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Informes clínicos

Paciente 1

El paciente 1 era un varón de 53 años, padre de los casos 2 y 3. El paciente nació a término. Logró la graduación de la escuela media y luego experimentó diferentes trabajos (jardinero, albañil, trabajador de la grúa), siendo despedido con frecuencia después de períodos cortos. Su madre (79 años) estaba afectada por la hipertensión y el padre (80 años) por la diabetes mellitus dependiente de la insulina y la apoplejía. El paciente tenía un hermano de 55 años que también estaba afectado por la diabetes. Fue evaluado por primera vez a la edad de 53 años, después de que se comprobara la deleción del cromosoma 21 en sus hijos.

La evaluación clínica documentó dismorfismos faciales leves, como ojos hundidos, orejas grandes y nariz prominente (Fig. 1a). La evaluación neurológica reveló un leve temblor de la cabeza y un temblor postural de las manos. La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) documentó una hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular y un agrandamiento de la cisterna magna. La electromiografía (EMG) mostró un atrapamiento bilateral del nervio mediano en la muñeca. El paciente apenas colaboraba y estaba bastante ansioso. Con frecuencia mostraba la tendencia a dar una imagen muy positiva de sí mismo. El lenguaje era bastante sencillo. La evaluación por el DSM-IV (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición) documentó un trastorno psicótico con delirio persecutorio. Se documentaron altos niveles de agresividad y deterioro del control de la conducta, así como abuso de alcohol. El CI total era de 87, sin ninguna discrepancia importante entre las subpruebas verbales (CI verbal = 88,) y las de rendimiento (CI de rendimiento = 88). Las subpruebas verbales documentaron una escasa capacidad de atención, memoria a corto plazo y fondos limitados de conocimientos adquiridos a través de la experiencia escolar y cultural. El pensamiento y la comprensión abstractos eran muy simples, con una capacidad limitada para sintetizar relaciones verbales y conocimientos sociales. Las habilidades computacionales eran también muy limitadas, así como el razonamiento lógico-deductivo y abstracto.

El paciente 2

El paciente 2 era el hijo mayor del paciente 1. Nació a término por cesárea (peso 2.900 g). Comenzó a caminar a los 18 meses y pronunció las primeras palabras comprensibles a los 14 meses. Asistió a 3 años de preescolar y comenzó la escuela primaria a los 7 años. Después asistió a una escuela profesional para discapacitados mentales. Fue evaluado por primera vez a la edad de 20 años debido a la discapacidad intelectual leve, que requería un profesor dedicado en la escuela, y a los rasgos de tipo autista.

El examen clínico reveló una facies tosca con pelo de implantación baja nucal, alopecia frontal, frente prominente, fisuras palpebrales pequeñas, nariz prominente, prognatismo y orejas grandes (Fig. 1a). La evaluación neurológica reveló un leve temblor postural de las manos y una alteración de los movimientos sacádicos de los ojos. La resonancia magnética (RM), realizada a los 18 años, mostró una leve hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular y un agrandamiento de la cisterna magna. El EMG reveló una neuropatía axonal sensomotora leve y una disfunción autonómica. Durante la exploración, la paciente mostró niveles adecuados de atención y concentración. La evaluación según los criterios del DSM-IV para el diagnóstico de ID documentó la presencia de un trastorno compulsivo-obsesivo. El paciente refería episodios de atracones, que ocurrían durante la noche, y tabaquismo compulsivo (60 cigarrillos/día). Era suficientemente autónomo y capaz de trabajar. Su CI global era de 79 (nivel límite), sin discrepancia entre las subpruebas verbales (CI verbal = 79) y las de rendimiento (CI de rendimiento = 82). Demostró una buena capacidad de comprensión, pero bajas actitudes en el razonamiento numérico y un vocabulario pobre. La atención selectiva y focalizada, el control mental y la flexibilidad de respuesta, evaluados mediante el Test de Stroop, resultaron inadecuados.

La paciente 3

La paciente 3 era una mujer de 22 años, hija menor de la paciente 1. Nació a término con cesárea (peso 2.600 g). Pronunció las primeras palabras a los 18 meses de edad. Fue evaluada por primera vez a la edad de 18 años debido a una discapacidad intelectual leve que requería un profesor dedicado en la escuela.

La evaluación clínica reveló una facies tosca con pelo nucal de implantación baja, fisuras palpebrales pequeñas, nariz prominente, orejas grandes y boca grande y plana (Fig. 1a), como se documenta en los casos 1 y 2. La evaluación neurológica reveló un leve temblor postural de las manos y movimientos oculares sacádicos normales. Los potenciales evocados visuales y BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) eran normales. El examen audiométrico documentó una hipoacusia neurosensorial leve. El EMG no mostró signos de neuropatía periférica y una disfunción autonómica leve. La resonancia magnética mostró una mega cisterna magna. En la evaluación cognitiva y conductual, el paciente se mostró generalmente colaborador y cooperativo. Durante las conversaciones, a menudo mostraba propensión a dar respuestas rápidas e impulsivas. La evaluación según los criterios del DSM-IV reveló -al igual que en los pacientes 1 y 2- la presencia de impulsividad (trastorno de compra compulsiva). La evaluación cognitiva documentó un CI límite de 78, con una ligera discrepancia entre las subpruebas verbales y las de rendimiento (CI verbal = 81; CI de rendimiento = 76). Como se documentó en el hermano, tenía buenas habilidades de comprensión, pero bajas actitudes en el razonamiento numérico y un vocabulario pobre. Además, la perspicacia social, la percepción espacial, la resolución de problemas y el razonamiento lógico y secuencial parecían limitados.

La paciente 4

La paciente 4 era una chica de 16 años, hija de dos padres sanos no consanguíneos. Nació a término tras un embarazo sin incidentes (peso al nacer: 3.400 g, longitud al nacer: 50 cm). La madre tuvo un aborto espontáneo durante un embarazo anterior.

La evaluación clínica documentó algunos rasgos dismórficos, como una línea de pelo baja y pezones muy espaciados. En la escuela primaria se observó que tenía dificultades de aprendizaje asociadas a la dislexia y la discalculia. Se le diagnosticó una dificultad de praxis visual y un CI a escala completa en el extremo inferior del rango normal (77), con discrepancias significativas entre las puntuaciones verbales (CI = 100) y de rendimiento (CI = 59). En la evaluación neuropsicológica la paciente reveló una baja autoestima, una fuerte inseguridad y escasas habilidades de adaptación social. También se documentaron episodios depresivos importantes, junto con ansiedad y angustia, y desorganización del comportamiento. Las habilidades de comunicación escrita estaban profundamente deterioradas debido a una organización visoespacial deficiente y a una alteración global del movimiento. Comenzó a ganar peso progresivamente a los 6 años, y desarrolló amenorrea primaria a los 15 años. Presentó telarquia y pubarquia a los 13 años y en el pedigrí paterno se informó de antecedentes familiares de retraso de la pubertad. Aunque la prueba de estimulación con GnRH mostró una respuesta puberal de LH y FSH (pico de LH de 12,7 mU/ml, pico de FSH de 11 mU/ml), con una concentración de estradiol (E2) de 40 pg/ml (valores puberales normales >15 pg/ml), los picos de FSH y LH eran inferiores a los esperados para la edad, según la inmadurez funcional del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. La resonancia magnética cerebral mostró una señal normal de la hipófisis anterior y posterior, con un tallo hipofisario normal. La RMN con contraste puso de manifiesto la presencia de un microadenoma (35 mm) en el centro de la hipófisis.

Paciente 5

El paciente 5 era un niño de 6 años, hijo de dos padres sanos no consanguíneos. Su padre padecía epilepsia focal idiopática de la infancia y la niñez, y la madre estaba sana. Nació a término tras un embarazo sin complicaciones (peso al nacer: 3.070 g, longitud al nacer: 50 cm). El probando también tenía un hermano gemelo heterocigoto con una evaluación neurológica normal, una puntuación de CI normal (88) y obesidad.

Se informó de un retraso psicomotor leve desde que el probando tenía sólo 5 meses de edad. Se reveló un retraso del lenguaje expresivo a los 2 años de vida, con un habla muy pobre y simple. Las habilidades de autonomía personal (por ejemplo, el entrenamiento para ir al baño, la vestimenta rutinaria y el uso de los cubiertos) también estaban profundamente deterioradas. A la edad actual, la paciente presentaba coloboma bilateral del iris y de la coroides, síndrome de Duane tipo 3 del ojo izquierdo (Fig. 1a), hipotonía de ambos brazos y piernas, y trastorno del desarrollo de la coordinación (DCD), según confirmó la Batería de Evaluación del Movimiento para Niños (MABC), con una puntuación inferior al percentil 5. El paciente presentaba un coeficiente intelectual limítrofe y requería el apoyo de un profesor especializado. También carecía de proactividad en el juego de relación y en el acceso a la expresión del lenguaje, caracterizado por un discurso simple con un vocabulario reducido. El examen instrumental por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) reveló hipoplasia de cuerpo calloso, vermis inferior y protuberancia, así como anomalías bilaterales del curso del sexto nervio craneal.

Cariotipo convencional y molecular

En los tres miembros de la familia afectados (pacientes 1-3), el cariotipo y el análisis de array-CGH revelaron una deleción intersticial del cromosoma 21q de aproximadamente 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38), y excluyeron la presencia de cualquier otro desequilibrio genómico (Tabla 1, Fig. 1b y c). En el paciente 4, tanto el cariotipo como el array-CGH detectaron una deleción mayor, que abarcaba aproximadamente 14,5 Mb (chr21:13.048.294-27.532.614, hg38; Tabla 1, Fig. 1b y c). No se revelaron otros reordenamientos cromosómicos significativos en el probando y los cariotipos parentales con bandas GTG mostraron un activo cromosómico normal. En el caso 5, el array-CGH demostró dos reordenamientos genómicos: arr 21q11.2q21.3 (14.000.146-27.785.985)x1 (Tabla 1, Fig. 1b y c), y la típica deleción de 220 kb en el cromosoma 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28.813.473-29.030.738)x1. Los cariotipos de banda GTG de los padres eran normales y el análisis de array-CGH confirmó que la gran deleción 21q apareció de novo en su hijo. Por el contrario, el reordenamiento en el cromosoma 16 también se detectó en la madre y en el gemelo heterocigoto del probando. Los detalles moleculares y clínicos de nuestros casos se han referenciado en la base de datos ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Pacientes 1-3 (#SCV000239859), Paciente 4 (#SCV000239860), Paciente 5 (#SCV000239861).