Principal Investigator: Gerardo Kaplan, PhD
Büro / Abteilung / Labor: OBRR / DETTD / LEP
Allgemeiner Überblick
Hepatitisviren sind wichtige menschliche Krankheitserreger, die weltweit schwere Lebererkrankungen verursachen.
Das Hepatitis-A-Virus (HAV) verursacht beim Menschen eine akute Hepatitis und stellt als potenzieller Erreger des Bioterrorismus (BT) eine Gefahr für die Sicherheit der Blutversorgung dar. Das Ebola-Virus ist ein Filovirus, das beim Menschen eine schwere hämorrhagische Krankheit verursacht. Derzeit gibt es weder eine zugelassene Behandlung noch einen Impfstoff, um eine Infektion mit dem Filovirus zu verhindern, dessen Sterblichkeitsrate bis zu 90 % betragen kann. Frühzeitige Diagnose und Quarantäne sind die wichtigsten Instrumente zur Kontrolle von Filovirus-Ausbrüchen.
Tests zum Screening von Blutspenden und zur Diagnose von Hepatitis-Virusinfektionen sind weit verbreitet. Dennoch stellen Hepatitisvirus-Infektionen und die mögliche Freisetzung von BT-Erregern in den Vereinigten Staaten nach wie vor ein ernstes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Für die Erkennung, Behandlung und Vorbeugung von Infektionen ist es von größter Bedeutung zu verstehen, wie diese menschlichen Krankheitserreger Krankheiten verursachen. Der Einsatz schneller und hochempfindlicher Tests wird sich erheblich auf die öffentliche Gesundheit auswirken, indem die Zahl der Erkrankungen und Todesfälle durch Hepatitisviren und BT-Erreger verringert wird.
Um unsere Forschungsziele zu erreichen, setzen wir modernste Techniken zum Nachweis von Viren ein, passen Viren an das Wachstum in Zellkulturen an und entwickeln Tiermodelle für Hepatitis, um den Krankheitsverlauf zu untersuchen.
Die CBER reguliert Tests und Impfstoffe, die zur Erkennung und Vorbeugung von Infektionen eingesetzt werden, und unsere auftragsbezogene Forschung zu HAV- und BT-Erregern verschafft uns Fachwissen in diesen Bereichen; sie hilft uns auch bei der Entwicklung von Materialien, die die FDA benötigt, um die Sicherheit und Wirksamkeit solcher Produkte zu bewerten, die von der Industrie zur Zulassung durch die Agentur eingereicht werden.
Wissenschaftlicher Überblick
Das Haupthindernis für die Entwicklung und präklinische Bewertung von Reagenzien und Tests zur Diagnose von Hepatitis-Virusinfektionen ist die Unfähigkeit der meisten Hepatitis-Viren, in Zellkulturen zu wachsen.
Wir haben vor kurzem ein Zellkultursystem entwickelt, um Wildtyp-HAV zu züchten, und haben einen antibiotisch selektierbaren Marker in das HAV-Genom eingeführt. Da die Biologie von HAV nur unzureichend verstanden ist, untersuchen wir die Rolle des Hepatitis-A-Virus-Rezeptors 1 bei der Pathogenese von HAV in Tiermodellen.
Wir entwickeln auch empfindliche und kostengünstige Methoden zum Nachweis von Hepatitis-Viren und bioterroristischen Erregern wie Ebola- und Marburg-Viren im Blut. Wir entwickeln derzeit kolorimetrische Schnelltests, die am Point-of-Care eingesetzt werden können, sowie Tests, die mehrere Erreger gleichzeitig nachweisen. Darüber hinaus entwickeln wir monoklonale Antikörper gegen das Ebola-Virus als therapeutische Wirkstoffe und Instrumente zur Diagnose und Charakterisierung der Immunantwort auf experimentelle Impfstoffe in vitro.
Publikationen
Adv Mater 2019 Jul;31(30):e1902331
Ultrasensitive Ebola virus antigen sensing via 3D nanoantenna arrays.
Zang F, Su Z, Zhou L, Konduru K, Kaplan G, Chou SY
J Virol 2019 May 15;93(11):e02040-18
Reply to Das et al., „TIM1 (HAVCR1): an essential ‚receptor‘ or an ‚accessory attachment factor‘ for hepatitis A virus?“.
Costafreda MI, Kaplan G
J Virol Methods 2018 Apr;254:1-7
High degree of correlation between Ebola virus BSL-4 neutralization assays and pseudotyped VSV BSL-2 fluorescence reduction neutralization test.
Konduru K, Shurtleff AC, Bavari S, Kaplan G
J Virol 2018 Apr 13;92(9):e02065-17
HAVCR1 (CD365) und sein Maus-Ortholog sind funktionelle zelluläre Hepatitis-A-Virus (HAV)-Rezeptoren, die eine HAV-Infektion vermitteln.
Costafreda MI, Kaplan G
J Virol 2018 Feb 26;92(6):e01742-17
Determinanten in der IgV-Domäne von humanem HAVCR1 (TIM-1) sind erforderlich, um den Eintritt des Hepatitis-C-Virus zu verbessern.
Kachko A, Costafreda MI, Zubkova I, Jacques J, Takeda K, Wells F, Kaplan G, Major ME
JAMA Intern Med 2017 Mar 1;177(3):430-2
Evaluation der Wirksamkeit von Immunglobulinprodukten gegen Hepatitis A.
Tejada-Strop A, Costafreda MI, Dimitrova Z, Kaplan GG, Teo CG
Curr Trends Immunol 2016;17:117-23
Therapeutisches Potenzial des Häm-Oxygenase-1-Induktors Hemin gegen eine Ebola-Virusinfektion.
Huang H, Konduru K, Solovena V, Zhou ZH, Kumari N, Takeda K, Nekhai S, Bavari S, Kaplan GG, Yamada KM, Dhawan S
PLoS One 2016 Sep 13;11(9):e0162446
Ebolavirus-Glykoprotein Fc-Fusionsprotein schützt Meerschweinchen vor tödlicher Herausforderung.
Konduru K, Shurtleff AC, Bradfute SB, Nakamura S, Bavari S, Kaplan G
Traffic 2015 Nov;16(11):1193-207
Distinct trafficking of cell surface and endosomal TIM-1 to the immune synapse.
Echbarthi M, Zonca M, Mellwig R, Schwab Y, Kaplan GG, DeKruyff RH, Roda-Navarro P, Casasnovas JM
J Biol Chem 2015 Feb 13;290(7):4422-31
Induktion und Aktivierung von latentem TGF-beta1 wird durch zwei unterschiedliche Domänen von schwangerschaftsspezifischem Glykoprotein 1 (PSG1) durchgeführt.
Ballesteros A, Mentink-Kane MM, Warren J, Kaplan GG, Dveksler GS