Resumen
La encefalitis límbica paraneoplásica es un subconjunto de un grupo más amplio de encefalitis autoinmunes caracterizadas por la afectación predominante del sistema límbico. Los pacientes presentan un inicio subagudo de confusión, cambios de comportamiento, pérdida de memoria a corto plazo y convulsiones. La resonancia magnética cerebral muestra lesiones hiperintensas en imágenes ponderadas en T2 y FLAIR que afectan a los aspectos mediales de los lóbulos temporales. El carcinoma pulmonar de células pequeñas es la neoplasia asociada más frecuente, seguida de los tumores germinales testiculares, los timomas y la enfermedad de Hodgkin. La presencia de anticuerpos antineuronales en pacientes con encefalitis límbica apoya una patogénesis autoinmune y puede guiar la búsqueda de un tumor subyacente. Desde la descripción inicial de los anticuerpos que reconocían los antígenos presentes en el núcleo o el citoplasma de las células tumorales y las neuronas (anticuerpos onconeurales), ha habido un número cada vez mayor de anticuerpos antineuronales circulantes asociados a la encefalitis límbica paraneoplásica y no paraneoplásica, y a otras encefalitis autoinmunes que se dirigen a los antígenos de la superficie neuronal. A diferencia de los anticuerpos onconeurales, los anticuerpos contra antígenos de superficie no siempre indican que la encefalitis límbica sea paraneoplásica, pero los pacientes que albergan estos anticuerpos suelen mejorar con la inmunoterapia y tienen un resultado más favorable.
Puntos clave
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– Los pacientes con encefalitis límbica presentan combinaciones variadas de pérdida de memoria a corto plazo, convulsiones y alteraciones psiquiátricas. |
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– El diagnóstico de encefalitis límbica paraneoplásica requiere la presencia de un síndrome clínico que cumpla los criterios establecidos de encefalitis límbica y el diagnóstico de un tumor dentro de los 5 años del diagnóstico de la encefalitis límbica. |
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– El carcinoma pulmonar de células pequeñas, el timoma, los tumores testiculares de células germinales y la enfermedad de Hodgkin son los tumores que se asocian con más frecuencia a la encefalitis límbica paraneoplásica. |
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– La presencia de anticuerpos antineuronales («onconeurales») o de anticuerpos específicos contra antígenos de superficie neuronales en un paciente con encefalitis límbica hace sospechar la existencia de un tumor subyacente y puede orientar la búsqueda del tumor. |
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– Una proporción variable de pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica muestran una mejora neurológica con el tratamiento exitoso del tumor o la terapia inmunosupresora. |
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– El diagnóstico precoz, la asociación con anticuerpos contra antígenos de superficie y el tratamiento rápido aumentan la probabilidad de éxito. |
Nota histórica y terminología
La encefalitis límbica paraneoplásica como entidad clinicopatológica fue descrita por primera vez por Corsellis y sus colegas en 1968 (Corsellis et al 1968). Aunque informes anteriores habían identificado el síndrome (Brierley et al 1960), el artículo de Corsellis fue el primero en indicar una posible asociación de los síntomas neurológicos con el cáncer subyacente. En los años setenta y principios de los ochenta, se creía que la encefalitis límbica se producía casi siempre en asociación con una neoplasia, normalmente un carcinoma de pulmón de células pequeñas o, raramente, otros tumores. A partir de mediados de los años 80, el descubrimiento de anticuerpos anti-Hu en algunos pacientes apoyó una patogénesis autoinmune de la encefalitis límbica paraneoplásica. Los estudios de los últimos 10 a 15 años han aportado mucha información nueva (Dalmau y Graus 2018), incluyendo: (1) la identificación de un número cada vez mayor de anticuerpos antineuronales asociados a la encefalitis límbica; (2) la ampliación de la lista de neoplasias más frecuentemente asociadas a la encefalitis límbica, en particular el timoma, los tumores testiculares de células germinales y la enfermedad de Hodgkin; (3) el reconocimiento de que la encefalitis límbica paraneoplásica puede dividirse en gran medida en subtipos basados en los vínculos entre determinados tumores, anticuerpos antineuronales, características clínicas y respuesta al tratamiento; y (4) la constatación de que la encefalitis límbica paraneoplásica debe considerarse probablemente como un subconjunto de la encefalitis límbica autoinmune, cuya incidencia es mayor de lo que se creía. De forma análoga al síndrome miasténico de Lambert-Eaton, la encefalitis límbica puede ser idiopática o tener una etiología paraneoplásica. Actualmente, la forma no paraneoplásica de encefalitis límbica asociada a los anticuerpos LGI1 (Irani et al 2010; Lai et al 2010; Vincent et al 2011) es mucho más frecuente que la encefalitis límbica paraneoplásica asociada a diferentes tipos de anticuerpos.
Los criterios de diagnóstico de la encefalitis límbica paraneoplásica expuestos en una revisión de 50 pacientes publicada en 2000 (Gultekin et al 2000) y en una revisión de un panel multinacional europeo (Graus et al 2004) incluyen generalmente: (1) aparición subaguda de pérdida de memoria, convulsiones y síntomas psiquiátricos; (2) evidencia neuropatológica, de neuroimagen o de EEG de afectación del sistema límbico; y (3) diagnóstico de cáncer en los 5 años siguientes a la aparición del síndrome neurológico. La presencia de anticuerpos onconeurales (HU, CRMP5, Ma2) o algunos tipos de anticuerpos contra receptores de superficie neuronal, principalmente anticuerpos GABAbR o AMPAR en un paciente con encefalitis límbica aumenta la sospecha de una neoplasia subyacente, pero algunos pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica no tienen autoanticuerpos demostrables (Graus et al 2018).
Hay que destacar que no todas las encefalitis paraneoplásicas pueden definirse como encefalitis límbica. Por ejemplo, la encefalitis autoinmune más común es la asociada a los anticuerpos NMDAR y hasta el 58% de las mujeres entre 18 y 35 años con esta encefalitis albergan un teratoma ovárico subyacente. Estas mujeres tienen una encefalitis paraneoplásica pero el perfil clínico y radiológico es muy diferente al de la encefalitis límbica (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). En un estudio un panel de neurólogos propuso los siguientes criterios clínicos para hacer el diagnóstico de encefalitis límbica antes de los resultados de la determinación de anticuerpos antineuronales o del hallazgo de un tumor: (1) aparición subaguda (progresión rápida < 3 meses) de déficit de la memoria de trabajo («pérdida de memoria a corto plazo»), convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieran la afectación del sistema límbico; (2) anomalías bilaterales FLAIR/ T2 en la RMN muy restringidas a los lóbulos temporales mediales; (3) pleocitosis en el LCR (WBC > 5/mm3) o EEG con actividad epiléptica o lenta que implique a los lóbulos temporales; y (4) exclusión razonable de causas alternativas (Graus et al 2016). Estos criterios deben aumentar la confianza diagnóstica y apoyar el inicio de la inmunoterapia lo antes posible.
Tabla 1. Criterios diagnósticos de la encefalitis límbica
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Todos los 4 requisitos siguientes:* |
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(1) Inicio subagudo (progresión rápida < 3 meses) de déficit de memoria de trabajo («pérdida de memoria a corto plazo») y episódica, convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieran afectación del sistema límbico. |
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(2) Anomalías bilaterales en FLAIR/T2 por RMN muy restringidas a la amígdala y a los lóbulos temporales mediales.** |
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(3) Al menos 1 de los siguientes: |
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(a) Pleocitosis del LCR (WBC > 5/mm3) |
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(b) EEG con actividad epiléptica o lenta que afecta a los lóbulos temporales |
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(4) Exclusión razonable de causas alternativas. |
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* Si falta 1 de los 3 primeros requisitos, el nivel de «definitivo» y sólo puede alcanzarse mediante la detección de anticuerpos contra proteínas de la superficie celular, sinápticas u onconeurales. |
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