sexuellen Erregungsfunktion

Eine sich entwickelnde Hypothese besagt, dass nach sexueller Stimulation eine beeinträchtigte „genitale Erregung“, die sich durch eine unzureichende Klitoris- und/oder Vaginalerregung äußert, zum Teil mit einem verminderten arteriellen Einstrom verbunden ist. Im weiblichen Tiermodell führte die Atherosklerose des ilio-hypogastrisch-pudendalen Arterienbettes zu einem verminderten vaginalen und klitoralen arteriellen Bluteinstrom sowie zu einer verminderten vaginalen und klitoralen Gewebedruckreaktion nach Stimulation des Beckennervs im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren (76). Darüber hinaus ist der NO/cGMP-Signalweg ein wichtiger Modulator der Kontraktilität der vaginalen glatten Muskulatur (77,78) und des Blutflusses im Tiermodell (79,80).

Expression der Arginase-Aktivität in den weiblichen Genitalgeweben.

Wir haben berichtet, dass NOS und Arginase in den anatomischen Regionen der Kaninchenvagina unterschiedlich verteilt sind (81). Die Gesamtaktivität der Stickstoffmonoxid-Synthasen (nNOS & eNOS) war in der proximalen Vagina höher als in der distalen. Die Arginase-Aktivität war jedoch in der distalen Vagina größer als in der proximalen (81). Die physiologische Bedeutung dieser einzigartigen regionalen anatomischen Verteilung dieser Enzyme in diesem Tiermodell ist derzeit noch unbekannt. Die Verteilung von NOS und Arginase in der menschlichen Vagina ist nach wie vor unzureichend charakterisiert. Wir haben auch berichtet, dass die Ovarektomie die Gesamtaktivität der NOS in der proximalen Vagina bei gleichzeitiger Abnahme der Arginaseaktivität in der proximalen und distalen Vagina erhöhte, was auf eine unterschiedliche Regulierung dieser Enzyme durch Sexualsteroidhormone in den verschiedenen anatomischen Regionen der Kaninchenvagina schließen lässt (81).

Interessanterweise wurde die vaginale und klitorale Arginaseaktivität durch Ovarektomie reduziert und durch Östrogenersatz in der distalen Vagina hochreguliert, was darauf hindeutet, dass die Arginase durch Östrogenhormone reguliert wird (81,82). Die Behandlung ovarektomierter Tiere mit DHEA, Δ5-Androstendiol oder 5α-DHT veränderte die Arginaseaktivität in der Vagina nicht signifikant im Vergleich zu ovarektomierten Tieren, die mit einem Vehikel behandelt wurden. Die Behandlung ovarektomierter Tiere mit Estradiol in Kombination mit Testosteron oder Progesteron erhöhte die Arginase-Aktivität in der Klitoris und der distalen Vagina. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Arginaseaktivität in Vaginal- und Klitorisgewebe durch Östrogene gewebe- und regionalspezifisch moduliert wird.

Die physiologische Bedeutung der Arginaseregulierung durch Sexualsteroidhormone in Vagina und Klitoris könnte metabolische und funktionelle Aufgaben haben; die Rolle der Arginase in Vaginal- und Klitorisgewebe muss jedoch noch untersucht werden. Wir vermuten, dass Arginase eine entscheidende Rolle beim Wachstum des Vaginalepithels als Reaktion auf Steroidhormone spielt, und zwar durch die Synthese von Polyaminen über einen ähnlichen Weg wie bei Endothelzellen (83,84). Es ist möglich, dass Arginase eine regulierende Rolle bei der endothelialen Proliferation im Gefäßbett der Klitoris spielt. Diese Hypothese wurde jedoch noch nicht in Vaginalepithel oder Klitorisgewebe in vitro oder in vivo getestet.

Die Hemmung der Arginaseaktivität verbessert die Hämodynamik im weiblichen Genitalbereich.

Vorangegangene Studien am weiblichen Kaninchen haben nahegelegt, dass der NO-cGMP-Signalweg ein Modulator der vaginalen Vasokongestion ist und eine Rolle bei der sexuellen Erregung im Genitalbereich spielen könnte (80). Außerdem wurde gezeigt, dass die distale Vagina Arginase-Aktivität exprimiert, die durch ABH und BEC gehemmt wird. Die intravenöse Verabreichung des Arginaseinhibitors ABH führte zu einer verstärkten vaginalen Erregung, die durch einen erhöhten Oxyhämoglobingehalt mittels Nahinfrarotspektroskopie gemessen wurde (Abb. 3) (72,80). Die Expression von Arginase in der Klitoris und der Vagina und der Anstieg des Blutflusses, der nach der Verabreichung des Arginaseinhibitors ABH beobachtet wurde, deuten darauf hin, dass dieses Enzym eine Rolle bei der Modulation des NO-Wegs im weiblichen Genitalgewebe spielen und die genitale Hämodynamik regulieren könnte.

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

Der Stickstoffmonoxid/cGMP-Signalweg gilt als entscheidend für die männliche Erektionsfähigkeit (11-15,18). Wir und andere haben kürzlich gezeigt, dass der NO/cGMP-Signalweg auch eine Rolle bei der Modulation der vaginalen und klitoralen Hämodynamik spielt (77,78,80,85). Veränderungen im NO/cGMP-Signalweg, die mit Alterung, Atherosklerose, Diabetes, Hypercholesterinämie oder genitalen Verletzungen oder Traumata einhergehen, führen wahrscheinlich zu sexuellen Funktionsstörungen bei Männern und Frauen. Die pathophysiologischen Mechanismen der sexuellen Dysfunktion in den männlichen und weiblichen Genitalien können Folgendes beinhalten: a) verringerte NOS-Expression und -Aktivität, b) verstärkte NO-Scavenging, c) verstärkte Synthese endogener NOS-Inhibitoren oder d) verringerte Verfügbarkeit von L-Arginin als Substrat für die neurale und endotheliale Stickstoffoxid-Synthase.

Bislang gibt es nur sehr wenige Studien über die Rolle der Arginase-Aktivität bei der Modulation der männlichen und weiblichen genitalen Erregungsreaktion (26,27,65,66,71,72). In dieser Übersichtsarbeit haben wir die in unserem Labor gewonnenen und die in der Literatur veröffentlichten Daten im Hinblick auf die potenzielle regulatorische Rolle der Arginase auf die Erektionsfähigkeit und die vaginale Erregung in vitro und in vivo zusammengefasst. Die Verfügbarkeit von L-Arginin als Substrat für die Stickstoffmonoxid-Synthase in den NANC-Nerven und im Endothel des Genitalgewebes kann durch eine erhöhte Arginase-Aktivität als Reaktion auf eine Krankheit oder Verletzung reduziert werden. Der Wettbewerb um das Substrat L-Arginin kann ausgeprägt sein, wenn L-Arginin in einem kompartimentierten Pool vorhanden ist, der von diesen konkurrierenden Enzymen gemeinsam genutzt wird. Die intrazelluläre Argininverfügbarkeit kann bei Alterung, Diabetes oder Atherosklerose weiter reduziert sein. In diesem Fall wäre zu erwarten, dass Veränderungen der Arginase in verschiedenen Krankheitszuständen zu einer verminderten NO-Produktion als Reaktion auf sexuelle Stimulation führen würden. Diese pathologischen Veränderungen würden zu einer unzureichenden Durchblutung oder Verstopfung des Genitalgewebes und zu dysfunktionalen Reaktionen auf sexuelle Erregung sowohl bei Männern als auch bei Frauen führen. Wie die Hochregulierung von Arginase in bestimmten Krankheitszuständen, seine unterschiedliche Verteilung in der Vagina und seine Modulation durch Sexualsteroidhormone zeigen, könnte dieses Enzym auch an zahlreichen anderen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen wie Gewebewachstum, Fibrose und Immunfunktion beteiligt sein.

Zitierte Literatur