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Das humane Papillomavirus (HPV) ist die Hauptursache für verschiedene Krebsarten, darunter Gebärmutterhalskrebs, an dem jedes Jahr weltweit fast 300.000 Frauen sterben. Obwohl Impfstoffe eine bewährte erste Verteidigungslinie gegen HPV-Infektionen darstellen, suchen Forscher weiterhin nach zusätzlichen Möglichkeiten, sich vor dem Virus zu schützen.

In einer neuen Studie, die heute in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, haben Forscher des Yale Cancer Center (YCC) im Prinzip einen neuen biologischen Ansatz demonstriert, der eine HPV-Infektion stoppen kann. Diese Methode könnte möglicherweise nicht nur bei der Behandlung von HPV, sondern auch von anderen Viren sowie von nicht-viralen Krankheiten helfen, die derzeit als „unheilbar“ gelten, so die Forscher.

„Wir zeigen, dass sehr kurze Peptide das HPV-Virus daran hindern können, Zellen zu infizieren“, sagte der Hauptautor Daniel DiMaio, M.D., Ph.D., stellvertretender Direktor des YCC, Waldemar Von Zedtwitz Professor für Genetik und Professor für molekulare Biophysik und Biochemie sowie für therapeutische Radiologie. „Diese Forschung bestätigt unser Modell, wie HPV Zellen infiziert. Sie zeigt auch, dass der intrazelluläre Transport eines Virus das Ziel für einen neuen antiviralen Ansatz sein könnte.“

HPV wird durch einen membrangebundenen Sack, ein so genanntes Endosom, in die Zelle getragen. Ein als L2 bezeichnetes HPV-Protein enthält ein Segment, das als „zelldurchdringendes Peptid“ bezeichnet wird und durch die Membran des Endosoms in das Zellinnere eindringt. Dort bindet eine Sequenz von L2 neben dem zelldurchdringenden Peptid an ein Zellprotein namens Retromer. Retromer leitet das Virus dann in einen zellulären Transportmechanismus ein, der als retrograder Weg bekannt ist und das Virus im Zellkern abgibt, wo es mit der Herstellung von Kopien von sich selbst beginnen kann.

Vorangegangene Forschungen von DiMaios Labor haben ergeben, dass die Kernmaschinerie des zelldurchdringenden Peptids erstaunlich kurz ist. Peptide bestehen aus Aminosäuren, und eine Sequenz von nur sechs Aminosäuren war erforderlich, damit das Peptid die Zellmembranen durchdringen konnte, während eine Sequenz von nur drei Aminosäuren erforderlich war, um an das Retromer-Protein zu binden.

„Wir erkannten, dass wir ein kurzes Peptid synthetisieren konnten, das ausreichen sollte, um die Zellmembran zu durchdringen, das Retromer zu binden und die Infektion zu blockieren, also beschlossen wir, das zu testen“, sagte DiMaio. „Das erste Peptid, das wir ausprobierten, funktionierte.“

Als die Forscher die synthetisierten zelldurchdringenden Peptide in ein Kulturmedium mit menschlichen Zellen gaben, sahen sie, dass die Peptide tatsächlich in das Zytoplasma eindrangen und an das Retromer banden. Als die Wissenschaftler dann die Zellen mit HPV infizierten, konnte das Virus nicht mehr an das Retromer binden und das Endosom verlassen, weil das Retromer durch das Peptid gebunden war, und die Infektion war blockiert.

Die Forscher aus Yale wiesen nach, dass diese Peptidhemmung auch dann noch anhält, wenn die Peptide entfernt werden. „Wir wissen nicht genau, wie lange das Peptid aktiv ist, aber die Wirkung ist möglicherweise irreversibel“, so DiMaio weiter. „Es sieht auch so aus, als ob das Virus aus der Zelle verschwindet. Die Zelle spürt auf irgendeine Weise, dass die Infektion nicht normal verläuft, und entledigt sich des Virus.“

In Folgeexperimenten, die zusammen mit Kollegen an der Universität von Wisconsin durchgeführt wurden, zeigten die Wissenschaftler, dass dieses zelldurchdringende Peptid auch die HPV-Infektion bei Mäusen hemmt. Diese Grundlagenforschung könnte auf neue Arten von Anti-HPV-Behandlungen hinweisen, die benötigt werden, so DiMaio.

Obwohl Impfstoffe immer die beste Grundlage zur Verhinderung von HPV-Infektionen sein werden, so DiMaio, „ist die große Mehrheit der Menschen weltweit nicht geimpft, insbesondere in den Entwicklungsländern, wo die meisten Fälle von Gebärmutterhalskrebs auftreten.“ Außerdem schützen die derzeitigen Impfstoffe nicht gegen alle HPV-Stämme, sagte er.