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INTRODUCCIÓN

La narcolepsia es un trastorno que dura toda la vida y que suele comenzar entre los 10 y los 30 años, alterando la regulación del sueño y la vigilia. La enfermedad afecta aproximadamente a entre el 0,02% y el 0,05% de la población europea.1-4 Se caracteriza por ataques de sueño y somnolencia diurna excesiva, cataplexia (ataques de debilidad muscular/parálisis causados por la risa o las emociones repentinas), parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas, así como una calidad del sueño reducida y otros síntomas accesorios. Los criterios diagnósticos se especificaron y revisaron en 2005 e incluyen la narcolepsia con cataplexia, la narcolepsia sin cataplexia y la narcolepsia secundaria a condiciones médicas.5

La hipocretina se produce en el área parafornical lateral del hipotálamo y tiene propiedades como transmisor neuroexcitatorio que promueve la vigilia y la actividad motora.6,7 Los estudios han demostrado que la hipocretina del LCR es muy baja o no se puede medir en el 70% al 90% de los pacientes con narcolepsia con cataplexia típica y pérdida de las neuronas productoras de hipocretina.8-12 En los roedores, se ha sugerido que las hipocretinas estimulan el comportamiento de búsqueda de alimentos, lo que indica una posible participación en complejos mecanismos homeostáticos regulados a través del hipotálamo, además de su efecto principal sobre la vigilia.13,14

Varios estudios han informado de un aumento del IMC y del riesgo de diabetes de tipo 2 en pacientes con narcolepsia, pero los mecanismos fisiopatológicos subyacentes aún no están claros.15-19 Basándose en experimentos con animales e informes clínicos, se ha defendido una posible asociación entre la ingesta de alimentos, el equilibrio energético y las funciones de la hipocretina.13-15,19-21

Estudios anteriores no han comparado la tendencia al sobrepeso en pacientes con narcolepsia y deficiencia de hipocretina con pacientes con narcolepsia y niveles normales de hipocretina en el LCR, para aclarar el posible papel de la deficiencia de hipocretina en el desarrollo de la obesidad en la narcolepsia. El presente estudio exploratorio se inició para dilucidar la posible asociación entre el sobrepeso, los parámetros metabólicos y la deficiencia de hipocretina en el LCR en una población de pacientes noruegos bien caracterizados con narcolepsia con y sin deficiencia de hipocretina, en comparación con pacientes con hipersomnia idiopática y controles.

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes

Se utilizó suero y LCR de una cohorte de pacientes bien definida y descrita previamente.8 Sesenta y siete pacientes fueron elegibles para el presente estudio. Todos los pacientes habían sido examinados y entrevistados por un neurólogo experimentado y diagnosticados según los criterios diagnósticos internacionales.5 Los pacientes con narcolepsia también tuvieron una entrevista adicional, con especial énfasis en una descripción detallada de la posible cataplexia. Se realizaron polisomnografías, MSLT y tipificación para HLADQB1*0602 en todos los pacientes. Los niveles de hipocretina 1 en el LCR se midieron mediante radioinmunoanálisis (RIA) del LCR extraído, utilizando un anticuerpo policlonal (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, USA) como se ha descrito previamente.8 Los valores de hipocretina en el LCR se definieron como bajos cuando eran < 135 pg/mL, (un tercio del valor medio de los controles), tal y como se especifica en los criterios diagnósticos internacionales.5

Los pacientes se dividieron en 3 categorías diagnósticas:

1. Narcolepsia con cataplexia y baja hipocretina en el LCR (26 pacientes). Todos tenían cataplexia típica y eran HLADQB1*0602 positivos. La concentración media de hipocretina en LCR fue de 85 pg/mL, con un rango de 0-135 pg/mL.

2. Narcolepsia con cataplexia y valores normales de hipocretina en LCR (23 pacientes). Todos tenían ≥ 2 SOREM y latencia media del sueño < 5 min en MSLT. También tenían cataplexia, pero los ataques catapléjicos eran en general menos frecuentes y afectaban a menos grupos musculares que en los pacientes con hipocretina del LCR baja. El 75% eran HLADQB1*0602 positivos.8 La concentración media de hipocretina en el LCR era de 460 pg/mL, con un rango de 221-595 pg/mL.

3. Hipersomnia idiopática (11 pacientes). El 36% eran HLADQB1*0602 positivos. La concentración media de hipocretina en el LCR fue de 487 pg/mL, con un rango de 393-613 pg/mL. Tenían latencias medias de sueño < 5 min en la MSLT, pero ningún período SOREM.

Los pacientes con narcolepsia sin cataplexia no se incluyeron en el estudio, ya que el número era demasiado pequeño para la evaluación estadística.

Controles

Se reclutaron consecutivamente cuarenta y tres controles sanos emparejados por edad y sexo entre los donantes de sangre del banco de sangre de Oslo, para la medición del IMC y los análisis de leptina en plasma. No se puede excluir algún sesgo de muestreo desconocido en los donantes de sangre, aunque se supone que representan a la población general.

Análisis de leptina en suero y LCR

La leptina se midió utilizando un radioinmunoanálisis competitivo (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, EE.UU.) empleando 125I-leptina como ligando radiactivo, separando el anticuerpo del trazador mediante el uso de IgG de cabra-anti-conejo y polietilenglicol (PEG). El anticuerpo contra la leptina no mostró ninguna reacción cruzada con la insulina, la proinsulina, el péptido C o el glucagón. La sensibilidad más baja fue de 0,03 ng/L; la precisión de los ensayos para las mediciones intra e interensayo fue de 3% y 10%, respectivamente. Las muestras se obtuvieron entre las 09:00 y las 12:00 horas. Se anotó la hora de la toma de muestras y se relacionó con el material de control utilizado en el Departamento de Bioquímica Médica del Hospital Universitario de Oslo, teniendo en cuenta que los valores más altos de leptina sérica se encuentran desde la medianoche hasta las primeras horas de la mañana.

Mediciones de HbA1C en sangre

Se midió la HbA1C en sangre utilizando un método basado en HPLC según los fabricantes, (Tosoh Corporation, Tokio, Japón), utilizando 1 mL de sangre total. La HbA1C se midió como parte de los análisis rutinarios realizados en el Departamento de Bioquímica Médica del Hospital Universitario de Oslo, Ullevaal. El rango normal de HbA1C era de 4,0% a 6,0%. La variación intra e interensayo fue del 3,5% y del 6%, respectivamente.

Statistics

SSPSS versión 18 se utilizó para realizar el análisis estadístico. Se utilizó la prueba no paramétrica de Mann-Whitney para comparar los valores de IMC y leptina. Para comparar los números con obesidad y sobrepeso en cada grupo, se utilizó la prueba de χ2 de dos caras. Se utilizó un nivel de significación del 5% en todo momento.

Etica

El estudio fue aprobado por el Comité Regional de Ética Médica, Región Sanitaria del Sureste, de acuerdo con las leyes y reglamentos noruegos, incluyendo el consentimiento informado verbal y escrito de los pacientes y las personas de control.

RESULTADOS

Índice de Masa Corporal (IMC) (Tabla 1)

La media del IMC de los pacientes y los controles se muestra en la Tabla 1. Las personas con un IMC > 30 kg/m2 se consideran generalmente obesas, mientras que un IMC entre 25 y 29,9 kg/m2 significa sobrepeso. Los pacientes femeninos y masculinos con narcolepsia y deficiencia de hipocretina en el LCR tenían la media de IMC más alta, pero no eran estadísticamente diferentes de los pacientes con narcolepsia con valores normales de hipocretina (Figura 1) o de los controles. Sin embargo, todos los grupos de narcolepsia, independientemente de los valores de hipocretina y del género, tenían un mayor número de pacientes obesos en comparación con los controles, más marcado en las mujeres, alcanzando la significación tanto para las pacientes femeninas con deficiencia de hipocretina como para los niveles normales de hipocretina del LCR (p = 0,003 y 0,005, respectivamente). El número de pacientes obesos entre los pacientes masculinos con deficiencia de hipocretina también fue significativamente superior al de los controles (p = 0,005), pero sin diferencias estadísticamente significativas con respecto a los pacientes masculinos con narcolepsia con niveles normales de hipocretina. Los pacientes con hipersomnia idiopática tenían una media de IMC inferior a la de los controles, pero sin alcanzar significación estadística (p = 0,29), sin que ningún paciente fuera obeso y sólo 2 mujeres tuvieran sobrepeso.

Concentraciones de leptina en suero

Las concentraciones de leptina en suero (Figura 2A y B) mostraron marcadas diferencias de género, con valores más bajos en los varones, y un aumento aproximadamente 5 veces mayor por unidad de IMC en las mujeres que en los varones. Esto también se encontró en nuestros controles y pacientes. Por lo tanto, se evaluó la leptina sérica y la relación leptina/IMC para cada sexo por separado (Tabla 1). La media de leptina sérica moderadamente más alta en la narcolepsia con valores bajos de hipocretina en comparación con los pacientes con valores normales de hipocretina no fue estadísticamente significativa (p = 0,25), pero se correlacionó con el mayor IMC. La media de la relación leptina/IMC fue menor en ambos grupos de mujeres con narcolepsia en comparación con los controles (p = 0,44), y ligeramente mayor en los pacientes masculinos con narcolepsia con deficiencia de hipocretina, pero no alcanzó significación estadística. Los pacientes con hipocretina idiopática tenían valores de leptina sérica y relaciones leptina/IMC más bajos que los controles, acercándose a la significación estadística para la leptina sérica (p = 0,057) en los pacientes femeninos.

Concentraciones de leptina en LCR

La relación entre las concentraciones de leptina en LCR y en suero se muestra en las figuras 3A y B. La relación media LCR/suero fue similar en todos los grupos de pacientes, con una relación media de 0,017, excepto en los pacientes con valores de leptina > 25 ng/mL, que tuvieron una relación LCR/suero decreciente. No hubo diferencias en la relación leptina LCR/suero entre los pacientes con deficiencia de hipocretina y los que tenían concentraciones normales de hipocretina en el LCR o hipersomnia idiopática.

HbA1C

Las concentraciones de HbA1C estaban dentro de los límites normales en todos los pacientes y controles, sin diferencias significativas entre los grupos (Tabla 1).

DISCUSIÓN

El IMC medio en los pacientes con narcolepsia no difería significativamente del de los controles, pero un número significativamente mayor de pacientes con narcolepsia eran obesos en comparación con los controles. Esto puede indicar que algunos pacientes con narcolepsia son particularmente propensos a desarrollar obesidad, aunque esto puede no ser una tendencia general en los pacientes narcolépticos. La obesidad fue más prevalente en los pacientes femeninos con narcolepsia con deficiencia de hipocretina en el LCR, pero también se encontró un mayor número con obesidad en el grupo correspondiente de pacientes masculinos y en pacientes femeninos con narcolepsia con valores normales de hipocretina. La prevalencia del sobrepeso en la narcolepsia no difirió significativamente de la de los controles.

Las pacientes femeninas con hipersomnia idiopática tenían un IMC inferior al de los controles. La media de la relación leptina/IMC era también ligeramente inferior a la de los otros grupos. Los pacientes masculinos con hipersomnia idiopática eran demasiado pocos para la evaluación estadística, y los pacientes femeninos eran menos numerosos y más jóvenes que los otros grupos de pacientes, lo que hace que la interpretación de estos resultados sea incierta; pero los resultados concuerdan con lo observado en otros estudios.19,22 Aunque el tiempo total de sueño de nuestros pacientes no se incluyó en el estudio, tanto los pacientes con narcolepsia como los que tenían hipersomnia idiopática padecían hipersomnia como parte de su trastorno. Por lo tanto, nuestros hallazgos indican una tendencia al sobrepeso y a la obesidad en la narcolepsia con cataplexia que no está correlacionada con la hipersomnia en general o con la deficiencia de hipocretina en el LCR, sino que puede estar relacionada con la condición narcoléptica por otros mecanismos.

La leptina se produce en los tejidos grasos y se ha demostrado que tiene un efecto reductor del apetito, posiblemente afectando a las neuronas productoras de hipocretina.23,24 Los primeros estudios informaron de una reducción de la leptina sérica en los pacientes con narcolepsia,25,26 pero los resultados no pudieron confirmarse en estudios posteriores de grandes poblaciones de pacientes.22,27 Tampoco se confirmó en el presente estudio, en el que los pacientes con narcolepsia con concentraciones normales y bajas de hipocretina en el LCR tenían ratios similares de leptina/IMC, que no eran estadísticamente diferentes de los controles. Además, no hubo diferencias en las concentraciones de leptina que llegan al SNC en los pacientes con niveles de hipocretina en LCR bajos y normales, ya que la relación LCR/suero de la leptina es la misma en ambos grupos de narcolepsia. Una posible sensibilidad reducida a la leptina debida a neuronas productoras de hipocretina defectuosas no puede explicar la obesidad en la narcolepsia, ya que la tendencia a la obesidad se encontró tanto en los pacientes con narcolepsia deficientes en hipocretina como en los pacientes con valores normales de hipocretina.

En el presente estudio, la media de la HbA1C estaba dentro de los límites normales en los pacientes y en los controles y no reveló ningún aumento del riesgo de diabetes tipo 2. Sin embargo, en otro estudio reciente,14 los resultados indicaron la presencia de síndrome metabólico en más de la mitad de los pacientes con narcolepsia con cataplexia, a pesar de la menor ingesta diaria de alimentos en comparación con los pacientes con hipersomnia idiopática. No se examinaron pacientes con narcolepsia y valores normales de hipocretina para comparar, por lo que no se pudo determinar el posible papel de la deficiencia de hipocretina. Otros estudios recientes han indicado una tendencia a trastornos alimentarios leves, en su mayoría clasificados como EDNOS (trastorno alimentario no especificado), en pacientes con narcolepsia.28,29 Sin embargo, esto no pudo confirmarse en un estudio más amplio de 116 pacientes con narcolepsia.30 Por lo tanto, sigue sin estar clara una posible relación entre los trastornos alimentarios y el sobrepeso en la narcolepsia.

Otros estudios anteriores han indicado una relación entre la corta duración del sueño y un mayor riesgo de diabetes 2, hipertensión y sobrepeso.31-33 Varios procesos metabólicos y hormonales se ven alterados durante el sueño y están estrechamente relacionados con el ciclo sueño-vigilia. Aunque tanto la hipersomnia idiopática como la narcolepsia se caracterizan por la hipersomnia, la narcolepsia suele caracterizarse por un sueño fragmentado por la noche y por ataques de sueño diurnos de corta duración, mientras que los largos períodos de sueño y el aumento de las cantidades de sueño profundo NREM son característicos de la hipersomnia idiopática.34,35 El sueño fragmentado e interrumpido en la narcolepsia puede tener posiblemente un efecto sobre el peso corporal y los procesos metabólicos, pero esto no se evaluó en el presente estudio, y puede necesitar más investigación.

En conclusión, nuestros hallazgos indican una tendencia al sobrepeso y a la obesidad en la narcolepsia con cataplexia, que no está correlacionada con la deficiencia de hipocretina en el LCR o con los niveles de leptina, y no con la hipersomnia en general, sino que puede estar relacionada con la condición narcoléptica por otros mecanismos.

Declaración de divulgación

Este no fue un estudio apoyado por la industria. Los autores han indicado que no hay conflictos de intereses financieros.