Alai

Das multiple Myelom mit Immunglobulin D (IgD MM) macht fast 2 % aller Myelomfälle aus. Es ist mit einer erhöhten Häufigkeit von nicht nachweisbaren oder geringen monoklonalen (M)-Proteinwerten in der Elektrophorese, osteolytischen Läsionen, extramedullärer Beteiligung, Amyloidose, einer Lambda (?)-Leichtketten-Präferenz, Nierenversagen, Hyperkalzämie und häufig einer fortgeschrittenen Erkrankung bei der Diagnose verbunden. Das Immunglobulin E (IgE) MM ist selten, in der Literatur sind weniger als 50 Fälle beschrieben. Das IgE-MM weist ähnliche Merkmale wie das IgD-MM auf, allerdings mit einer höheren Inzidenz von Plasmazellleukämie. Das Markenzeichen des IgE MM ist t(11;14)(q13;q32). Die IgD- und IgE-Spiegel sind im Allgemeinen sehr niedrig und können daher unentdeckt bleiben. Daher ist es wichtig, dass Patienten bei Verdacht auf ein Myelom auf das Vorhandensein von IgD und IgE untersucht werden, wenn sie eine scheinbar freie monoklonale Immunglobulin-Leichtkette im Serum haben. Obwohl die Überlebenszeit von Patienten mit IgD-MM oder IgE-MM im Vergleich zu Patienten mit Immunglobulin G (IgG)-MM oder Immunglobulin A (IgA)-MM kürzer ist, verbessert sich das Ergebnis für Patienten mit IgD- und IgE-Subtypen durch den Einsatz neuer Wirkstoffe und autologer Transplantation.

Einführung

Das multiple Myelom (MM) ist eine neoplastische Erkrankung, deren Kennzeichen die Vermehrung bösartiger Plasmazellen im Knochenmark ist, was zu einem Anstieg monoklonaler Proteine im Serum und/oder Urin und zu Schäden an den Endorganen führt, einschließlich Hyperkalzämie, Nierenversagen, Anämie und/oder Knochenläsionen, die allgemein mit dem Akronym CRAB beschrieben werden. Bei der Interaktion von Stroma- und Plasmazellen entstehen Immunglobuline (Igs), Proteine, die von immunkompetenten Zellen synthetisiert werden. Diese Immunglobuline bilden die humorale Abwehr des Körpers gegen Infektionen und Allergene. Es gibt fünf Arten von Immunglobulinen und zwei Arten von Polypeptiden, die als schwere und leichte Ketten bezeichnet werden. Die strukturell spezifischen schweren Ketten in jeder Klasse von Ig werden als Gamma (G), Alpha (A), Mu (M), Delta (D) und Epsilon (E) bezeichnet. Die beiden leichten Ketten, kappa (κ) und lambda (Γ), sind immunologisch unterschiedlich und allen Immunglobulinen gemeinsam. Diese Immunglobuline haben eine schützende Funktion im menschlichen Immunsystem, und eine pathologische Störung, die zu einem Anstieg eines Immunglobulintyps führt, hat eine monoklonale Gammopathie zur Folge. Beim Multiplen Myelom überwiegen die IgG-, IgA- und Leichtketten mit einer Prävalenz von 52 %, 21 % bzw. 16 %, die fast 90 % aller Myelomtypen ausmachen. Der Rest besteht aus IgD-, IgE-, IgM- und nichtsekretorischen Typen. In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die IgD- und IgE-Varianten des Myeloms.

IgD-Myelom

IgD-sezernierende Plasmazellen entstehen aus B-Zellen des Keimzentrums aufgrund einer somatischen Hypermutation der IgV-Regionen, während eine t(11;14)(q13;q32)-Translokation als charakteristisches Merkmal des IgE-Myeloms berichtet wurde. IgG und IgA haben eine Serumkonzentration von 1 020 mg/dL bis 1 460 mg/dL bzw. 210 mg/dL bis 350 mg/dL; die IgD-Konzentration im Serum beträgt 0 bis 10 mg/dL, während IgE nur in Spuren vorhanden sein kann. Daher kann bei IgD-MM und IgE-MM nur ein kleiner oder nicht erkennbarer M-Protein-Spike in der Elektrophorese vorhanden sein. Dies kann zu diagnostischen Fehlern bei der Identifizierung dieser Patientenuntergruppen führen.

Epidemiologie, Inzidenz und Präsentation

TABELLE 1

Erkennungsmerkmale des Multiplen IgD-Myeloms

Nachdem das IgD-MM 1965 erstmals von Rowe und Fahey beschrieben wurde, haben mehrere Studien über eine IgD-MM-Prävalenz von etwa 1 % bis 2 % der Myelompatienten berichtet, während das IgE-MM mit weniger als 50 in der Literatur berichteten Fällen selten ist. In einer anderen Studie wurde bei Myelompatienten, die jünger als 40 Jahre sind, eine IgD-MM-Häufigkeit von 6 % festgestellt. Angesichts ihrer Seltenheit stammt das Wissen über diese Erkrankungen hauptsächlich aus einigen wenigen Fallserien und Einzelfallberichten einzelner Zentren. Obwohl die klinischen Merkmale des IgD-MM denen des IgG-MM, des IgA-MM und des Leichtkettenmyeloms ähneln, hat man erkannt, dass das IgD-MM relativ jüngere Patienten betrifft, mit einem Durchschnittsalter von 52 bis 60 Jahren bei Krankheitsbeginn; es tritt vorwiegend bei Männern auf; und ist gekennzeichnet durch einen kleinen oder fehlenden M-Protein-Spike in der Elektrophorese, wie bereits erwähnt, sowie durch eine extramedulläre Beteiligung, osteolytische Läsionen, das Vorhandensein einer systemischen Amyloidose, Hyperkalzämie, eine Γ-Leichtketten-Bias, Bence-Jones-Proteinurie (BJP), Nierenversagen und eine kürzere Überlebenszeit (Tabelle 1). Ein weiteres Merkmal des IgD-MM ist das Vorliegen einer fortgeschrittenen Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose. Shimamoto et al. untersuchten 165 japanische Patienten mit IgD-MM, die nach dem Durie-Salmon-Staging-System (DS) klassifiziert wurden. Sie fanden 7 % der Patienten im DS-Stadium I, 22 % im DS-Stadium II und 71 % im DS-Stadium III. In ähnlicher Weise wurden in einer anderen Studie bei 379 IgD-Patienten 6 %, 17 % und 77 % im DS-Stadium I, II bzw. III eingestuft. In zwei Studien wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem DS-Stadium und den Überlebensaussichten von Patienten mit IgD-MM festgestellt. Aufgrund der begrenzten Patientenzahl war der Versuch, ein Prognosesystem für IgD-MM zu erstellen, nicht erfolgreich. Jancelewicz et al. berichteten, dass Hämoglobin und Serumalbumin wichtige prognostische Merkmale sind; die Methoden für diese Analyse wurden jedoch nicht beschrieben, und es wurde nur eine begrenzte Anzahl von Parametern analysiert. In ähnlicher Weise schlugen Shimamoto et al. vor, dass der Leichtketten-Subtyp und die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) wichtige Prädiktoren für das Überleben sind. In ihrer Studie wurden die Patienten in vier Gruppen eingeteilt, je nach dem Typ der leichten Kette (κ oder Γ) und der Anzahl der weißen Blutkörperchen über oder unter 7 × 109/L. Die Gruppe mit dem κ-Subtyp und einer Leukozytenzahl < 7 × 109/L galt als risikoarm mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von 66 %, während das OS in der mittleren Gruppe 22,5 % und in der Hochrisikogruppe 0 % betrug. In einer Serie von 1.202 Myelompatienten, darunter 12 (1 %) mit IgD-MM, wurden bei allen Ig-Isotypen Genexpressionsprofile (GEPs) gefunden, die ein Hochrisiko-MM definieren. Insgesamt 38 % der IgD-Myelom-Patienten im Vergleich zu 10 % der Gesamtkohorte wurden in die Proliferations-Untergruppe aufgenommen (P = .003). Weitere Faktoren, die mit IgD assoziiert waren, waren das häufigere Auftreten zytogenetischer Anomalien sowie erhöhte Serumwerte von Laktatdehydrogenase (LDH), Beta-2-Mikroglobulin (B2M) und C-reaktivem Protein (CRP); diese Merkmale könnten für einen erhöhten Proliferations-Subtyp verantwortlich sein, was dazu beitragen könnte, das kürzere Überleben beim IgD-Myelom zu erklären.

Mit fortgeschrittener Erkrankung neigen Myelomzellen dazu, sich vom Mikroumfeld des Knochenmarks unabhängig zu machen. Dies ist zumindest teilweise für die Ausbreitung von Plasmazellen im peripheren Blut verantwortlich, die sich als Plasmazellleukämie (PCL; definiert als periphere Plasmazellen > 2 × 109/L und/oder > 20 % Plasmazellen im peripheren Blut) oder Weichteilplasmozytome manifestieren. Das IgD-MM hat Berichten zufolge einen aggressiveren Verlauf und eine schlechtere Prognose, wobei die Patienten im Median weniger als 2 Jahre überlebten, bevor neue Wirkstoffe zur Verfügung standen und eine autologe Transplantation eingesetzt wurde. Interessanterweise wurde berichtet, dass das Ansprechen auf die Therapie sowohl vor als auch nach der autologen Stammzelltransplantation (ASCT) bei Patienten mit IgD-MM im Vergleich zu anderen Isotypen besser ist; dies führt jedoch nicht zu einer längeren Überlebenszeit. Morris et al. berichteten über vollständige Ansprechraten (CR) von 12 % bzw. 20 % nach der Konditionierung und von 28 % bzw. 44 % nach der Transplantation bei Nicht-IgD- bzw. IgD-MM. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde mit 27 Monaten gegenüber 24 Monaten (P = .017) angegeben, während das mediane OS 62 Monate gegenüber 43 Monaten (P = .0001) bei Nicht-IgD- bzw. IgD-MM betrug. Diese signifikante Verbesserung des Überlebens (z. B. im Vergleich zu dem von Blad et al. berichteten medianen OS von 21 Monaten) ist auf die Behandlung mit neuen Wirkstoffen (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid) und ASCT zurückzuführen. Mit der Behandlung mit neuen Wirkstoffen und der ASCT verbessert sich die Überlebensrate, auch wenn sie immer noch schlechter ist als beim IgG-, IgA- und Leichtketten-Myelom.

Die häufigsten Symptome beim IgD-Myelom ähneln denen des IgG- und IgA-Myeloms und umfassen Knochenschmerzen, Schwäche, Müdigkeit und Gewichtsverlust. Beim IgD-Myelom ist das Skelett häufiger betroffen, wobei mehr als 72 % der Patienten über Knochenschmerzen berichten. Während in einer Studie die Häufigkeit osteolytischer Läsionen mit 42 % angegeben wurde, stellten Blad et al. fest, dass 77 % der Patienten eine abnorme Skelettuntersuchung aufwiesen.

Während die Häufigkeit von Hepatomegalie, Splenomegalie und Lymphadenopathie von Jancelewicz et al. mit jeweils 55 % angegeben wurde, wurde in einer anderen Studie Organomegalie bei 13 %, 6 % bzw. 9 % der Patienten festgestellt. Shimamoto et al. berichteten über eine 26 %ige Inzidenz von Hepatomegalie, 12 % Splenomegalie und 10 % Lymphadenopathie bei IgD-MM. Blad et al. fanden keinen signifikanten Unterschied in der Erkennung von Hepatomegalie und Splenomegalie im Vergleich zu IgG-, IgA- und Leichtketten-MM, aber Lymphadenopathie war bei IgD häufiger als bei anderen Isotypen. Symptome, die auf die Amyloidose zurückzuführen sind, wie Karpaltunnelsyndrom und Makroglossie, wurden in 19 % gemeldet. Zu den weiteren Symptomen gehörten höhere Raten von extramedullären Plasmozytomen (EMP), die sich manchmal als extraduraler Tumor oder Nervenwurzelkompression zeigten.

Amyloidose ist bei Patienten mit IgD-MM häufig anzutreffen. Wie bereits erwähnt, fanden Blad et al. bei 19 % der Patienten eine Amyloidose. In einer Autopsieserie wiesen 10 von 23 Patienten (44 %) eine Amyloidose auf. In einer anderen Serie von 53 Patienten mit IgD und Amyloidose wurden Müdigkeit, periphere Ödeme, Karpaltunnelsyndrom, Makroglossie, kardiale, renale oder hepatische Beteiligung und periphere Neuropathie als Beschwerden angegeben. Diese 53 Fälle von IgD-bezogener Amyloidose wurden mit 144 Fällen von nicht IgD-bezogener Amyloidose durch monoklonale Proteine verglichen. Eine kardiale Amyloidose wurde bei 45 % bzw. 56 % der Patienten mit IgD- bzw. Nicht-IgD-Amyloidose festgestellt (P = .047), und eine renale Amyloidose wurde bei 36 % bzw. 58 % dieser beiden Patientengruppen beobachtet (P = .005). Die Überlebensaussichten von Patienten mit IgD-Amyloidose unterschieden sich nicht von denen von Patienten mit IgG-, IgA- oder Leichtketten-Myelom-Amyloidose. In einer anderen Studie wurde t(11;14) mit einem schlechteren Überleben bei Leichtketten-Amyloidose in Verbindung gebracht. Es zeigte sich ein signifikanter Überlebensnachteil (Hazard Ratio = 2,1; 95 % Konfidenzintervall , 1,04-6,39; P = .04) für Patienten mit der t(11;14)-Translokation.

EMP kann tastbar sein oder röntgenologisch als Masse um Knochen oder im Weichgewebe beobachtet werden. EMP treten bei 13 % bis 19 % der Myelompatienten auf; es wurde jedoch eine Prävalenz von 19 % bis 63 % für EMP insbesondere im Zusammenhang mit IgD-MM berichtet. Usmani et al. untersuchten die extramedulläre Erkrankung (EMD) bei 1 965 Patienten, bei denen ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT zu Beginn und ein anschließendes PET-CT bei einem Rückfall verfügbar waren. Die Patienten wurden in EMD-1 (EMD bei der Diagnose) und EMD-2 (EMD bei einem späteren Rückfall) eingeteilt. EMD-1 wurde bei 3,3 % der Patienten (66 von 1 965) festgestellt, wobei Brustwand, Leber, Lymphknoten, Haut, Weichgewebe und paraspinale Bereiche am häufigsten betroffen waren. Die Inzidenz von EMD-2 wurde bei 1,8 % der Patienten bei Rezidiv oder Fortschreiten der Erkrankung festgestellt, wobei die Leber am häufigsten betroffen war. Das OS betrug 31 % nach 5 Jahren (P < .001) bei EMD-1 im Vergleich zu 59 % bei Patienten ohne EMD. Das PFS betrug 21 % gegenüber 50 % nach 5 Jahren (P < .001) bei Patienten mit EMD-1 im Vergleich zu Patienten ohne EMD. Eine kombinierte kumulative Inzidenz von EMD (sowohl 1 als auch 2) 5 Jahre nach der Transplantation war höher bei denjenigen mit GEP-definierten Hochrisikomerkmalen (11 % vs. 2 %; P < .001), zytogenetischen Anomalien vor der Transplantation (7 % vs. 4 %; P = .004), Anämie (9 % vs. 3 %, P < .001) und Thrombozytopenie (9 % vs. 3 %; P < .001).

Eine Studie, die sich mit dem Ergebnis der EMD befasste, berichtete über ein signifikant verkürztes PFS (18 Monate vs. 30 Monate; P = .003), aber keinen statistisch signifikanten Unterschied im OS (36 Monate vs. 43 Monate; P = .36) bei denjenigen, die zum Zeitpunkt der Diagnose eine EMD hatten, im Vergleich zu denen, die keine EMD hatten. Hobbs und Corbett schlugen vor, EMP zu klassifizieren als (1) solche, die den Kortex des Knochens durchbrechen und lokal wachsen, oder (2) solche, die sich im Weichgewebe entwickeln. Sie stellten außerdem fest, dass EMP häufiger bei Patienten mit erhöhter BJP- (93 %) und Γ-Leichtkettenexpression (90 %) vorkamen. Blad et al. berichteten, dass 10 von 53 Patienten (19 %) mit IgD-Myelom eine EMP hatten. Bei 7 der 10 Patienten wurden extradurale Tumore gefunden. Acht weitere Patienten entwickelten im späteren Verlauf der Erkrankung eine EMP. Es gibt auch Berichte über Kompressionen der Wirbelsäule und der Nervenwurzeln, die zu neurologischen Ausfällen führen. Es wurden Patienten mit IgD-MM beschrieben, die sich als Hodentumor präsentierten und später abdominelle Massen und Aszites entwickelten. Die Chromosomenanalyse der aus der Aszitesflüssigkeit gewonnenen Zellen ergab eine Aneuploidie und komplexe Anomalien, darunter 1q+, 2p+ und 14q+.

PCL ist eine seltene extramedulläre Manifestation des Myeloms und hat einen schlechten klinischen Ausgang. Wie bereits erwähnt, ist sie durch das Vorhandensein von > 2 × 109/L zirkulierenden Plasmazellen und/oder > 20 % zirkulierenden Plasmazellen definiert. PCL tritt bei 2 bis 5 % der Patienten mit IgD-Myelom auf und kann de novo (primäre PCL) oder als sekundäre Erkrankung bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom auftreten. Die Prognose ist bei sekundärer PCL sehr schlecht. Noel und Kyle berichteten, dass Patienten mit sekundärer PCL in der Regel älter sind, häufiger lytische Läsionen und Thrombozytopenie aufweisen und im Median nur 1,3 Monate überleben. Einige Berichte deuten darauf hin, dass PCL mit dem IgD-Myelom assoziiert ist, während andere einen Zusammenhang mit IgE zeigen. Es wurde berichtet, dass eine höhere Inzidenz von t(11;14)(q13;q32) mit PCL assoziiert ist, während in einer anderen Studie t(11;14) als charakteristisches Merkmal des IgE-Myeloms genannt wurde.

Zu den relevanten Laborwerten, die beim IgD-Myelom berichtet wurden, gehören eine höhere Häufigkeit von Anämie (Hb < 10 g/dL); Hyperkalzämie (> 11 mg/dL in 22% bis 30%); Erhöhte Kreatininwerte (> 2 mg/dL in 33% bis 54%); eine Vorliebe für die leichte Γ-Kette gegenüber der κ-Kette; das häufige Auftreten von zytogenetischen Anomalien; und, wie bereits erwähnt, erhöhte LDH-, B2M- und CRP-Werte im Serum. Während die Thrombozytenzahl in der Regel innerhalb normaler Grenzen lag, wurde in einer Studie das Auftreten von Thrombozytose mit Amyloidose in Verbindung gebracht. Ein M-Spike im Serum von > 2 g/dL wurde nur bei 14 % der IgD-MM-Patienten festgestellt, während eine M-Leichtkettenkomponente im Urin bei der Elektrophorese von > 4 g/Tag bei 28 % der Patienten beobachtet wurde. In der gleichen Studie wurde bei mehr als 60 % der Patienten ein M-Proteinspiegel im Urin von > 1 g/Tag festgestellt. Reece et al. berichteten bei 61 % der Patienten über Leichtketten im Urin zum Zeitpunkt der Diagnose. In einer anderen Studie wurden ein niedrigerer M-Protein-Spiegel und höhere Serumalbumin- und B2M-Spiegel festgestellt.

Die Tendenz zur Expression von Γ-Leichtketten mit einem umgekehrten Leichtkettenverhältnis ist ein charakteristisches Merkmal des IgD-MM. Blad et al. berichteten über eine Expression von Γ-Leichtketten bei 60 % der Patienten mit IgD-MM, Shimamoto et al. berichteten über eine Expression von Γ-Leichtketten bei 82 %, Jancelewicz et al. berichteten über eine Expression von Γ-Leichtketten bei 90 % und Morris et al. berichteten über Γ-Leichtketten bei 75 % der Patienten. Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit κ- bzw. Γ-Leichtketten betrug 20 bzw. 29 Monate (P = .99). Nierenversagen tritt beim IgD-MM häufiger auf. Ein Anstieg des Serumkreatinins (> 2 mg/dL) wurde in verschiedenen Serien von IgD MM berichtet. Blad et al. fanden bei 33 % der Patienten mit IgD-MM einen erhöhten Kreatininwert (> 2 mg/dL), und Reece et al. berichteten über ein erhöhtes Kreatinin bei 36 % der Patienten mit dieser Variante. BJP wurde bei mehr als 90 % der IgD-MM-Patienten festgestellt. Die Kombination aus erhöhten Kreatininwerten, Hyperkalzämie, Hyperurikämie und Leichtkettenausscheidung ist bei IgD-MM häufig mit Niereninsuffizienz verbunden. Bei der quantitativen Messung der einzelnen Immunglobuline stellten Shimamoto et al. eine Abnahme der Serumspiegel von IgG (bei 52 % der Patienten), von IgA (bei 53 %) und von IgM (bei 46 %) fest, zusammen mit einem Anstieg von IgD (> 12 g/dL). Ähnliche Ergebnisse wurden von Blad et al. berichtet, wonach 84 % der IgD-MM-Patienten bei quantitativen Messungen eine Verringerung eines oder mehrerer unbeteiligter Immunglobulinspiegel aufwiesen.

Bewertung und Behandlung

Die Bewertung eines Patienten mit Verdacht auf IgD-MM beginnt mit einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung. Alle Multiple-Myelom-Patienten mit einer scheinbar freien Leichtkette ohne IgG- oder IgA-M-Protein müssen auf das Vorhandensein von IgD und IgE untersucht werden. Wie bereits erwähnt, kann die Menge an IgD- und IgE-Immunglobulin im Serum sehr gering sein und dem Nachweis durch Elektrophorese entgehen. Manchmal wird bei Patienten fälschlicherweise ein nichtsekretorisches oder leichtkettiges Myelom diagnostiziert, aber wie bereits erwähnt, wird das IgD-Myelom anfangs oft übersehen.

Die Behandlung des IgD-MM unterscheidet sich nicht von der des IgG-MM, IgA-MM oder leichtkettigen MM und umfasst neue Chemotherapieschemata und ASCT.

Blad et al. berichteten über ein medianes Überleben von 21 Monaten, mit einer 3-Jahres- und 5-Jahres-Überlebensrate von 36 % bzw. 21 %. In derselben Studie wurde auch ein Trend zu einem besseren Überleben bei Patienten festgestellt, die mit einer Kombinationschemotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die nur einen Alkylierungsstoff erhielten (Median 64 vs. 20 Monate; P = .09). Das mediane Überleben japanischer Patienten mit IgD-MM wurde in einer Studie mit 12 Monaten angegeben, während in einer anderen Untersuchung das OS mit 13,7 Monaten angegeben wurde.

Neuere Studien, in denen die Ergebnisse nach einer alleinigen Chemotherapie im Vergleich zu einer ASCT verglichen wurden, zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil, wenn die Patienten mit einer Hochdosistherapie gefolgt von einer ASCT behandelt werden. In einer Studie mit 26 Patienten mit IgD-MM erhielten 39 % eine Chemotherapie gefolgt von einer ASCT, während 50 % nur eine Chemotherapie erhielten. Das mediane PFS betrug 18 Monate bei den Patienten, die sowohl eine Chemotherapie als auch eine ASCT erhielten, gegenüber 20 Monaten bei den Patienten, die nur mit einer Chemotherapie behandelt wurden, während das mediane OS in der ASCT-Gruppe nicht erreicht wurde und bei den Patienten, die nur eine konventionelle Chemotherapie erhielten, 16 Monate betrug. Wechalekar et al. verglichen ebenfalls die Ergebnisse von IgD-Patienten nach ASCT und Chemotherapie. Das mediane PFS nach ASCT wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren nicht erreicht; im Vergleich dazu betrug das mediane PFS in der Chemotherapiegruppe 1,2 Jahre. Das mittlere OS nach ASCT betrug 5,1 Jahre gegenüber 2 Jahren bei alleiniger Chemotherapie (P = .09). Sharma et al. berichteten, dass 15 von 17 IgD-MM-Patienten einer ASCT unterzogen wurden. Die 3-Jahres-PFS- und OS-Raten bei diesen 15 Patienten betrugen 38 % bzw. 64 %. Das mediane PFS betrug 18 Monate, während das mediane OS 45 Monate betrug. Ein Vergleich dieser Ergebnisse mit den Resultaten von 104 Patienten mit nicht-IgD-MM, die sich einer ASCT unterzogen, zeigte keinen signifikanten Unterschied bei PFS oder OS (P = .86 bzw. P = .74). Morris et al. berichteten über 20 % CR und 66 % partiellem Ansprechen (PR) nach Induktionschemotherapie und 44 % CR und 66 % CR/PR nach Transplantation. Das mediane PFS lag bei 23,7 Monaten und das mediane OS bei 43,5 Monaten bei Patienten mit IgD-MM, verglichen mit einem OS von 63,5 Monaten bei Patienten mit IgG-, IgA- oder Leichtketten-MM. Obwohl die Überlebensrate bei IgD-MM geringer war als bei Patienten mit IgG-MM, IgA-MM und Leichtketten-MM, war sie immer noch besser als die Überlebensrate bei nicht-transplantierten IgD-Patienten.

In einer ähnlichen Studie berichteten Reece et al. über vergleichbare Ergebnisse bei allen Myelom-Isotypen und empfahlen, allen in Frage kommenden Patienten eine ASCT anzubieten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 41 Monate (Bereich 2-130 Monate) für IgD-MM, während die mediane Zeit von der Diagnose bis zur Transplantation 9 Monate betrug. Das PFS betrug 79 % nach 1 Jahr und 38 % nach 3 Jahren, während das OS bei IgD-MM 87 % nach 1 Jahr und 69 % nach 3 Jahren betrug. Bei Patienten mit IgG-MM lag das PFS bei 78 % nach 1 Jahr und 49 % nach 3 Jahren. Das OS nach 1 Jahr und 3 Jahren betrug 86 % bzw. 63 %.

TABLE 2

IgD Multiple Myeloma Treatment Outcomes in Different Series

Eine koreanische Studie mit Patienten, die sich nach einer Hochdosis-Chemotherapie einer ASCT unterzogen, berichtete jedoch über ein medianes ereignisfreies Überleben (EFS) und OS von 6.9 Monaten und 12 Monaten bei Patienten mit IgD-MM, verglichen mit einem EFS und OS von 11,5 Monaten bzw. 55,5 Monaten bei Patienten mit IgG-MM, IgA-MM und Leichtketten-MM. Eine Zusammenfassung ausgewählter Myelom-Studien vor und während der Ära der neuen Wirkstoffe und der Transplantation ist in Tabelle 2 dargestellt. Obwohl Heilung beim Myelom selten ist, galt ein Patient mit IgD-MM als geheilt und war nach 21 Jahren Behandlung krankheitsfrei. Er starb an einem nicht verwandten Bronchialkarzinom, und eine Obduktion bestätigte, dass kein Myelom vorlag.

IgE-Myelom

Das IgE-Myelom ist eine seltene Erkrankung, die nur 0,01 % aller Patienten mit MM betrifft. Der erste Fall wurde 1967 gemeldet, und bis heute sind weniger als 50 Fälle beschrieben worden. In einem Fall wurde ein Patient mit einer monoklonalen IgE-Gammopathie unklarer Bedeutung 12 Jahre lang beobachtet, bevor er ein symptomatisches MM entwickelte. Angesichts der Seltenheit des IgE-MM stammen die Erkenntnisse über diese Erkrankung aus einzelnen Fallberichten und einigen kleinen Fallserien. Eine Übersichtsarbeit von Macro et al. über 29 veröffentlichte Fälle ergab ein Durchschnittsalter von 62 Jahren bei der Diagnose, wobei die männlichen Patienten leicht in der Überzahl waren. Die klinischen Merkmale des IgE-MM ähneln denen des IgG-MM, des IgA-MM, des Leichtketten-MM und des IgD-MM. Knochenschmerzen, Anämie, Nierenversagen, Hyperkalzämie, BJP, Amyloidose und ein erhöhtes Auftreten von PCL werden häufig beobachtet. Das mediane Überleben der 29 von Macro et al. berichteten Patienten betrug 16 Monate. Das Vorhandensein von t(11;14)(q13;q32) wurde bei 83 % der Patienten mit IgM-MM, IgE-MM und nicht-sekretorischem MM festgestellt. Diese Rate war fünfmal höher als die bei Patienten mit IgD-MM gemeldete. Diese Translokation ist also ein Kennzeichen des IgE-MM. Obwohl die Überlebenszeit im Allgemeinen kurz ist, überlebte ein Patient, bei dem im Alter von 56 Jahren ein IgE-MM diagnostiziert wurde, mehr als 20 Jahre und starb im Alter von 77 Jahren an chronischen Komorbiditäten.

Das Verfahren zur Bewertung und Behandlung des IgE-MM ist ähnlich wie bei den anderen Isotypen. Die Überwachung der Krankheitsreaktion bei IgE-MM kann aufgrund der überhöhten Antigenspiegel schwierig sein. Hua et al. berichteten über einen Anstieg der Krebs-von-den-Lungen-6 (KL-6)-Spiegel im Serum bei IgE-MM und schlugen vor, KL-6 zur Krankheitsüberwachung zu verwenden.

Morris et al. berichteten über eine Serie von 13 Patienten mit IgE-MM und stellten CR-Raten von 60 % nach ASCT fest, verglichen mit 28 % CR insgesamt bei Patienten mit IgG-MM, IgA-MM und Leichtketten-MM. Das mediane PFS war in beiden Gruppen gleich. Das mediane OS betrug bei den 13 Patienten mit IgE-MM 33 Monate, verglichen mit einem medianen OS von 62 Monaten für die üblichen Myelomtypen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass IgD-MM und IgE-MM seltene Varianten des Myeloms sind. Ihre klinischen Merkmale ähneln denen der anderen Isotypen, aber es scheint eine erhöhte Inzidenz von Amyloidose und EMD bei IgD MM und eine erhöhte Inzidenz von PCL bei IgE MM zu geben. Wenn der Verdacht auf ein Myelom besteht und im Serum oder Urin nur monoklonale Leichtketten nachgewiesen werden, muss der Patient auf das Vorhandensein von monoklonalem IgD- und IgE-Protein untersucht werden. Obwohl das Ansprechen auf Chemotherapie und ASCT zufriedenstellend ist, ist das OS kürzer. Die meisten Daten über IgD-MM und IgE-MM wurden jedoch vor der Verfügbarkeit der neuen Wirkstoffe, die jetzt in dieser Situation eingesetzt werden (Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid), veröffentlicht. Das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit IgD-MM ist ähnlich wie bei Patienten mit anderen Myelom-Isotypen; die Überlebenszeit ist jedoch im Allgemeinen kürzer als bei Patienten mit den üblichen Myelomen. In der gegenwärtigen Ära der neuen Therapien und der autologen Transplantation wurde berichtet, dass die Überlebenszeit von Patienten mit IgD-MM, die sich einer ASCT unterzogen, im Vergleich zu denjenigen, die sich keiner ASCT unterzogen, verbessert wurde. Weitere Studien sind erforderlich, um die Biologie der seltenen Myelome besser zu verstehen und die Ergebnisse für die Patienten weiter zu verbessern.

Finanzielle Offenlegung:Die Autoren haben keine wesentlichen finanziellen Interessen oder andere Beziehungen zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2004;351:1860-73.

2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc. 2003;78:21-33.

3. Arpin C, de Bouteiller O, Razanajaona D, et al. The normal counterpart of IgD myeloma cells in germinal center displays extensively mutated IgVH gene, Cmu-Cdelta switch, and lambda light chain expression. J Exp Med. 1998;187:1169-78.

4. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L, et al. Translocation t(11;14)(q13;q32) is the hallmark of IgM, IgE, and nonsecretory multiple myeloma variants. Blood. 2003; 101:1570-1.

5. Rowe DS, Fahey JL. A new class of human immunoglobulins. I. A unique myeloma protein. J Exp Med. 1965;121:171-84.

6. Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiples Myelom: Merkmale, Ansprechen auf die Therapie und Überleben in einer Serie von 53 Fällen. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.

7. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multiple myeloma. Review of 133 cases. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.

8. Morris C, Drake M, Apperley J, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica. 2010;95:2126-33.

9. Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Outcome of patients with IgD and IgM multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective CIBMTR study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.

10. Hua J, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. Ein Fall von IgE-multiplen Myelomen mit einem hohen Serum Krebs von den Lungen-6 Spiegel. Leuk Res. 2012;36:e107-9.

11. Bladé J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Brit J Haematol. 1996;93:345-51.

12. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma based on analysis of 165 Japanese patients. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.

13. Fibbe WE, Jansen J. Prognostische Faktoren beim IgD-Myelom: eine Untersuchung von 21 Fällen. Scand J Haematol. 1984;33:471-5.

14. Nair B, Waheed S, Szymonifka J, et al. Immunoglobulin-Isotypen beim Multiplen Myelom: Laborkorrelate und prognostische Implikationen in Gesamttherapieprotokollen. Brit J Haematol. 2009;145:134-7.

15. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1007-34, vii-viii.

16. Hobbs JR, Corbett AA. Jüngeres Alter der Präsentation und extraossärer Tumor bei IgD-Myelomatose. Br Med J. 1969;1:412-4.

17. Lolin YI, Lam CW, Lo WH, et al. Multiples IgD-Myelom mit thorakaler Wirbelsäulenkompression durch epidurale extraossäre Tumorausbreitung. J Clin Pathol. 1994;47:669-71.

18. Gertz MA, Buadi FK, Hayman SR, et al. Immunoglobulin D Amyloidose: eine eigenständige Entität. Blood. 2012;119:44-8.

19. Bryce AH, Ketterling RP, Gertz MA, et al. Translokation t(11;14) und Überleben von Patienten mit Leichtketten (AL) Amyloidose. Haematologica. 2009;94:380-6.

20. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010;21:325-30.

21. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedulläre Erkrankung deutet auf eine schlechte Prognose beim Multiplen Myelom hin und ist selbst in der Ära der neuen Wirkstoffe bei Hochrisikoerkrankungen überrepräsentiert. Haematologica. 2012;97:1761-7.

22. Ishii K, Yamato K, Kubonishi I, et al. IgD myeloma presenting as a testicular tumor: establishment and characterization of an IgD-secreting myeloma cell line. Am J Hematol. 1992;41:218-24.

23. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Plasma cell leukemia. Report on 17 cases. Arch Intern Med. 1974;133:813-8.

24. Noel P, Kyle RA. Plasmazellleukämie: eine Bewertung des Ansprechens auf die Therapie. Am J Med. 1987;83:1062-8.

25. Garcia-Sanz R, Orfao A, Gonzalez M, et al. Primäre Plasmazellleukämie: klinische, immunphänotypische, DNA-Ploidie- und zytogenetische Merkmale. Blood. 1999;93:1032-7.

26. Talamo G, Castellani W, Dolloff NG. Protonenwirkung des Serum-IgE-Spiegels in einem Fall von Plasmazellleukämie. J Hematol Oncol. 2010;3:32.

27. Avet-Loiseau H, Daviet A, Brigaudeau C, et al. Zytogenetische, Interphasen- und Multicolor-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalysen bei primärer Plasmazellleukämie: eine Studie an 40 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose, im Auftrag der Intergroupe Francophone du Myelome und der Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood. 2001;97:822-5.

28. Kyle RA. Multiples Myelom: Überprüfung von 869 Fällen. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic. 1975;50:29-40.

29. Maisnar V, Hajek R, Scudla V, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation changes prognosis of IgD multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2008;41:51-4.

30. Wechalekar A, Amato D, Chen C, et al. Multiples IgD-Myelom – ein klinisches Profil und Ergebnis mit Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation. Ann Hematol. 2005;84:115-7.

31. Sharma M, Qureshi SR, Champlin RE, et al. The outcome of IgD myeloma after autologous hematopoietic stem cell transplantation is similar to other Ig subtypes. Am J Hematol. 2010;85:502-4.

32. Chong YP, Kim S, Ko OB, et al. Poor outcomes for IgD multiple myeloma patients following high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: a single center experience. J Korean Med Sci. 2008;23:819-24.

33. Kyle RA. IgD multiples Myelom: eine Heilung nach 21 Jahren. Am J Hematol. 1988;29:41-3.

34. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I. IgE lambda monoclonal gammopathy and amyloidosis. Int Arch Allergy Immunol. 1997;112:415-21.

35. Johansson SG, Bennich H. Immunologische Untersuchungen an einem atypischen (Myelom-)Immunglobulin. Immunology. 1967;13:381-94.

36. Ludwig H, Vormittag W. „Benigne“ monoklonale IgE-Gammopathie. Br Med J. 1980;281:539-40.

37. Macro M, André I, Comby E, et al. IgE multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 1999;32:597-603.

38. Hayes MJ, Carey JL, Krauss JC, et al. Low IgE monoclonal gammopathy level in serum highlights 20-yr survival in a case of IgE multiple myeloma. Eur J Haematol. 2007;78:353-7.

39. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117:4701-5.