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Introduction: Was ist die Alzheimer-Krankheit?

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form der Demenz und betrifft hauptsächlich ältere Erwachsene. Gegenwärtig sind mehr als 5,8 Millionen Menschen in den USA an der Krankheit erkrankt1, und es wird erwartet, dass die Zahl der Fälle exponentiell ansteigt, wenn keine Heilung oder präventive Behandlung möglich ist.

AD ist allgemein durch Gedächtnisverlust, kognitiven Abbau und Verhaltensänderungen gekennzeichnet. Obwohl die Symptome von Patient zu Patient variieren, zeigen sich die ersten Anzeichen von Alzheimer häufig in Form von Schwierigkeiten bei der Bewältigung alltäglicher Aufgaben oder dem Verirren an vertrauten Orten. Patienten mit Alzheimer im Frühstadium können auch ein mangelndes Urteilsvermögen entwickeln, das sie zu untypischen Verhaltensweisen veranlasst. Es kann schwierig sein, ein frühes Stadium der Alzheimer-Krankheit zu erkennen, da Veränderungen des Gedächtnisses und der kognitiven Fähigkeiten auch ein Teil des normalen Alterungsprozesses sind. Allerdings sind die mit Alzheimer verbundenen kognitiven Beeinträchtigungen schwerwiegender als die Auswirkungen des normalen Alterns. So kann eine Person mit normalem altersbedingtem Gedächtnisverlust Schwierigkeiten haben, einen Bekannten zu erkennen, während eine Person mit früher Alzheimer-Krankheit möglicherweise nicht einmal Mitglieder ihrer eigenen Familie erkennt.

Die Genetik der Alzheimer-Krankheit

Die überwiegende Mehrheit (95-99 Prozent) der Alzheimer-Fälle hat keine erkennbare genetische Ursache und wird als „sporadische“ oder spät einsetzende Alzheimer-Krankheit bezeichnet. Die übrigen Fälle werden durch vererbte Mutationen verursacht und als familiäre Alzheimer-Krankheit (fAD) eingestuft. Sporadische und fAD unterscheiden sich in Bezug auf den Krankheitsbeginn, wobei die meisten sporadischen Fälle nach dem 65. Lebensjahr auftreten, während fAD vor dem 65. und bereits im Alter von 30 Jahren auftritt. Daher kann fAD auch als früh einsetzende AD (EOAD) bezeichnet werden.

Es gibt zwei Kategorien von Genen, die das Risiko einer Person, an AD zu erkranken, beeinflussen: Risikofaktor-Gene und deterministische Gene.

Risikofaktor-Gene

Ein Risikofaktor-Gen ist eine Variante eines bestimmten Gens, das die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass der Träger an AD erkrankt. Das bloße Vorhandensein eines Risikofaktorgens bedeutet jedoch nicht, dass eine Person die Krankheit bekommen wird. Wie jedes genetische Merkmal sind auch Risikofaktorgene vererbbar, und eine Person mit einem Elternteil, der sporadisch an Alzheimer erkrankt ist, kann ein erhöhtes Risiko haben, die Krankheit zu entwickeln, aber es ist nicht garantiert.

Das am meisten untersuchte Alzheimer-Risikofaktor-Gen ist APOE. Es gibt drei bekannte Varianten des APOE-Gens: APOEe2, APOEe3 und APOEe4. APOEe3 ist die häufigste Variante, von der keine Auswirkungen auf das Alzheimer-Risiko bekannt sind, während APOEe2 eine schützende Variante ist, die das Risiko einer Person, an Alzheimer zu erkranken, verringert.

Im Gegensatz dazu erhöht die APOEe4-Variante das Alzheimer-Risiko einer Person drastisch. Ein Patient, der eine einzige Kopie der APOEe4-Variante von einem Elternteil geerbt hat, hat eine 20-30-prozentige Chance, irgendwann in seinem Leben eine Alzheimer-Erkrankung zu entwickeln, verglichen mit nur 7-10 Prozent 2 für jemanden, der nicht Träger der APOEe4-Variante ist. Bei Patienten, die zwei Kopien der APOEe4-Variante geerbt haben, erhöht sich diese Zahl auf 50-60 Prozent. Viele andere Risikofaktorgene neben APOE werden laufend entdeckt.

Deterministische Gene

Im Gegensatz zu Risikofaktorgenen, die nur die Wahrscheinlichkeit erhöhen, an Alzheimer zu erkranken, verursachen deterministische Gene direkt Alzheimer. Mit anderen Worten, die Vererbung eines deterministischen Gens von einem Elternteil garantiert, dass eine Person fAD entwickeln wird. Obwohl diese Mutationen sehr selten sind, hat jemand, der einen Elternteil mit fAD hat, eine 50-prozentige Chance, selbst an der Krankheit zu erkranken.

Es gibt drei Gene, bei denen mutierte Varianten fAD verursachen: APP, PSEN1 und PSEN2. Obwohl die genauen Mechanismen, durch die Mutationen in diesen Genen fAD verursachen, unklar sind, betreffen alle bekannten krankheitsverursachenden Varianten ein kleines Peptid, das als Amyloid beta (Ab) bekannt ist. Ab wird normalerweise ein Leben lang im Gehirn produziert; Mutationen in APP oder PSEN1/2 führen jedoch entweder zu einer Überproduktion von Ab oder dazu, dass Ab „klebriger“ wird, was zur Bildung toxischer Ab-Aggregate führt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Ab eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Alzheimer spielt. Leider waren Therapeutika, die auf Ab abzielen, in klinischen Versuchen bisher erfolglos. Diese Misserfolge haben die Forscher dazu veranlasst, alternative therapeutische Ansätze zu untersuchen, die das unerbittliche Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit aufhalten sollen.

Gentherapie für die Alzheimer-Krankheit – eine neue Hoffnung?

Die Fähigkeit, die eigenen Gene zu verändern, ist seit langem der Heilige Gral der medizinischen Forschung, und die jüngsten Durchbrüche haben diese Idee zur Realität werden lassen. Gentherapien, die auf das Gehirn abzielen, beruhen in der Regel auf zwei Ansätzen:

1. Einfügen einer neuen Gensequenz in Gehirnzellen oder
2. Korrektur einer fehlerhaften Gensequenz, die bereits vorhanden ist.

Im ersten Fall ist die Strategie einfach. Eine DNA-Sequenz für ein bestimmtes Gen wird synthetisiert und dann in im Labor hergestellte Viren „verpackt“, die dann zur Behandlung des Gehirns eingesetzt werden. Im Gehirn angekommen, bringen die „therapeutischen Viren“ die DNA-Gensequenz in die Zielzellen, die dann die Sequenz nutzen, um das gewünschte therapeutische Protein zu produzieren. Dieser Ansatz wird derzeit in klinischen Versuchen angewandt, um die schützende APOEe2-DNA-Sequenz in Patienten einzubringen, die zwei Kopien von APOEe4 haben.

Beim zweiten Ansatz werden molekulare Werkzeuge eingesetzt, um einen kleinen Teil der DNA einer Person zu verändern, in der Regel um eine krankheitsverursachende Mutation zu korrigieren oder zu entfernen. Dieser Ansatz des „Gene Editing“ wird in der Regel mit CRISPR/Cas9 durchgeführt. Obwohl sich viele Variationen von CRISPR/Cas9 in der Entwicklung befinden, beinhaltet das „klassische“ CRISPR-Editing eine synthetische, im Labor entworfene RNA-Sequenz, die auf ein bestimmtes Gen abzielt. Diese Ziel-RNA wird benötigt, um ein als Cas9 bekanntes Enzym an die richtige Stelle des Genoms zu leiten. Cas9 kann man sich wie eine „molekulare Schere“ vorstellen, die die DNA an der von der im Labor hergestellten RNA-Sequenz angegebenen Stelle durchschneidet. Das Endergebnis dieses Prozesses ist die Löschung der fehlerhaften, krankheitsverursachenden Mutation. Obwohl diese Idee weit hergeholt erscheint, wird CRISPR/Cas9-Editing bereits in klinischen Versuchen für eine Reihe von Erkrankungen untersucht.

Zusammenfassung

Familiäre Alzheimer ist eine Erbkrankheit, bei der Träger von APP-, PSEN1- oder PSEN2-Genvarianten im Laufe ihres Lebens Alzheimer entwickeln, in der Regel vor dem 65. Kinder, die einen Elternteil mit fAD haben, haben eine 50-prozentige Chance, das fAD-verursachende Gen von dem betroffenen Elternteil zu erhalten und die Krankheit zu entwickeln.

Im Gegensatz dazu erhöhen Risikofaktor-Genvarianten wie APOEe4 die Wahrscheinlichkeit, an AD zu erkranken, garantieren aber nicht, dass eine Person betroffen sein wird. Sowohl die fAD als auch die sporadische Alzheimer-Krankheit sind Kandidaten für eine Gentherapie, und künftige Entdeckungen könnten die Aussichten für Personen mit Risikofaktor- und fAD-verursachenden Genen positiv verändern.

Ressourcen:

• Alzheimer’s Disease Toolkit (Hilfreiche Informationen zum Verständnis und Umgang mit der Alzheimer-Krankheit)
• Experteninformationen zur Alzheimer-Krankheit (Artikel)
• Alzheimer’s Disease Research Review (Newsletter)
• Verringern Sie Ihr Alzheimer-Risiko (Artikel)
• Gentests für Alzheimer (Artikel)

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