El tracto reproductivo masculino como entorno inmunológico único
El tracto reproductivo masculino, y especialmente los gametos masculinos, presentan un desafío único para el sistema inmunológico. El testículo humano produce continuamente espermatozoides altamente diferenciados derivados de un conjunto de células madre espermatogonias a un nivel de productividad y complejidad sólo igualado por el sistema hematopoyético. Sin embargo, a diferencia de los tejidos hematopoyéticos, los espermatozoides diferenciados aparecen por primera vez en el momento de la maduración sexual, mucho después de la maduración del sistema inmunitario y del establecimiento de la tolerancia inmunitaria sistémica (Figura 19.1).1 En los seres humanos, el período que transcurre entre la edición del repertorio de linfocitos y la primera aparición de un número significativo de la célula germinal premeiótica más temprana (los espermatocitos) suele ser de más de 10 años. Como consecuencia, las células espermatogénicas expresan muchas proteínas específicas de la célula y otras moléculas que tienen el potencial de ser vistas como «extrañas» o «no propias» por el sistema inmunitario.
FIGURA 19.1. Cronología del desarrollo de la espermatogénesis y de la maduración del sistema inmunitario.
La mayoría de las células espermatogénicas no aparecen en el testículo hasta el inicio de la meiosis en la pubertad, mientras que la tolerancia al autoantígeno se establece en gran medida en el momento del nacimiento. Dado que el desarrollo de los espermatozoides a partir de la población de células madre espermatogonias implica complejos procesos de reorganización nuclear (meiosis) y diferenciación celular (espermiogénesis) que son exclusivos de los testículos, existe un enorme potencial para que los antígenos de la espermatogénesis evadan los mecanismos de tolerancia convencionales.
Sabemos que el sistema inmunitario tiende a considerar las células espermatogénicas como extrañas debido a la incidencia relativamente alta de infertilidad autoinmune entre las poblaciones humanas. Incluso en los países desarrollados con una atención sanitaria moderna, los autoanticuerpos espermáticos representan el 5-10% de toda la infertilidad masculina,2,3 mientras que las biopsias testiculares de hombres infértiles muestran con frecuencia evidencias de reacciones inflamatorias asintomáticas.4,5 En otras formas de enfermedad autoinmune, como la diabetes de tipo 1 o la gastritis, el desarrollo de la autoinmunidad se debe a la alteración de los controles reguladores normales del sistema inmunitario, lo que conduce a reacciones contra antígenos que normalmente se ignoran. Sólo está implicado un número limitado de antígenos y, por lo general, se ha identificado un autoantígeno dominante específico.6 En el caso del aparato reproductor masculino, por el contrario, la autoinmunidad suele implicar a antígenos que, en primer lugar, no estarían eliminados del repertorio autorreactivo. Por lo tanto, la infertilidad autoinmune generalmente implica múltiples antígenos, así como diferentes antígenos de un individuo a otro.7-9 Además, la infertilidad no es el único problema urológico con una base inmunológica. La enfermedad inflamatoria pélvica crónica en los hombres, que puede ir acompañada de dolor perineal o escrotal recurrente e incluso debilitante, es una afección grave y frecuentemente intratable.10-12 Las infecciones pueden representar la causa inicial de la mayoría de estos casos, pero los mecanismos subyacentes implican casi con seguridad un componente autoinmune.10
Desentrañar el origen de estas alteraciones de base inmunológica de la función reproductiva es un objetivo clínico importante, pero la pregunta científica inversa, e igualmente importante, es: ¿Qué tiene el tracto reproductivo masculino que permite la producción continua de enormes cantidades de células inmunogénicas que expresan múltiples autoantígenos sin problemas aparentes en la mayoría de los individuos? En la mayoría de los aspectos, el sistema inmunitario del aparato reproductor masculino parece relativamente normal, con un drenaje linfático eficaz y un acceso relativamente libre de las células inmunitarias.13,14 Sin duda, existen algunas características estructurales únicas del aparato reproductor masculino que pueden contribuir a ello. Por ejemplo, los gametos masculinos se mantienen a una temperatura sustancialmente inferior a la del resto del cuerpo en las especies con testículos y epidídimos escrotales. También existe una barrera hemato-testicular muy eficaz que secuestra la mayor parte de las células espermatogénicas en el testículo.15-18 No obstante, estos elementos físicos no pueden explicar todas las manifestaciones de protección inmunológica en el tracto reproductivo masculino.
En cambio, los estudios realizados durante muchos años han confirmado que el tracto reproductivo masculino, y el testículo en particular, constituye un entorno inmunorregulador único. Existen redes de comunicación y regulación que son comunes tanto a la reproducción masculina como al sistema inmunitario, lo que proporciona muchos solapamientos sorprendentes entre el control de la espermatogénesis y los procesos de inflamación y activación inmunitaria. Parte de esta red incluye mecanismos inmunorreguladores e inmunosupresores locales, que existen para proporcionar protección a los antígenos endógenos de la espermatogénesis, protección que también se extiende a los antígenos expresados por injertos extraños insertados en el entorno de los testículos.19 Las células inmunitarias que entran en el entorno del tracto reproductivo masculino se modifican funcionalmente para restringir su actividad proinflamatoria y proporcionar un entorno inmunológicamente restringido en el que las respuestas inmunitarias específicas a los antígenos están estrechamente controladas. Frente a esto, por supuesto, está la cuestión de cómo el tracto reproductivo masculino es capaz de protegerse de las infecciones recurrentes y del desarrollo de tumores en estas circunstancias.
La observación de que la disfunción reproductiva no sólo está asociada a la infección local y a la inflamación que la acompaña, sino también a la enfermedad sistémica, proporciona pruebas adicionales de una relación íntima entre el tracto reproductivo masculino y el sistema inmunitario.20,21 Muchas enfermedades sistémicas se acompañan de una reducción tanto de los niveles séricos de andrógenos como de la producción de esperma, lo que indica que la función sexual masculina y el bienestar general mantienen una relación recíproca. Se ha sugerido que esto representa un mecanismo fisiológicamente importante, que ha evolucionado para limitar la actividad reproductiva durante los períodos de enfermedad. También hay que tener en cuenta la posibilidad de que la desregulación inflamatoria aguda de la función reproductora masculina pueda conducir a problemas más permanentes, como la infertilidad autoinmune o la enfermedad inflamatoria crónica. Incluso puede darse el caso de que el hipogonadismo preexistente predisponga a los hombres a padecer enfermedades inflamatorias. A un nivel fundamental, la capacidad de coexistencia del sistema inmunitario y del sistema reproductor masculino no es menos esencial para el éxito reproductivo masculino que el funcionamiento normal de la unidad hipotálamo-hipofisaria o las interacciones críticas entre las células somáticas y las espermatogénicas. El uso del término inmunofisiología en este contexto subraya el hecho de que la inmunología y la fisiología básica de la reproducción masculina no pueden separarse realmente.
Desde la publicación original de este capítulo, hace casi una década, se han producido avances considerables en nuestra comprensión de la inmunofisiología reproductiva masculina. Lo más significativo es que la inflamación ha pasado a ocupar un lugar central en la infertilidad masculina, ya que ahora se reconoce que un mayor número de patologías testiculares poseen características inflamatorias,22,23 y cada vez se es más consciente de que los mecanismos inmunológicos básicos subyacen a la función normal del tracto reproductivo.24 Se ha producido un aumento considerable del conocimiento de los mecanismos responsables del control de las respuestas inmunitarias testiculares, así como avances en la comprensión de la inmunología única del epidídimo y los conductos excretores. El objetivo principal de este capítulo es ofrecer una visión general de este campo, incluyendo su desarrollo, sus principios y mecanismos básicos y un amplio resumen del estado actual de los conocimientos. La visión general se limita a la consideración de las especies de mamíferos, ya que es especialmente relevante para el ser humano.