Die häufigsten Ursachen für DSDs werden im Folgenden beschrieben.
46,XX-Störungen der Geschlechtsentwicklung
Kongenitale adrenale Hyperplasie
Gesamt ist CAH die häufigste Ursache für uneindeutige Genitalien bei Neugeborenen und macht etwa 60 % aller DSDs aus. Eine übermäßige Androstendionproduktion führt zu einer weiblichen Gonade mit einem virilisierten Phänotyp (46,XX DSD, früher als weiblicher Pseudohermaphroditismus bezeichnet).
Der grundlegende biochemische Defekt ist eine enzymatische Blockade, die eine ausreichende Cortisolproduktion verhindert. Durch Biofeedback über die Hypophyse reichert sich die Vorstufe über der Blockade an. Die klinische Manifestation von CAH hängt davon ab, welcher enzymatische Defekt vorliegt.
CAH weist ein Spektrum von Anomalien auf, einschließlich des Grades der Phallusvergrößerung, des Ausmaßes der Harnröhrenfaltenverschmelzung und der Größe und Höhe des Eintritts der Vagina in den Sinus urogenitalis. Obwohl der Grad der Virilisierung bei CAH extrem sein kann, sind durchweg interne müllersche Strukturen vorhanden. Bei diesen Kindern muss die endokrine Stabilisierung individuell erfolgen, ein Prozess, der in der Regel mehrere Wochen dauert.
CAH kann durch verschiedene Stoffwechseldefekte entstehen, von denen einer der 21-Hydroxylase-Mangel ist. Bei 90 % der Patienten mit CAH liegt eine Blockade des 21-Hydroxylase-Enzyms vor. Dies führt zu einem Mineralokortikoidmangel und einer Anhäufung androgener Nebenprodukte, was eine Vermännlichung des weiblichen Fötus bewirkt. Das Ergebnis ist ein weiblicher Säugling mit unterschiedlichem Grad der Virilisierung.
Biochemisch gesehen haben 75 % der Patienten eine Salzverlustnephropathie. Bevor diese Erkrankung allgemein anerkannt wurde, wies bis zu einem Drittel der Patienten einen Gefäßkollaps auf. Der 21-Hydroxylase-Defekt wird autosomal rezessiv vererbt und ist eng mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA)-Locus auf Chromosom 6 verbunden. Das vererbte Merkmal kann in zwei Varianten auftreten, was die klinische Heterogenität bei Patienten mit Salzverlustnephropathie erklärt.
Eine frühzeitige Diagnose von DSDs als Folge von CAH ist wichtig. Die pränatale Diagnose wird durch die Feststellung eines erhöhten Spiegels von 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) im Fruchtwasser während des zweiten Trimesters oder durch die HLA-Typisierung von Amnionzellen bestätigt. CAH wird häufiger nach der Geburt bei der Untersuchung eines 46,XX-Kindes mit uneindeutigen Genitalien diagnostiziert, wenn bei der rektalen Untersuchung, der retrograden Genitographie oder der Ultraschalluntersuchung (US) Anzeichen für eine innere müllersche Struktur in Form eines Gebärmutterhalses festgestellt werden.
Die Diagnose wird durch einen erhöhten Serumspiegel von 17-OHP bestätigt. Der Referenzbereich für 17-OHP im Nabelschnurblut von Neugeborenen kann bis zu 900-5000 ng/dL betragen, aber der Serumspiegel sinkt bis zum zweiten oder dritten Lebenstag rasch ab. Ein wiederholt erhöhter Serumwert von mehr als 500 ng/dL zu diesem Zeitpunkt macht die Diagnose sehr wahrscheinlich. Es ist zu bedenken, dass der 17-OHP-Spiegel bei der 11-Hydroxylase-Form von CAH sowie bei dem seltenen Kind mit der 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Form deutlich erhöht sein kann.
Eine weitere Ursache von CAH ist der 11-Hydroxylase-Mangel. Patienten mit CAH mit 11-Hydroxylase-Block akkumulieren Deoxycorticosteron (DOC) und 11-Desoxycortisol. Bei dieser Form des Syndroms kommt es zu Salzretention und Bluthochdruck, da DOC ein starkes Mineralocorticoid ist. Der Verdacht auf diese Diagnose besteht bei einem 46,XX-Kind mit uneindeutigen Genitalien, bei dem der 17-OHP-Spiegel nur geringfügig erhöht ist. Die Diagnose kann durch ein Steroid-Screening des Serums bestätigt werden.
Eine weniger häufig vorkommende Version von CAH wird durch einen Mangel an 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase verursacht. Diese Version verursacht eine weniger schwere Virilisierung eines weiblichen Säuglings als die durch 21-Hydroxylase- oder 11-Hydroxylase-Mangel verursachte Virilisierung. Der Aufbau von Pregneninolon, das hepatisch in Testosteron umgewandelt wird, verursacht die Virilisierung.
Patienten können eine Salzverlustkrise aufweisen, die durch eine unzureichende Mineralocorticoidproduktion verursacht wird, ähnlich wie bei 21-Hydroxylase-Mangel. Die Diagnose kann durch den Nachweis eines erhöhten Serumspiegels von Dehydroepiandrosteron oder seines Sulfatmetaboliten bestätigt werden.
Es ist zu bedenken, dass der 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel die einzige häufige Form von CAH ist, die auch bei männlichen Genen zu Mehrdeutigkeit führen kann. Diese Zweideutigkeit tritt auf, weil der Enzymdefekt sowohl in den Nebennieren als auch in den Hoden vorhanden ist, was zu einer unzureichenden Produktion von Testosteron in utero führt.
Maternale Androgene
Obwohl selten, können 46,XX DSDs medikamentös induziert sein. Die Virilisierung eines weiblichen Fötus kann auftreten, wenn während des ersten Trimesters der Schwangerschaft Gestagene oder Androgene eingenommen werden. Nach dem ersten Trimester führen diese Medikamente nur zu einer Phallusvergrößerung ohne Labioskrotalfusion. Die inkriminierten Medikamente wurden früher verabreicht, um spontane Fehlgeburten bei Patientinnen zu vermeiden, die in der Vergangenheit häufig abgetrieben hatten.
Endokrine Anomalien der Mutter als Quelle virilisierender Hormone sind noch seltener, da diese Anomalien, wenn sie anfänglich vorhanden sind, normalerweise die Entwicklung einer Schwangerschaft verhindern. Verschiedene Ovarialtumoren (z.B. Arrhenoblastome, Krukenberg-Tumoren, Luteome, lipoide Tumoren des Ovars, Stromazelltumoren) haben jedoch Berichten zufolge eine Virilisierung eines weiblichen Fötus bewirkt.
Ovotestikuläre Störungen der Geschlechtsentwicklung
Bei der ovotestikulären DSD (früher als echter Hermaphroditismus bezeichnet) sind sowohl Eierstock- als auch Hodengewebe vorhanden, eine in Nordamerika seltene Ursache für genitale Ambiguität, die weniger als 10 % der DSD-Fälle ausmacht. Das Erscheinungsbild der Genitalien ist bei dieser Erkrankung sehr unterschiedlich. Obwohl Uneindeutigkeit die Regel ist, besteht die Tendenz zur Vermännlichung.
Der häufigste Karyotyp ist 46,XX, obwohl Mosaizismus häufig ist. Eine Translokation des Gens, das für das HY-Antigen kodiert, von einem Y-Chromosom auf ein X-Chromosom oder ein Autosom erklärt vermutlich das Hodenmaterial bei einem Patienten mit einem 46,XX-Karyotyp. Problematischer ist die Frage, wie ein Patient mit einem 46,XY-Karyotyp über Eierstockgewebe verfügen kann, da man davon ausgeht, dass für eine normale Eierstockentwicklung zwei X-Chromosomen erforderlich sind. Möglicherweise sind bei diesen Patienten nicht identifizierte XX-Zelllinien vorhanden.
Bei den Gonadenbefunden kann es sich um eine beliebige Kombination von Eierstock, Hoden oder Ovotestis handeln. Ein Ovotestis ist am häufigsten und wird bei etwa zwei Dritteln der Patienten gefunden. Wenn ein Ovotestis vorhanden ist, weist ein Drittel der Patienten einen bilateralen Ovotestus auf. Wenn ein Hoden vorhanden ist, ist er mit größerer Wahrscheinlichkeit rechts (57,4 %), und wenn ein Eierstock vorhanden ist, ist er häufiger links (62 %). Eine tastbare Keimdrüse ist bei 61 % der Patienten vorhanden, von denen sich 60 % als Ovotestis erweisen.
Bei 80 % der Patienten mit Ovotestes sind Hoden- und Ovarialgewebe durchgängig angeordnet, was die Notwendigkeit einer langen Längsbiopsie unterstreicht. Bei 20 % der Patienten mit Ovotestes findet sich Hodengewebe in der hilären Region der Gonade, was die Notwendigkeit einer adäquaten und tiefen Biopsie noch einmal unterstreicht.
Wenn ein Ovar gefunden wird, befindet es sich am häufigsten in der normalen anatomischen intraabdominalen Position, obwohl Van Niekerk von einem Ovar im rechten Hemiskrotum berichtete. Die am wenigsten häufige Keimdrüse bei ovotestinöser DSD ist der Hoden; wenn ein Hoden vorhanden ist, befindet er sich in etwa zwei Dritteln der Fälle im Hodensack, was unterstreicht, dass normales Hodengewebe am ehesten vollständig absteigt.
Ovotestes können entweder mit einem Eileiter oder einem Vas deferens vorhanden sein, aber normalerweise nicht mit beiden. Wenn ein Eileiter ein gefranstes Ende hat, ist das Ende bei den meisten Patienten verschlossen, was vielleicht zu dem üblichen Mangel an Fruchtbarkeit beiträgt. Obwohl die Fruchtbarkeit in diesem Fall selten ist, wurde sie berichtet. Gonadentumore sind ebenfalls selten, wurden aber berichtet.
46,XY-Störungen der Geschlechtsentwicklung
Isolierter MIS-Mangel
Der isolierte MIS-Mangel oder das Syndrom des persistierenden Müllerschen Gangs (PMDS) ist ein seltenes Syndrom, das sich in der Regel nicht im Neugeborenenalter zeigt, da die Genitalien wie die eines Mannes mit nicht herabgestiegenen Hoden aussehen. Das Syndrom ist faszinierend, weil die phänotypischen Befunde genau denen entsprechen, die bei einem 46,XY-genetischen und gonadalen Mann zu erwarten sind, bei dem der isolierte Hodendefekt ein komplettes Versagen der MIS-Produktion darstellt.
Das häufigste Erscheinungsbild ist ein phänotypischer Mann mit einem Leistenbruch auf einer Seite und einer nicht tastbaren kontralateralen Keimdrüse. Die Herniorrhaphie zeigt einen Uterus und Eileiter im Bruchsack. Da der Hoden Testosteron im Referenzbereich produziert, liegt beidseitig ein Vas deferens vor, das in der Regel in der Nähe des Uterus verläuft; daher ist eine Schädigung des Vas wahrscheinlich, wenn die Müllerschen Überreste entfernt werden. Manchmal endet das Vas deferens blind.
Bei einer angemessenen chirurgischen Behandlung wird versucht, die Hoden in den Hodensack zu bringen, mit der Begründung, dass später Hodentumore auftreten können, was die Notwendigkeit unterstreicht, jegliches Hodengewebe zu entfernen, das nicht ertastet werden kann. Die Inzidenz von Bösartigkeit ist im Vergleich zu den üblichen kryptorchiden Hoden unbekannt. Die Entfernung der Müllerschen Reste ist unnötig, da die Reste nur selten Symptome hervorrufen und in der Vergangenheit keine bösartigen Erkrankungen aufgetreten sind
46,XY DSD (früher als männlicher Pseudohermaphroditismus bezeichnet) tritt gelegentlich in Familien auf. Die Vererbung kann entweder X-chromosomal-rezessiv oder autosomal-dominant sein und beschränkt sich auf Männer, die das Merkmal aufweisen. Genetische Beratung ist wichtig.
Mangelhafte Testosteron-Biosynthese
Die Produktion von Testosteron aus Cholesterin umfasst fünf enzymatische Schritte, und bei jedem Schritt wurden Defekte festgestellt. Von diesen fünf Enzymen werden drei (d. h. 20-alpha-Hydroxylase, 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und 17-alpha-Hydroxylase) auch in den Nebennieren gebildet, und ihr Mangel führt zu uneindeutigen Genitalien und den Symptomen von CAH. Sowohl die 17,20-Desmolase als auch die 17-Ketosteroid-Reduktase treten nur im Rahmen der normalen Androgensynthese auf; daher sind ihre Defekte zwar mit genitalen Anomalien, nicht aber mit CAH assoziiert.
Theoretisch ist eine biochemische Diagnose dieser Syndrome möglich, aber in der Praxis ist die Diagnose in der Regel nicht durchführbar, da nur wenige Zentren die forschungsbasierten endokrinologischen Tests anbieten, die erforderlich sind, um die Anhäufung von Vorläuferprodukten zu identifizieren. Während der Neugeborenenperiode präsentieren sich diese Patienten als 46,XY-gonadale Männer mit geringer Virilisierung und uneindeutigen Genitalien. Die Genitalien reagieren auf exogen verabreichtes Testosteron. Kinder mit CAH-Manifestationen erfordern auch eine Behandlung mit Steroid- und Mineralocorticoid-Substitution
Genetische Beratung ist wünschenswert, da 17-alpha-Hydroxylase- und 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mängel als autosomal rezessive Merkmale übertragen werden.
Zusätzliche seltene Ursachen für Mängel in der Testosteronproduktion sind Leydig-Zell-Agenesie, Leydig-Zell-Hypoplasie, abnormale Gonadotropin-Rezeptoren der Leydig-Zellen und verzögerte Rezeptor-Reifung.
Komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom
Das vollständige Androgeninsensitivitätssyndrom wird auch als Hodenfeminisierungssyndrom bezeichnet. Bei Syndromen der Androgeninsensitivität reagiert das Endorgan (äußere Genitalien und Prostata) eines 46,XY-gonadalen männlichen Fötus nicht auf angemessen produzierte Mengen an Dihydrotestosteron (DHT), was zu einer testikulären Feminisierung führt.
Die grundlegende Pathophysiologie der fehlenden Androgenwirkung auf die Genitalien ist inzwischen besser verstanden. Einige Patienten sind rezeptornegativ; ihre Cytosolrezeptoren können kein DHT binden. Eine andere Variante ist rezeptor-positiv, bei der die Rezeptoren offenbar die Bindung von DHT zulassen, DHT aber nicht zu einer normalen Differenzierung in Richtung des männlichen Phänotyps führt. Untersuchungen an genitalen Hautfibroblasten verdeutlichen den Unterschied zwischen rezeptor-negativen und rezeptor-positiven Typen.
Der Erbgang scheint X-chromosomal zu sein. Vollständige Androgeninsensitivität tritt im Säuglingsalter nur dann auf, wenn das Kind eine flache, blind endende Vagina hat, was den Mangel an interner müllerischer Entwicklung widerspiegelt, der bei einem XY-Patienten zu erwarten ist, dessen Hoden MIS im Referenzbereich produzieren.
Leistenhernien sind bei testikulärer Feminisierung häufig, und ein gelegentlicher Fall wird während einer Leistenherniorhaphie entdeckt, wenn eine Keimdrüse in der Hernie vorhanden ist und ein Eileiter nicht gesehen werden kann.
Wenn bei einer phänotypischen Frau mit einer Leistenhernie keine interne müllersche Struktur identifiziert werden kann, sollte immer die Möglichkeit einer testikulären Feminisierung bestehen. Wird die Erkrankung auf diese Weise nicht erkannt, wird die Diagnose in der Regel erst in der Pubertät gestellt, wenn die Patientin eine Amenorrhoe aufweist. Obwohl diese Merkmale nicht in der frühen Lebensphase festgestellt werden, zeigen diese Mädchen mit zunehmendem Alter einen Mangel an Körperbehaarung, und ihre Brüste sind zwar gut geformt, weisen aber charakteristischerweise einen Mangel an Stroma auf.
Trotz eines 46,XY-Karyotyps und Keimdrüsen mit dem typischen Erscheinungsbild von Hoden (vielleicht ähnlich verändert wie bei Patienten mit Kryptorchismus) ist eine weibliche Geschlechtszuweisung aufgrund des vollständig weiblichen Phänotyps und der Tatsache, dass das Versagen der Endorgane eine endokrinologisch erzeugte Vermännlichung verhindert, unzweifelhaft. Die Bestätigung der Diagnose ist von entscheidender Bedeutung, da das Syndrom mit einer signifikanten Inzidenz gonadaler Malignome einhergeht.
Maligne Tumore werden als Germinome oder, richtiger, als Seminome bezeichnet, da die Tumore in einem Hoden entstehen. Das jüngste gemeldete Alter des Auftretens war 14 Jahre. Die Gesamthäufigkeit gonadaler Malignome liegt bei etwa 6 %, wobei die Inzidenz bis zum Alter von 50 Jahren auf mehr als 30 % ansteigt. Es wurde über Sertoli- und Leydig-Zelltumore berichtet. Tubuläre Zelladenome, die ebenfalls relativ häufig vorkommen, haben das Potenzial zur Bösartigkeit, da über neoplastische Umwandlungen berichtet wurde.
Über den besten Zeitpunkt für die Gonadektomie herrscht Uneinigkeit. Scully empfiehlt die Entfernung der Keimdrüse nach der Pubertät. (Die Pubertät tritt normalerweise ein, weil die gesamte Hypophyse des Mädchens androgenunempfindlich ist.) Im Gegensatz dazu hat das Children’s Hospital of Philadelphia die Erfahrung gemacht, die Hoden früh zu entfernen, da die Morbidität bei einem jungen Kind minimal ist.
Pubertäre Veränderungen lassen sich leicht durch Hormonersatz herbeiführen, was für alle Patienten nach einer Gonadektomie erforderlich ist. Obwohl später eine Vaginoplastik erforderlich sein kann, haben viele der Mädchen eine adäquate Vagina, die keine Therapie oder möglicherweise nur eine Vaginaldilatation erfordert.
Partielles Androgeninsensitivitätssyndrom
Eine unvollständige Form der Androgeninsensitivität tritt ebenfalls auf. Diese Patienten weisen ein Spektrum äußerer Genitalien auf, das von sehr weiblich (z. B. Lubs-Syndrom) über zunehmend männlich (z. B. Gilbert-Dreyfus-Syndrom) bis hin zu sehr männlich (z. B. Reifenstein-Syndrom) reicht.
Die Diagnose einer unvollständigen Androgeninsensitivität wird durch erhöhte LH-Spiegel mit Referenzwerten von Plasma-DHT und 5-Alpha-Reduktase-Aktivität in genitalen Hautfibroblasten gestellt. Exogen verabreichte Androgene führen nicht zu einer adäquaten Virilisierung; daher stellt sich bei unvollständiger Androgeninsensitivität kaum die Frage nach dem bevorzugten Geschlecht, mit dem das Kind aufgezogen werden soll. Eine frühzeitige Gonadektomie und feminisierende Genitoplastik werden im Säuglingsalter empfohlen.
5-Alpha-Reduktase-Mangel
Ein 46,XY-Fötus mit normalen Hoden, aber ohne das Enzym 5-Alpha-Reduktase in den Zellen der äußeren Genitalien und des Sinus urogenitalis kann kein DHT produzieren. Daher wird der Fötus mit geringfügig virilisierten äußeren Genitalien geboren (z. B. pseudovaginale perineoskrotale Hypospadie), obwohl der Fötus in der Regel eine gewisse phallische Vergrößerung aufweist, die die direkte Wirkung von Testosteron widerspiegelt.
Das auffälligste Merkmal bei diesen Patienten ist die extreme Virilisierung in der Pubertät, die vermutlich durch die direkte Wirkung von Testosteron auf den Phallus verursacht wird. In der Pubertät ist das Peniswachstum dramatisch, und das Individuum entwickelt eine maskuline Stimme und Muskelmasse. Die einzigen Merkmale, die sich nicht entwickeln, sind diejenigen, die von DHT abhängen (z. B. Prostatavergrößerung, Gesichtsbehaarung, Akne). Ein Spektrum von 5-alpha-Reduktase-Mangel tritt offenbar in verschiedenen Stammbäumen auf, was wahrscheinlich einen Teil der Variationen in den Phänotypen im Säuglingsalter erklärt.
Die Diagnose dieses Mangels kann bei einem Patienten mit einem 46,XY-Karyotyp durch das Vorhandensein eines hohen Verhältnisses von Serumtestosteron zu DHT bestätigt werden. In den ersten 60 Lebenstagen kommt es bei Säuglingen zu einem LH-Anstieg, der eine Stimulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) überflüssig macht, die zur Erhöhung des für dieses Syndrom charakteristischen Testosteron-zu-DHT-Verhältnisses nützlich sein kann. Der Referenzbereich für das Testosteron-zu-DHT-Verhältnis liegt bei 8-16:1, während Patienten mit 5-Alpha-Reduktase-Mangel typischerweise ein Verhältnis von mehr als 35:1 aufweisen.
Urinale Metaboliten von Testosteron und DHT können in ähnlicher Weise zur Feststellung der Diagnose herangezogen werden. Imperato-McGinley et al. und Saenger et al. wiesen nach, dass kultivierte Hautfibroblasten eine verringerte 5-alpha-Reduktase-Aktivität aufweisen.
Die Geschlechtszuordnung bei diesen Patienten ist aufgrund der starken Virilisierung, die in der Pubertät auftritt, umstritten. Glassberg argumentierte, dass alle Patienten als Männer aufgezogen werden sollten. Andere sind anderer Meinung und stimmen mit Saenger überein, dass nur die am stärksten virilisierten Säuglinge männlich erzogen werden sollten. Die chirurgischen Ergebnisse einer vermännlichenden Operation bei einem leicht virilisierten Säugling sind schlecht, und die Belastung, mit unzulänglichen Genitalien aufzuwachsen, scheint kaum gerechtfertigt. Dementsprechend werden in der Regel eine Gonadektomie und eine feminisierende Genitoplastik empfohlen.
Partielle Gonadendysgenesie
Die partielle Gonadendysgenesie kann entweder als 46,XY DSD oder als Geschlechtschromosomen-DSD klassifiziert werden, wenn ein Mosaizismus vorliegt (45,X/46,XY). Diese Erkrankungen stellen ein Spektrum von Störungen dar, bei denen die Keimdrüsen abnormal entwickelt sind. In der Regel ist mindestens eine Keimdrüse entweder dysgenetisch oder ein Streak. Bei der gemischten Gonadendysgenese (MGD) beispielsweise ist in der Regel auf einer Seite eine Streak-Gonade und auf der gegenüberliegenden Seite ein Hoden (in der Regel dysgenetisch) vorhanden.
1967 verwendete Federman den Begriff dysgenetischer männlicher Pseudohermaphroditismus (DMP), um Patienten mit beidseitig dysgenetischen Hoden und unvollständiger Virilisierung der inneren Geschlechtsorgane und der äußeren Genitalien zu beschreiben. Federman wies auf die Ähnlichkeiten im Karyotyp, in der Gonadenhistologie und im Phänotyp hin, die diese Gruppe mit Patienten mit MGD und solchen mit ovotestischer DSD teilt.
Ein dysgenetischer Hoden weist histologisch unreife und hypoplastische Hodentubuli in einem Stroma auf, das für Eierstockgewebe charakteristisch ist, in dem jedoch keine Eizellen vorhanden sind. Dieses Stroma ähnelt dem von Streak-Gonaden und kann die Ähnlichkeiten dieser Syndrome erklären. Federman beschrieb ein Spektrum fehlerhafter Hodendifferenzierung, wobei sich die Streak-Gonaden am einen Ende des Spektrums befinden und die dysgenetischen Hoden zwischen den Streak-Gonaden und den normalen Hoden liegen.
Patienten mit MGD haben eine Streak-Gonade auf einer Seite und einen kontralateralen Hoden. Obwohl der Grad der Virilisierung variiert, haben alle Patienten eine Vagina und einen Uterus, und die meisten haben einen Eileiter, zumindest auf der Seite des Streifens.
Die meisten Patienten mit MGD haben einen Mosaik-Karyotyp, 45,X/46,XY. Ein Merkmal von Patienten mit einem 45,X-Karyotyp ist Kleinwuchs. Patienten, die keine internen Müllerschen Reste haben, haben in der Regel keine 45,X-Komponente.
Gonadale Malignität ist ein Risiko, wenn ein Y-Chromosom im Karyotyp vorhanden ist. Bei MGD ist damit zu rechnen, dass 25 % der Keimdrüsen, einschließlich der Streak-Gonaden, eine bösartige Veränderung erfahren, am häufigsten in Form eines Gonadoblastoms, es sei denn, der Patient wird vor dem Erwachsenenalter gonadektomiert. Neben Gonadoblastomen können sich auch Seminome und embryonale Zellkarzinome entwickeln. In einer kleinen Serie wurde berichtet, dass 15-30 % der DMP-Patienten Malignome aufwiesen, am häufigsten ein Gonadoblastom. Eine frühzeitige Gonadektomie erscheint sinnvoll, da bei beiden Syndromen in der ersten Dekade Tumore auftreten können.
Die Geschlechtszuordnung bei Patienten mit DMP und MGD ist weiterhin umstritten. Glassberg stellte beispielsweise fest, dass bisher kein Fall bekannt ist, in dem sich ein Tumor in einem vollständig deszendierten Hoden bei einem Patienten mit MGD oder DMP entwickelt hat, und plädierte dafür, Patienten, die ausreichend virilisiert sind, das männliche Geschlecht zuzuweisen. Rajfer und Walsh bevorzugten jedoch eine elektive weibliche Geschlechtszuweisung für Patienten mit MGD, da ein Uterus und eine Vagina immer vorhanden sind und die Hälfte der Patienten auffallend klein ist und eine hohe Inzidenz einer unzureichenden externen Virilisierung aufweist.
Es ist eine Östrogenunterstützung erforderlich, wenn diese Patienten als weiblich aufgezogen werden. Bleibt die Gebärmutter erhalten, ist zu bedenken, dass ungehindertes Östrogen die Inzidenz von Endometriumkarzinomen erhöhen kann; daher müssen diese Patientinnen mit einer Kombination aus Östrogen und einem Gestagen behandelt werden.
Reine gonadale Dysgenesie
Diese Klasse von DSD, bei der bilaterale Streak-Gonaden als ovarielles Stroma ohne Eizellen auftreten, bleibt bei Neugeborenen in der Regel unerkannt, da der Phänotyp typischerweise vollständig weiblich ist.
Die Patienten werden in der Regel in der Pubertät vorgestellt und machen dann keine normalen pubertären Veränderungen durch. Mädchen mit Turner-Syndrom (45,XO) können früher erkannt werden, indem man die charakteristischen Anomalien wie Kleinwuchs, Nackensteg und weit auseinander stehende Brustwarzen bemerkt. Weder das Turner-Syndrom noch der 46,XX-Typ der reinen Gonadendysgenesie scheinen mit einem erhöhten Risiko für Gonadenmalignität verbunden zu sein. Die Therapie bei diesen Kindern beschränkt sich in erster Linie auf eine angemessene Östrogen- und Progesteronunterstützung.
Der 46,XY-Typ der reinen Gonadendysgenesie stellt ein anderes Problem dar, da die bilateralen Streak-Gonaden ein erhebliches Malignitätspotenzial aufweisen. Nahezu ein Drittel der Patienten entwickelt ein Dysgerminom oder Gonadoblastom; daher wird die Gonadektomie wichtig, sobald die Diagnose erkannt wird.
Reine Gonadendysgenesiesyndrome stellen eine Gelegenheit für die genetische Beratung dar. Das Turner-Syndrom tritt sporadisch auf, was auf einen postzygotischen Fehler hindeutet; der 46,XX-Typ der reinen Gonadendysgenesie scheint jedoch autosomal rezessiv vererbt zu werden, und der 46,XY-Typ ist offenbar ein X-chromosomal rezessives Merkmal.