Abstract
Valacyclovir-Neurotoxizität wird häufig bei älteren Menschen und solchen mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet. Die Differenzialdiagnose kann schwierig sein, da sich eine Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich einer mit dem Herpes-Zoster-Virus assoziierten Enzephalitis, auf ähnliche Weise präsentieren kann. Wir stellen den Fall eines 71-jährigen Mannes vor, der sich mit einem veränderten mentalen Status im Zusammenhang mit einem kürzlich aufgetretenen Herpes-Zoster-Ausbruch vorstellte. Sein Zustand wurde auf Valacyclovir-Neurotoxizität zurückgeführt, und die Einleitung einer angemessenen unterstützenden Therapie führte zu einer vollständigen Auflösung der Symptome und einer Normalisierung der kognitiven Funktionen.
1. Einleitung
Auch wenn Valacyclovir im Allgemeinen gut verträglich ist, sollten sich die verschreibenden Ärzte seiner möglichen Neurotoxizität bewusst sein, insbesondere bei akuter oder chronischer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Seit dem ersten Fallbericht von Linssen-Schuurmans et al. im Jahr 1998 wurden verschiedene Fallberichte, Fallserien und Übersichtsarbeiten veröffentlicht; dennoch bleibt die Neurotoxizität von Valacyclovir ein häufig übersehenes Problem, das zu erheblicher Morbidität und nachteiligen Ergebnissen für die Patienten führen kann.
2. Fallvorstellung
Ein 71-jähriger Afroamerikaner mit einer Leberzirrhose als Folge einer chronischen Hepatitis-C-Infektion nach orthotoper Lebertransplantation, einer Nierenerkrankung im Endstadium als Folge einer hypertensiven Nephropathie, einer peripheren Gefäßerkrankung nach Amputation des rechten Oberschenkels und einem Anfallsleiden kam mit verändertem Geisteszustand in die Notaufnahme. Vor der Veränderung des mentalen Status war der Patient völlig wach und orientiert. Der veränderte mentale Status wurde als psychomotorische Retardierung und fehlende verbale Reaktion auf Fragen beschrieben. Aus den Unterlagen des Pflegeheims ging hervor, dass der Patient vor kurzem an einer Gürtelrose erkrankt war und von seinem Hausarzt drei Tage vor der Vorstellung mit Valacyclovir behandelt wurde. Am Tag der Einlieferung versäumte er seine übliche Hämodialyse, da sich sein geistiger Zustand verändert hatte. Fieber, Kopfschmerzen oder Krämpfe waren nicht bekannt. Es gab keine Vorgeschichte von illegalem Drogen- oder Alkoholkonsum. Mit Ausnahme von Valacyclovir erhielt er keine neuen verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamente.
Der Patient war bei der Aufnahme afebril und hatte normale Vitalzeichen, mit Ausnahme eines erhöhten Blutdrucks von 176/85 mmHg. Bei der neurologischen Untersuchung wirkte der Patient wach und desorientiert. Es gab keine meningealen Zeichen oder fokale neurologische Defizite. Die Hautuntersuchung zeigte verkrustete Bläschen auf erythematösem Grund über dem unteren Rücken in S1 dermatomaler Verteilung, die mit der berichteten Gürtelrose übereinstimmten (Abbildung 1). Die kardiovaskulären, respiratorischen und abdominalen Untersuchungen lagen im Normbereich.
Das vollständige Blutbild ergab eine Hämoglobinkonzentration von 10,0 g/dL, eine Anzahl weißer Blutkörperchen von 2.770/µL und eine Thrombozytenzahl von 201.000/µL. Die Leberfunktionstests lagen innerhalb der normalen Grenzen, während der Serum-Harnstoff-Stickstoff und das Kreatinin 37 mg/dL bzw. 6,3 mg/dL betrugen. Serum-Ammoniak 30,8 µmol/L (Normalbereich: 18,0-72,0 µmol/L). Es traten keine signifikanten Elektrolytstörungen oder metabolische Azidose auf (Tabelle 1). Die CT des Kopfes mit und ohne Kontrastmittel und die MRT des Gehirns zeigten keine akuten intrakraniellen Anomalien.
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Eine weitere Überprüfung der Aufzeichnungen des Pflegeheims ergab, dass dem Patienten dreimal täglich 1 g Valacyclovir verschrieben wurde, was deutlich über der empfohlenen Dosis von 500 mg täglich bei einer Nierenerkrankung im Endstadium liegt. Zu diesem Zeitpunkt wurde Valacyclovir abgesetzt. Es wurde ein Elektroenzephalogramm (EEG) durchgeführt, das eine generalisierte Verlangsamung zeigte, die mit einem toxisch-metabolischen Insult vereinbar war (Abbildung 2). Die Lumbalpunktion wurde zurückgestellt, da angesichts des Fehlens von suggestiven klinischen Merkmalen oder bildgebenden Befunden ein geringer Verdacht auf eine Infektion des zentralen Nervensystems bestand. Der Patient erhielt zwei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen, und sein mentaler Status kehrte innerhalb von drei Tagen nach der Krankenhauseinweisung zum Ausgangszustand zurück. Zusammengenommen deuten diese Befunde auf eine Valacyclovir-Neurotoxizität als zugrundeliegende Ätiologie für die aktuelle Präsentation hin.
3. Diskussion
Valacyclovir ist ein Prodrug, das in der Leber zu Aciclovir metabolisiert wird, das anschließend zu 90 Prozent mit dem Urin ausgeschieden wird. Infolgedessen kann die Pharmakokinetik von Aciclovir durch eine Nierenfunktionsstörung erheblich beeinträchtigt werden, was zu höheren Medikamentenspiegeln und möglicher Toxizität führt. Tatsächlich sind über 85 Prozent der Fälle von Valacyclovir- oder Aciclovir-Neurotoxizität mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen verbunden, einschließlich dialyseabhängiger Nierenerkrankungen im Endstadium. Das Alter wurde als zusätzlicher Risikofaktor beschrieben, wobei über 80 % der Fälle bei Patienten im Alter von 60 Jahren und darüber gemeldet wurden. Obwohl Neurotoxizität auch bei Patienten mit erhaltener Nierenfunktion beschrieben wurde, neigt Aciclovir dazu, die Neurotoxizität durch de novo-Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch tubuläre Ausfällung und akute tubulointerstitielle Nephritis zu verschlimmern oder auszulösen.
Symptome der Neurotoxizität beginnen typischerweise innerhalb von ein bis drei Tagen nach Beginn der Medikation. Störungen des Bewusstseins und Verwirrtheit sind die am häufigsten berichteten Symptome, gefolgt von Wahrnehmungsstörungen, einschließlich Halluzinationen. Seltener kann sich die Neurotoxizität als Ataxie, Dysarthrie, Myoklonus oder Rhabdomyolyse und in den schwersten Fällen als Krampfanfälle, Koma und Tod manifestieren. Je nach dem Grad der Nierenschädigung und der Häufigkeit der Hämodialyse klingen die Symptome in der Regel innerhalb einer Woche nach Absetzen des Medikaments ab.
Ein vorgeschlagener Mechanismus der Neurotoxizität von Valacyclovir und Acyclovir ist die Hemmung der DNA-Polymerase, die sekundär die mitochondriale DNA-Synthese beeinträchtigt und zu einer zellulären Dysfunktion und anschließender Neurotoxizität führt.
Valacyclovir-Neurotoxizität ist eine klinische Diagnose mit einem hohen Verdachtsindex auf der Grundlage einer genauen Anamnese und körperlichen Untersuchung sowie einer sorgfältigen Prüfung der damit verbundenen Risikofaktoren. Acyclovir-Spiegel können je nach Verfügbarkeit aus dem Blut, dem Serum, dem Liquor oder dem Urin bestimmt werden; es ist jedoch nicht erwiesen, dass die Spiegel mit der klinischen Präsentation korrelieren. Wichtig ist, dass andere wichtige Ursachen für einen veränderten mentalen Status ausgeschlossen werden, einschließlich nicht-konvulsiver Anfälle und Infektionen des zentralen Nervensystems. Insbesondere sollte zwischen Valacyclovir-Neurotoxizität und Herpes-Zoster-Virus-assoziierter Enzephalitis unterschieden werden, da dies verheerende Auswirkungen haben kann, insbesondere bei immungeschwächten Wirten, wie in unserem Fall. Eine mit dem Herpes-Zoster-Virus assoziierte Enzephalitis tritt in ähnlicher Weise innerhalb von ein bis zwei Wochen nach Beginn der vesikulären Hauteruption mit Symptomen wie Schläfrigkeit und Verwirrtheit auf, obwohl Kopfschmerzen und Fieber häufiger sind. Eine Beteiligung des Trigeminus- oder Augennervs oder eine disseminierte Zoster-Infektion können ebenfalls auf eine Herpes-Zoster-Virus-assoziierte Enzephalitis hindeuten. Bildgebende Befunde, spezifische Virustiter und ein Elektroenzephalogramm können bei der Diagnose hilfreich sein, allerdings ist keiner der Tests durchweg positiv, und die Ergebnisse müssen im Zusammenhang mit der klinischen Präsentation interpretiert werden. In Anbetracht dieser Tatsachen stellt unser Fall ein diagnostisches Dilemma dar, da eine empirische Behandlung der mit dem Herpes-Zoster-Virus assoziierten Enzephalitis die Neurotoxizität von Valacyclovir potenziell verschlimmern kann. Andererseits kann eine unbehandelte Herpes-Zoster-Virus-assoziierte Enzephalitis bei einem immungeschwächten Wirt schwerwiegende Folgen haben.
Die Behandlung der Valacyclovir-Neurotoxizität ist unterstützend, einschließlich des Absetzens des ursächlichen Medikaments. Zusätzlich kann eine Hämodialyse die Dauer der Symptome verkürzen, da etwa 40 bis 50 Prozent des Medikaments in einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung abgebaut werden. Es gibt nur wenige Daten, die eine Intensivierung der Peritonealdialyse zur Linderung neurologischer Symptome unterstützen. Bemerkenswert ist, dass bei ausbleibender Besserung nach einigen Hämodialysesitzungen nach anderen möglichen Ursachen gesucht werden sollte, wie z. B. einer viralen Enzephalitis, deren Abklingen in der Regel mehr Zeit in Anspruch nimmt.
4. Schlussfolgerung
Dieser Fall zeigt einmal mehr, wie wichtig es ist, das Bewusstsein für die Neurotoxizität von Valacyclovir zu schärfen, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko, einschließlich älterer Menschen und Patienten mit akuter oder chronischer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Differentialdiagnosen sollten in Betracht gezogen werden, darunter Krampfanfälle, andere Medikamente, die das Zentralnervensystem dämpfen, und virale Enzephalitis. Es besteht auch die Notwendigkeit, verbesserte Kontrollpunkte für die Patientensicherheit in die derzeitige ambulante Verschreibungspraxis einzuführen.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.