Zusammenfassung
Diese Fallserie dokumentiert lokale Erfahrungen mit der beschleunigten Theta-Burst repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) als ergänzende Behandlung von Depressionen sowohl bei schweren depressiven Störungen (MDD) als auch bei bipolaren Störungen (BD). Neun einwilligende Patienten (MDD = 7; BD = 2) erhielten jeweils 20 beschleunigte Theta-Burst-Sitzungen über 8 Tage. Die Verbesserung wurde anhand der CES-D-Skala (Centre for Epidemiological Studies Depression) und der CGI-Skala (Clinical Global Impression) zu Beginn, an Tag 5 und an Tag 8 der rTMS-Behandlung gemessen. Wir führten einen Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Rank-Test durch, um festzustellen, ob es einen Unterschied zwischen den Werten zu Behandlungsbeginn und nach der Behandlung gab. Die CES-D-Werte verringerten sich signifikant vom Ausgangswert bis zur Nachbehandlung (Z = -2,547, p = 0,011), wobei fünf Patienten eine Symptomreduzierung von mindestens 50 % beim CES-D erfuhren. Auch der CGI-Schweregrad verringerte sich signifikant zwischen dem Ausgangswert und der Nachbehandlung (Z = -2,547, p = 0,011). Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung waren leichte Kopfschmerzen, die einige Stunden während und nach der rTMS-Behandlung anhielten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das beschleunigte Theta-Burst rTMS-Protokoll für Depressionen gut vertragen wird und die meisten Patienten bis zum 8. Tag auch eine symptomatische Verbesserung erfahren.
Schlüsselwörter: Theta-Burst-Stimulation; TBS; Depression; beschleunigte repetitive transkranielle Magnetstimulation; bipolare Depression; BP; behandlungsresistente Depression.
Einleitung
Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nicht-invasive Hirnstimulationstechnik, die auf dem Prinzip der magnetischen Induktion beruht.1,2,3 Als Forschungsinstrument wurde die TMS in großem Umfang zur Untersuchung der motorischen Leitungszeit, der motorischen Funktion und der Pathologie bei einer Vielzahl von Hirnstörungen eingesetzt.2,4 Die transkranielle Magnetstimulation erzeugt ein elektromagnetisches Feld ausreichender Stärke, das letztlich zu einer veränderten neuronalen Aktivität im fokalen kortikalen Zielgewebe führt.5 Bei wiederholter Anwendung von Impulsen, einer Modalität, die als repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) bezeichnet wird, kann die TMS die kortikale Aktivität über den Stimulationszeitraum hinaus modulieren und hat somit das Potenzial, therapeutisch eingesetzt zu werden. In den letzten Jahren hat sich die Forschung und klinische Anwendung der rTMS bei der Behandlung neuropsychiatrischer Störungen ausgeweitet.1,2,4,5
Eine weitere therapeutische Anwendung der TMS ist die Entwicklung der Theta-Burst-Stimulation (TBS), bei der Impulse in einem Muster abgegeben werden, das den kortikalen Theta-Rhythmus des Gehirns simuliert.6,7 Bei der TBS werden drei magnetische Impulse im Abstand von 20 ms abgegeben und alle 200 ms wiederholt, wodurch ein 5-Hz-Theta-Rhythmus mit robusteren und langfristigeren Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit erzeugt wird.6 Ähnlich wie bei anderen therapeutischen Anwendungen ist der genaue Wirkmechanismus der TBS noch nicht geklärt. Studien deuten darauf hin, dass die Wirkungen der TBS möglicherweise mit der Modulation der inhibitorischen Übertragung von γ-Aminobuttersäure (GABA) durch Interneuronen zusammenhängen und die synaptische Plastizität durch Prozesse wie Langzeitdepression (LTD) und Langzeitpotenzierung (LTP) beeinflussen.8 Die TBS scheint im Vergleich zu herkömmlichen rTMS-Modalitäten bestimmte Vorteile zu haben, darunter eine kürzere Behandlungsdauer und eine geringere Stimulationsintensität. Studien deuten darauf hin, dass die therapeutischen Wirkungen im Allgemeinen anhalten.6,7,8,9 Darüber hinaus belegen Untersuchungen die Sicherheit der TBS-Anwendung und das Fehlen klinisch signifikanter unerwünschter Wirkungen.7,9
Studien über die Anwendung der beschleunigten intermittierenden TBS (iTBS) bei schweren Depressionen haben vielversprechende Ergebnisse erbracht.10,11 Wenn rTMS bei der Behandlung von Depressionen (sowohl unipolaren als auch bipolaren) eingesetzt wird, wird sie am häufigsten an den dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) verabreicht.10,11,12,13 Der DLPFC ist an komplexen kognitiven und verhaltensbezogenen Funktionen beteiligt und spielt, was bei Depressionen von Bedeutung ist, eine wesentliche Rolle bei der Aufarbeitung oder Unterdrückung von negativem Affekt.12 Funktionelle Neuroimaging-Studien weisen darauf hin, dass der DLPFC an der Regulierung negativer Emotionen bei Depressionen beteiligt ist.12 Aufgrund der bei depressiven Patienten beobachteten funktionellen Asymmetrie umfassen rTMS-Protokolle, die bei Depressionen verabreicht werden, in der Regel erregende Protokolle für den linken DLPFC und hemmende Protokolle für den rechten DLPFC.12,13
Beschleunigte Protokolle umfassen mehrere TBS-Sitzungen pro Tag im Vergleich zu der üblichen einzigen Sitzung pro Tag. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte, doppelblinde, scheinkontrollierte Crossover-Studie zur Steigerung der Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verkürzung der Dauer der TBS bei Patienten mit behandlungsresistenten Depressionen zeigte, dass eine 4-tägige TBS-Behandlung des DLPFC zu einer signifikanten klinischen Verbesserung führte, die bis zu 2 Wochen nach der TBS-Behandlung anhielt.11 In Anbetracht der praktischen Vorteile im Hinblick auf eine kürzere Behandlungsdauer und möglicherweise schnellere Behandlungseffekte können beschleunigte Protokolle den klinischen Nutzen der rTMS potenziell verbessern.
International wird die Forschung über die klinischen Anwendungen der rTMS ausgeweitet; bis vor kurzem war die rTMS-Behandlung in Südafrika jedoch weitgehend nicht verfügbar. Die Abteilung für Psychiatrie an der Universität Stellenbosch betreibt jetzt einen klinischen und Forschungsdienst für rTMS, der Patienten aus dem privaten und öffentlichen Sektor zur Verfügung steht (siehe Kasten 1). Die folgende illustrative Fallserie soll die Wirksamkeit des beschleunigten Theta-Burst rTMS-Protokolls bei Patienten mit unipolarer oder bipolarer Depression in Südafrika dokumentieren. Die Fallserie zeigt die kurzfristige Wirksamkeit, Praktikabilität und Sicherheit eines beschleunigten TBS-Protokolls. Sie liefert Informationen über die Präsentation der Patienten, die Auswahl des Protokolls und die Behandlungsergebnisse und ergänzt den begrenzten Bestand an Forschungsergebnissen zur rTMS in Südafrika.
BOX 1: Überblick über die angebotenen Behandlungsleistungen der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation.
Methoden
Probanden
Neun Patienten mit diagnostizierter und dokumentierter behandlungsresistenter Depression, sowohl mit unipolaren als auch mit bipolaren Störungen (BD), die an den rTMS-Dienst überwiesen wurden, wurden in diese Fallserie aufgenommen (siehe Tabelle 1). Alle Patienten unterschrieben eine Einverständniserklärung, und die Ethikkommission der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der Universität Stellenbosch erteilte eine Ethikgenehmigung (C18/05/01). Keiner der Patienten hatte nachweislich komorbide Störungen und keiner hatte irgendwelche Kontraindikationen für die rTMS-Behandlung. Alle Patienten setzten ihre derzeitige Behandlung fort, wobei die rTMS als ergänzende Behandlung eingesetzt wurde.
TABELLE 1: Probanden und klinische Daten.
Behandlung
Alle Patienten erhielten das beschleunigte iTBS-Protokoll für Depressionen, das aus drei magnetischen Impulsen besteht, die im Abstand von 20 ms und wiederholt alle 200 ms abgegeben werden, was zu einem 5 Hz-Theta-Rhythmus über dem linken DLPFC-Bereich führt. Die Intensität wurde auf 80 % der motorischen Schwelle (MT) eingestellt, und pro Sitzung wurden 1782 Pulse abgegeben, die jeweils etwa 13 Minuten dauerten. Die Behandlung wurde mit einem MAG & More PowerMAG 100 rTMS-Stimulator und einer Doppelspule PMD70-pCool figure-8 Spule durchgeführt. Die Spule wurde in einem Winkel von 45° platziert und zielte auf den linken DLPFC, 5,5 cm parasagittal anterior des motorischen Hotspots.
Die Behandlungssitzungen wurden je nach Verfügbarkeit des TMS-Verwalters und des Patienten anberaumt, so dass die Besuche zu verschiedenen Tageszeiten an insgesamt 8 Tagen (verteilt über 2 Wochen) stattfanden. Der erste Besuch, der etwa eine Stunde dauerte, umfasste die Identifizierung anatomischer Orientierungspunkte gemäß dem Standard-RTMS-Verfahren, die Bestimmung der MT mit einem Elektromyographie-Gerät (EMG) und die Verabreichung einer einzigen rTMS-Theta-Burst-Sitzung. An den Tagen 2 und 3 erhielten die Patienten zwei rTMS-Theta-Burst-Sitzungen mit einer 20-minütigen Sicherheitspause zwischen den Sitzungen, was zu Besuchen von etwa einer Stunde führte. An den Tagen 4 bis 8 wurden drei rTMS-Theta-Burst-Sitzungen pro Tag durchgeführt, wiederum mit einer 20-minütigen Sicherheitspause zwischen den Sitzungen, so dass die Sitzungen etwa 90 Minuten dauerten. Die 20-minütige Pause zwischen den rTMS-Sitzungen an den Tagen 2 bis 8 wurde in Übereinstimmung mit den Sicherheitsverfahren des rTMS-Protokolls durchgeführt.10
Wir haben ein Protokoll entwickelt, bei dem die Anzahl der Sitzungen pro Tag schrittweise erhöht wurde, um die individuelle Sicherheit zu bewerten und die Verträglichkeit zu verbessern. Jeder Patient erhielt insgesamt 20 rTMS-Theta-Burst-Sitzungen. Die Verbesserung wurde zu Beginn sowie am 5. und 8. Tag der Behandlung anhand der CES-D-Skala (Centre for Epidemiological Studies Depression) und der CGI-S-Skala (Clinical Global Impression) überwacht. Die Patienten wurden täglich zu unerwünschten Ereignissen befragt.
Statistische Analyse
Ein nichtparametrischer Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Rank-Test wurde verwendet, um festzustellen, ob ein signifikanter Unterschied in den Ergebnissen zwischen den einzelnen Zeitpunkten bestand (Zeitpunkt 1 = Ausgangswert, Zeitpunkt 2 = Tag 5 und Zeitpunkt 3 = Tag 8). Als Responder wurden diejenigen definiert, bei denen sich die CES-D-Werte zwischen dem Ausgangswert und dem dritten Zeitpunkt um mindestens 50 % verringerten.
Ethische Erwägungen
Alle Patienten unterschrieben eine Einverständniserklärung, und die Ethikkommission der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der Universität Stellenbosch erteilte ihre Zustimmung (C18/05/01).
Ergebnisse
In diese Fallserie wurden insgesamt neun Patienten aufgenommen (sieben Frauen und zwei Männer, Durchschnittsalter = 40,67, Standardabweichung = 8,79). Sieben der neun Patienten hatten eine schwere depressive Störung, der Rest wurde mit einer BD (aktuelle Episode einer schweren Depression) überwiesen. Die mit der CES-D gemessenen Depressionswerte sanken von Zeitpunkt 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) zu Zeitpunkt 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) und von Zeitpunkt 2 zu Zeitpunkt 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). Die Verringerung der CES-D-Werte von Zeitpunkt 1 zu Zeitpunkt 2 (Z = -2,668, p = 0,008) und von Zeitpunkt 1 zu Zeitpunkt 3 (Z = -2,547, p = 0,011), aber nicht von Zeitpunkt 2 zu Zeitpunkt 3 (Z = -1,342, p = 0,180) war signifikant. Fünf der neun Teilnehmer waren Responder mit einer durchschnittlichen Verringerung des CES-D-Scores von 50,1 %. Der mittlere CGI-Schweregrad betrug 4,44 (s.d. = 0,88) zum Zeitpunkt 1, 2,11 (s.d. = 0,60) zum Zeitpunkt 2 und 3,11 (s.d. = 1,66) zum Zeitpunkt 3. Auch hier war die Verbesserung des CGI-S-Scores von Zeitpunkt 1 zu Zeitpunkt 2 (Z = -2,530, p = 0,011) und von Zeitpunkt 1 zu Zeitpunkt 3 (Z = -2,547, p = 0,011), aber nicht von Zeitpunkt 2 zu Zeitpunkt 3 (Z = -1,342, p = 0,180) signifikant. Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung waren leichte Kopfschmerzen während und nach der rTMS-Behandlung, die einige Stunden andauerten.
Diskussion
Es handelte sich um eine kleine Fallserie ohne Kontrollgruppe; unseres Wissens nach ist dies jedoch der erste dokumentierte Bericht über die Anwendung von rTMS in Südafrika. Die Ergebnisse sind vielversprechend, da alle Patienten, mit Ausnahme eines Patienten, bei Abschluss der Behandlung eine symptomatische Besserung erfuhren.
Ähnlich wie in anderen Studien erhielten die Patienten in dieser Serie rTMS als Zusatzbehandlung zu ihrem etablierten medikamentösen Behandlungsschema.14,15,16 Darüber hinaus deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass der größte klinische Unterschied zwischen dem Ausgangswert und dem fünften Tag auftrat, was die Empfehlung einer mindestens fünftägigen Behandlung (11 akzelerierte rTMS-Sitzungen) in unserem Umfeld unterstützt. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit anderen Studien zur Wirksamkeit der Theta-Burst-rTMS-Behandlung bei behandlungsresistenten Depressionen.10,11,17
Das beschleunigte Protokoll führt auch zu einer kürzeren Gesamtbehandlungsdauer, was sich in geringeren Behandlungskosten und einer geringeren Abwesenheit vom Arbeitsplatz für die Patienten niederschlägt. Beschleunigte TBS-Protokolle können Vorteile in Form eines schnelleren Ansprechens und einer kürzeren Behandlungsdauer bieten und damit die Kosteneffizienz und Praktikabilität verbessern. Schließlich traten bei den Patienten, die an dieser dokumentierten Serie teilnahmen, nur wenige Nebenwirkungen auf, wobei die am häufigsten berichtete Nebenwirkung leichte Kopfschmerzen waren. Somit scheint das beschleunigte Theta-Burst-Protokoll von den Patienten gut vertragen zu werden.10 Obwohl die TBS eine ähnliche Sicherheit und Verträglichkeit wie herkömmliche rTMS-Protokolle zu haben scheint, birgt sie theoretisch ein erhöhtes Risiko, da die Burst-Stimulation mit höherer Frequenz erfolgt. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um die Mechanismen zu ergründen, die den Wirkungen der TBS zugrunde liegen, und um die idealen Protokollparameter festzulegen.
Die hier berichteten Ergebnisse stammen aus einer Fallserie, und weitere gut konzipierte randomisierte kontrollierte Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit nachzuweisen. Die Patienten, die an den rTMS-Dienst überwiesen werden, sind jedoch größtenteils therapieresistent oder therapierefraktär, so dass die Fallserie den Nutzen eines beschleunigten TBS-Protokolls in realen klinischen Fällen illustriert.