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TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que la narcolepsia-1 (NRCLP1) está causada por una mutación heterocigótica en el gen HCRT (602358) en el cromosoma 17q21. Se ha informado de un paciente de este tipo.

Adie (1926) delineó por primera vez la narcolepsia como una entidad separada y específica. Se trata de un trastorno del sueño caracterizado por ataques de somnolencia diurna incapacitante y bajo estado de alerta. Los componentes fisiológicos normales del sueño de movimientos oculares rápidos (REM), el sueño y la pérdida de tono muscular, se separan y también se producen mientras el sujeto está despierto, lo que da lugar a sueños a medias y a episodios de parálisis y atonía de los músculos esqueléticos (cataplexia y parálisis del sueño). A diferencia del sueño normal, el de la narcolepsia suele comenzar con la actividad REM y el tiempo que se tarda en dormirse es más corto de lo normal.

A diferencia de los modelos animales, la narcolepsia humana no es un simple trastorno genético. La mayoría de los casos humanos de narcolepsia son esporádicos y llevan un haplotipo HLA específico (Peyron et al., 2000). Los casos familiares son la excepción más que la regla, y los gemelos monocigóticos sólo muestran una concordancia parcial (25 a 31%) (Mignot, 1998).

Heterogeneidad genética de la narcolepsia

Se han mapeado loci de narcolepsia adicionales en los cromosomas 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851), y 19p13.2 (NRCLP6; 614223). La NRCLP7 (614250) está causada por una mutación en el gen MOG (159465) en el cromosoma 6p22. La resistencia a la narcolepsia se asocia con alelos menores de un SNP y un marcador en el gen NLC1A (610259) en el cromosoma 21q22.

En 3 generaciones de una familia, Daly y Yoss (1959) encontraron 12 casos definitivos y 3 posibles. Mientras que alrededor de dos tercios de todos los casos de narcolepsia (ataques de sueño) se asocian con la cataplexia (ataques paroxísticos de debilidad o parálisis franca, asociados especialmente con emociones fuertes), sólo 3 de las 12 personas afectadas en esta familia mostraron cataplexia. Además, en estos casos la debilidad era leve.

En una publicación posterior, Yoss (1970) informó de estudios con pupilografía infrarroja en familias con narcolepsia, lo que llevó a la conclusión de que la narcolepsia es poligénica, es decir, que las personas afectadas se encuentran en un extremo de un espectro. Cuando una persona está despierta y alerta en total oscuridad, sus pupilas son grandes. Durante el sueño, las pupilas son pequeñas. Las pupilas tienen un tamaño intermedio cuando el sujeto se encuentra entre estos dos extremos. Esta es la base de la pupilografía infrarroja como indicador de la vigilia. El autor sugirió que sería muy inusual que dos personas con filagripia (capacidad de mantenerse alerta con poco sueño) tuvieran una descendencia con narcolepsia. Basándose en los hallazgos de anormalidades en la pupilometría (Yoss et al., 1969), se había sugerido una alteración del sistema nervioso autónomo central en la narcolepsia. Hublin et al. (1994) demostraron que éste no era el caso en sus estudios de 22 narcolépticos no medicados con extensas pruebas de la función autonómica, todas las cuales resultaron normales.

Thannickal et al. (2000) estudiaron el hipotálamo de 16 cerebros humanos, incluidos los de 4 narcolépticos. Los narcolépticos humanos tenían una reducción del 85 al 95% en el número de neuronas HCRT. Las neuronas de la hormona concentradora de melanina (176795), que están entremezcladas con las células HCRT en el cerebro normal, no se redujeron en número, lo que indica que la pérdida celular fue relativamente específica para las neuronas HCRT. La presencia de gliosis en la región de las células de hipocretina es consistente con que un proceso degenerativo sea la causa de la pérdida de HCRT en la narcolepsia.

Nishino et al. (2000) midieron la HCRT inmunorreactiva en el líquido cefalorraquídeo de 9 pacientes con narcolepsia y 8 controles de la misma edad. El HCRT1 era detectable en todos los controles; en 7 de los 9 pacientes, las concentraciones de HCRT estaban por debajo del límite de detección del ensayo. Los autores propusieron que una destrucción mediada por la autoinmunidad asociada al HLA de las neuronas que contienen HCRT en el hipotálamo lateral podría producir narcolepsia en estos pacientes.

En 31 pacientes con narcolepsia, Dalal et al. (2001) encontraron niveles reducidos o indetectables de hipocretina en el LCR en comparación con los controles. Los niveles plasmáticos de hipocretina, sin embargo, estaban en niveles normales, similares a los de los controles, lo que sugiere que la hipocretina sistémica derivada de fuentes independientes del SNC está preservada en la narcolepsia. Los autores señalaron que es poco probable que un posible mecanismo autoinmune para el trastorno esté dirigido contra la molécula de hipocretina.

Dauvilliers et al. (2001) recogieron datos sobre la edad de inicio y la gravedad de la narcolepsia en 317 pacientes con narcolepsia-cataplejía bien definida de Montpellier, Francia, y en 202 pacientes de Montreal, Canadá. La edad media de inicio fue de 23,4 años en Montpellier y de 24,4 años en Montreal. Sin embargo, la edad de inicio fue bimodal en estas dos poblaciones de pacientes independientes: un primer pico se produjo a los 14,7 años, y un segundo pico a los 35 años. La edad de inicio diferenció claramente a los pacientes con antecedentes familiares positivos de narcolepsia (inicio temprano) de los que no tenían antecedentes familiares. Otros hallazgos clínicos y poligráficos sugieren que la edad de inicio joven se asocia con una mayor gravedad de la condición (mayor frecuencia de cataplexia y disminución de la latencia media del sueño en el Test de Latencia Múltiple del Sueño). Dauvilliers et al. (2001) sugirieron que la edad de inicio está determinada genéticamente.

Arii et al. (2004) encontraron niveles muy bajos de hipocretina-1 en el LCR en 6 de 6 niños con narcolepsia de edades comprendidas entre 6 y 16 años. Todos eran DR2-positivos. También se encontraron niveles reducidos de hipocretina-1 en LCR en niños con síndrome de Guillain-Barre (139393), traumatismo craneal, tumor cerebral e infección del SNC. Los autores concluyeron que la medición de la hipocretina-1 en LCR es útil desde el punto de vista diagnóstico en los niños.

Dauvilliers et al. (2009) informaron de una mujer de 28 años con narcolepsia que tuvo una reversión completa de la sintomatología después de la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IVIg). Era positiva para HLA-DRB1*1501 y HLA-DQB1*0602. La polisomnografía nocturna antes del tratamiento mostró una latencia media del sueño de 5 minutos y 2 períodos REM de inicio del sueño. El nivel de hipocretina-1 en el LCR era indetectable. La polisomnografía después del tratamiento con IVIg mostró una mejora sustancial, con una latencia media del sueño de 8,6 minutos y sin períodos REM de inicio del sueño. Una segunda punción lumbar mostró un nivel de hipocretina-1 normal. Los resultados indicaron que la narcolepsia puede ser una enfermedad autoinmune. Dauvilliers et al. (2009) plantearon la hipótesis de que un proceso inflamatorio agudo y focal podría haber bloqueado la producción de hipocretina sin que se destruyeran las neuronas y que dicho proceso autoinmune putativo podría ser reversible con el tratamiento con IVIg al inicio de la enfermedad.

Gelardi y Brown (1967) informaron de una familia en la que 11 personas en 4 generaciones tenían cataplexia. Tres pueden haber tenido narcolepsia. No se produjo ningún caso de transmisión de hombre a hombre en el pedigrí.

En un estudio de 50 personas con narcolepsia-cataplexia, Baraitser y Parkes (1978) descubrieron que el 52% tenía un pariente de primer grado afectado y que el 41,9% de los hermanos de esos probandos con un padre afectado estaban igualmente afectados. En un tercio de los casos en los que dos hermanos estaban afectados, uno de los padres también lo estaba. Tras la corrección por edad, el 41,2% de los niños estaban afectados.

Los resultados del estudio familiar de Mueller-Eckhardt et al. (1986) fueron consistentes con un modo de herencia dominante con penetrancia incompleta de un hipotético gen de susceptibilidad a la enfermedad.

En una población clínica de 334 pacientes narcolépticos no emparentados, Guilleminault et al. (1989) encontraron que el 40% de los probandos tenían al menos 1 miembro de la familia con una queja de somnolencia diurna aislada y el 6% tenía antecedentes familiares positivos de narcolepsia. Sólo en 2 familias había 3 o más familiares afectados. Los miembros de la familia solían compartir el mismo haplotipo HLA-DR2 que el probando pero no tenían narcolepsia.

Para encontrar pruebas directas de la hipótesis autoinmune de la narcolepsia, Smith et al. (2004) inyectaron ratones con IgG purificada del suero de 9 pacientes con narcolepsia. Las tiras del músculo detrusor de la vejiga de los ratones mostraron mayores respuestas contráctiles al agonista colinérgico muscarínico carbacol y a la acetilcolina liberada endógenamente en la estimulación del campo eléctrico, en comparación con las tiras musculares de ratones inyectados con IgG de individuos de control. La actividad funcional estaba presente en la IgG de cada paciente con narcolepsia. No hubo aumento de la actividad de los conductos deferentes, un modelo de neurotransmisión simpática. Smith et al. (2004) concluyeron que los pacientes con narcolepsia tienen un autoanticuerpo IgG funcional que aumenta la neurotransmisión colinérgica postganglionar.

Usando estudios inmunohistoquímicos detallados, Crocker et al. (2005) y Blouin et al. (2005) demostraron de forma independiente que los pacientes con narcolepsia tienen una marcada reducción (del 5 al 11% de lo normal) de las neuronas productoras de orexina en los núcleos hipotalámicos posterior, lateral, dorsal y dorsomedial en comparación con los controles normales. Los resultados de ambos estudios indicaron que la narcolepsia está asociada a una pérdida de las propias neuronas productoras de orexina, más que a un fallo en la producción de la proteína orexina. Los resultados eran coherentes con una neurodegeneración selectiva de estas células o con un proceso autoinmune.

Latorre et al. (2018) utilizaron pantallas celulares sensibles y detectaron células T CD4+ específicas para la hipocretina en los 19 pacientes con narcolepsia analizados. Se encontraron células T específicas para tribbles homolog-2 (TRIB2; 609462), otro autoantígeno de las neuronas de hipocretina, en 8 de 13 pacientes. Las células T CD4+ autoreactivas eran policlonales, se dirigían a múltiples epítopos, estaban restringidas principalmente por HLA-DR (véase 142860) y no presentaban reacción cruzada con antígenos de la gripe. También se detectaron células T CD8+ específicas de hipocretina en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de varios pacientes con narcolepsia. Se detectaron clonotipos autorreactivos en serie en la sangre de los mismos, e incluso de diferentes pacientes, pero no en individuos sanos de control. Latorre et al. (2018) concluyeron que sus hallazgos solidificaban la etiología autoinmune de la narcolepsia.

Gen HCRT

Peyron et al. (2000) identificaron una mutación dominante, presumiblemente de novo, del gen HCRT en un único caso de narcolepsia de inicio temprano (602358.0001).

Asociación con la región HLA del cromosoma 6p21

Casi el 100% de los individuos de ascendencia europea con narcolepsia son portadores del haplotipo HLA DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Sin embargo, entre el 15 y el 25% de los individuos de la población general también son portadores de este haplotipo de riesgo, lo que sugiere que es necesario pero no suficiente para el desarrollo del trastorno (resumen de Hor et al., 2010).

Algunos hallazgos reportados son consistentes con una destrucción mediada inmunológicamente de las células que contienen hipocretina en la narcolepsia humana (Mignot et al., 2001).

Langdon et al. (1984) encontraron que todos los 37 pacientes eran HLA-DR2 en comparación con el 21,5% de 200 controles normales. Señalaron que ésta es la asociación HLA-enfermedad más fuerte encontrada hasta ahora. Los estudios con sondas de ADN serán de gran interés; es posible que un subtipo de DR2 sea el responsable. El defecto molecular de la narcolepsia podría ser dilucidado por esta línea de investigación. Valdría la pena realizar estudios de vinculación convencionales.

En Japón, Juji et al. (1984) encontraron que todos los pacientes con narcolepsia eran DR2 positivos. Matsuki et al. (1985) estudiaron los tipos de HLA y de complemento en 111 pacientes japoneses con narcolepsia y en 6 familias de casos múltiples. Descubrieron que B35-DR2, B15-DR2 y B51-DR2 eran los haplotipos más frecuentes en los narcolépticos japoneses, mientras que éstos eran raros en la población normal. El haplotipo más frecuente de HLA-DR2 en los japoneses tenía una frecuencia en los narcolépticos de sólo un tercio de la de los controles. Es un haplotipo diferente, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (véase HLA-DQB1, 604305), el que se encuentra con mayor frecuencia en los narcolépticos caucásicos.

En estudios familiares, Matsuki et al. (1985) encontraron 4 personas sin signos de narcolepsia entre 19 sujetos con los haplotipos de susceptibilidad a la enfermedad, lo que sugiere una penetrancia incompleta. Mueller-Eckhardt et al. (1986) encontraron que 57 de 58 narcolépticos alemanes no emparentados eran positivos para DR2 y DQw1. Un paciente con signos típicos de narcolepsia resultó negativo para estas dos especificidades. En un apéndice llamaron la atención sobre otros 2 casos de narcolepsia DR2-negativa. En un estudio sobre la narcolepsia entre los judíos israelíes, Wilner et al. (1988) descubrieron mediante tipificación HLA convencional que los 7 pacientes narcolépticos estudiados eran portadores del haplotipo HLA-DR2. El análisis de los RFLP mostró que los 7 tenían el patrón RFLP visto en el haplotipo DR2,Dw2. La frecuencia de este haplotipo en la población israelí sana es del 3,2%. No se han realizado estudios familiares en esta población.

Aunque la mayoría de los pacientes con narcolepsia tenían el haplotipo DR2, Guilleminault et al. (1989) encontraron 2 nuevos narcolépticos DR2 negativos y predijeron que hasta el 9% de los pacientes blancos norteamericanos no emparentados con narcolepsia serán DR2 negativos. Entre los 19 casos de antecedentes familiares positivos de narcolepsia, hubo 1 caso de padre e hijo afectados. Singh et al. (1990) presentaron datos relevantes sobre el papel del DR2 en este trastorno a partir de un estudio de 3 familias. Kuwata et al. (1991) indicaron que habían tipificado los antígenos HLA de 264 pacientes con narcolepsia desde su primer informe en 1984 (Juji et al., 1984). Todos los pacientes fueron positivos para el subtipo DRw15 de HLA-DR2 y el subtipo DQw6 de DQw1. La secuenciación de nucleótidos y la electroforesis en gel de campo pulsado no revelaron ningún cambio completamente específico en la región DR/DQ que pudiera explicar esta susceptibilidad. Mignot et al. (1991) indicaron que la narcolepsia está asociada al haplotipo HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), que está presente en el 32,8% de los caucásicos y el 7,7% de los controles normales asiáticos, respectivamente, en comparación con el 90 al 95% de los caucásicos y el 100% de los pacientes narcolépticos asiáticos. No se ha encontrado ninguna prueba de inmunopatología anormal en los pacientes narcolépticos. Los estudios de ADN no han revelado diferencias entre los genes DRw15 y DQw6 de los narcolépticos y los de los normales.

Matsuki et al. (1992) revisaron brevemente las pruebas que indican que se ha encontrado un alelo específico de DQw6, concretamente DQB1*0602, en todos los pacientes narcolépticos analizados, lo que demuestra que el gen de susceptibilidad a la enfermedad para la narcolepsia es éste o un gen situado cerca de él en lugar de DRw15 (DR2). Por lo tanto, el DQ y no el DR es el gen marcador que debe buscarse para el diagnóstico de la narcolepsia. Se ha informado de familias múltiples con narcolepsia no vinculadas a HLA (Guilleminault et al., 1989; Singh et al., 1990).

Mignot y cols. (1997) identificaron con el HLA a 509 pacientes inscritos en un ensayo clínico del fármaco modafinilo y analizaron los resultados en relación con la cataplexia, un síntoma de la narcolepsia caracterizado por la debilidad muscular desencadenada por las emociones. Los resultados mostraron que la asociación HLA (con DQB1*0602) es tan estrecha como se había informado anteriormente (del 85 al 95%) cuando la cataplejía es clínicamente típica o grave. También encontraron que los pacientes con cataplexia leve, atípica o sin cataplexia tenían una frecuencia de DQB1*0602 significativamente mayor (40 a 60%) en comparación con los controles emparejados étnicamente (24%).

Siegel (1999) revisó la naturaleza de la narcolepsia y el sistema de hipocretina (HCRT; 602358). Las hipocretinas (que también se llaman orexinas) son un par de neuropéptidos producidos a partir de una única proteína precursora (de Lecea et al., 1998). Nishino et al. (2000) midieron la HCRT inmunorreactiva en el líquido cefalorraquídeo de 9 pacientes con narcolepsia y 8 controles de la misma edad. Todos los pacientes eran positivos para HLA-DR2/DQB1*0602. El HCRT1 era detectable en todos los controles; en 7 de los 9 pacientes, las concentraciones de HCRT estaban por debajo del límite de detección del ensayo. Los autores propusieron que una destrucción mediada por la autoinmunidad asociada al HLA de las neuronas que contienen HCRT en el hipotálamo lateral podría producir narcolepsia en estos pacientes.

Mignot et al. (2001) investigaron la influencia de los alelos HLA de clase II, además del HLA-DQB1*0602, en la susceptibilidad a la narcolepsia. En los afroamericanos, los americanos blancos y los japoneses, se observó un fuerte efecto de la homocigosidad DQB1*0602. Descubrieron que 9 alelos HLA de clase II portados en trans con DQB1*0602 influían en la predisposición a la enfermedad. Dos alelos DQ y 4 DR se asociaron con riesgos relativos significativamente mayores; 3 alelos DQ resultaron ser protectores. Interpretaron los resultados para indicar que las complejas interacciones HLA-DR y -DQ contribuyen a la predisposición genética a la narcolepsia humana, pero que es muy probable que también estén implicados otros loci de susceptibilidad. Junto con los descubrimientos relativos al papel de la hipocretina en la narcolepsia, los hallazgos se consideraron consistentes con una destrucción mediada inmunológicamente de las células que contienen hipocretina en este trastorno.

Dauvilliers et al. (2004) informaron de un par de niñas gemelas monocigóticas que eran discordantes para la narcolepsia y para los niveles de hipocretina en el LCR. A la edad de 11 años, la gemela afectada desarrolló somnolencia diurna excesiva recurrente con frecuentes ataques de sueño en la escuela, así como parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas. Se observó un rápido aumento de peso al inicio de la enfermedad. La hipocretina del LCR estaba por debajo del nivel de detección. No se identificaron mutaciones en la hipocretina ni en los dos genes del receptor de la hipocretina (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) La gemela no afectada no presentaba síntomas de sueño, niveles normales de hipocretina en el LCR ni aumento de peso. Ambas niñas eran positivas para el alelo HLA-DQB1*0602. Dauvilliers et al. (2004) concluyeron que existe un fuerte efecto ambiental desencadenante en el desarrollo de la narcolepsia y sugirieron que DQB1*0602 puede conferir susceptibilidad.

Khatami et al. (2004) informaron de un par de mujeres gemelas monocigóticas que eran concordantes para la narcolepsia y el HLA-DQB1*0602. El inicio en ambas hermanas se produjo alrededor de la edad de 7 a 9 años, con una manifestación completa durante la adolescencia. Aunque ambas informaron de cataplexia, las características más graves fueron la somnolencia diurna y la parálisis del sueño. La cataplexia completa era poco frecuente. Ambas hermanas tenían niveles normales de hipocretina en el LCR, y no se identificaron mutaciones en los genes de la hipocretina o de los receptores de hipocretina. Khatami et al. (2004) sugirieron que el tipo de HLA y la señalización de la hipocretina pueden estar asociados independientemente con el desarrollo de la narcolepsia.

En un estudio de asociación genómica de 562 individuos europeos con narcolepsia y 702 controles emparejados étnicamente, con replicación independiente en 370 casos y 495 controles, todos ellos heterocigotos para el haplotipo de riesgo DRB1*1501-DQB1*0602, Hor et al. (2010) encontraron una asociación significativa con una variante protectora rs2858884 situada 8,8 kb aguas arriba de HLA-DQA2 (613503) (p = 2,94 x 10(-8); odds ratio de 0,56). La frecuencia del alelo menor C fue mayor (17%) en la población de control que en los individuos con narcolepsia (10%), lo que sugiere un efecto protector. Otros análisis revelaron que el rs2858884 está fuertemente vinculado a DRB1*03-DQB1*02 (p inferior a 4 x 10(-43)) y a DRB1*1301-DQB1*0603 (p inferior a 3 x 10(-7)). Los pacientes con narcolepsia casi nunca portaban el haplotipo DRB1*1301-DQB1*0603 en trans con el haplotipo de riesgo HLA (p inferior a 6 x 10(-14)). Este haplotipo HLA protector sugirió además una implicación causal de la región HLA en la susceptibilidad a la narcolepsia.

La molécula humana MHC clase II codificada por DQA1*0102/DQB1*0602 (denominada DQ0602) confiere una fuerte susceptibilidad a la narcolepsia pero una protección dominante contra la diabetes tipo I (222100). Para dilucidar las características moleculares que subyacen a estas propiedades genéticas contrastadas, Siebold et al. (2004) determinaron la estructura cristalina de la molécula DQ0602 a una resolución de 1,8 angstroms. Las comparaciones estructurales con moléculas DQ homólogas con asociaciones diferenciales con la enfermedad pusieron de manifiesto una interacción no reconocida anteriormente entre el volumen del bolsillo P6 y la especificidad del bolsillo P9, lo que implica que la presentación del repertorio de péptidos ampliado es fundamental para la protección dominante contra la diabetes de tipo I. En la narcolepsia, el volumen del bolsillo P4 parece ser fundamental para la susceptibilidad, lo que sugiere que la presentación de una población específica de péptidos desempeña un papel importante.

Se estima que la frecuencia en Estados Unidos está entre el 0,050% y el 0,067%.

La narcolepsia afecta a más de 1 de cada 2.000 individuos (Blouin et al., 2005).

La narcolepsia hereditaria se ha descrito en varias especies animales. Motoyama et al. (1989) no pudieron establecer el vínculo con el complejo mayor de histocompatibilidad o con un RFLP específico relacionado con el MHC en la enfermedad canina. Mignot et al. (1991) informaron sobre estudios en una colonia de perros narcolépticos en los que el trastorno se transmite como un rasgo autosómico recesivo con penetrancia total, designado canarc-1. Se ha encontrado el mismo gen en las razas Doberman y Labrador (Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982). Al igual que en el trastorno humano, los animales afectados están excesivamente somnolientos, tienen una corta latencia del sueño durante el día y un sueño fragmentado durante la noche, y muestran el sello de la enfermedad, la cataplexia (episodios de debilidad muscular inducidos por las emociones). Mignot et al. (1991) demostraron que el gen canarc-1 no está localizado dentro del clúster MHC del perro, sino que está estrechamente ligado a una banda polimórfica con fuerte homología con una región de conmutación humana del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina mu.

Faraco et al. (1999) aislaron clones genómicos que abarcaban el marcador canarc-1 y la región de inmunoglobulina de cadena pesada variable en caninos. Presentaron datos que indicaban que el marcador de tipo mu no forma parte de la maquinaria de las inmunoglobulinas caninas.

Ostrander y Giniger (1999) analizaron la narcolepsia en perros y ratones. Publicaron un pedigrí parcial de una familia de Doberman pinscher en la que la narcolepsia era autosómica recesiva y totalmente penetrante, como publicaron Lin et al. (1999). Lin et al. (1999) mapearon y clonaron el gen responsable. Se descubrió que la región del cromosoma 12 canino en la que se mapeó el locus canarc-1 presentaba una sintenia ortóloga con la región bien mapeada del 6p21 humano. Esto facilitó en gran medida el desarrollo de un contig de BAC en la región y la identificación del gen que codifica el receptor de hipocretina tipo 2 (HCRTR2; 602393) como un candidato plausible. Mediante la secuenciación genómica del gen Hcrtr2 del dóberman narcoléptico, Lin et al. (1999) identificaron una inserción que daba lugar a un empalme aberrante y a una transcripción truncada. Identificaron una deleción diferente en el transcrito Hcrtr2 en el Labrador narcoléptico. Lin et al. (1999) especularon que estos cambios interrumpen la localización adecuada de la membrana o las funciones de transducción de este receptor. Chemelli et al. (1999) diseñaron un modelo de ratón de narcolepsia que implicaba independientemente la misma vía genética. Los estudios fisiológicos y farmacológicos de los Doberman pinschers sugirieron una estrecha similitud entre el fenotipo canarc-1 y la narcolepsia humana (Nishino y Mignot, 1997).

La narcolepsia familiar se conoce desde que Westphal (1877) describió a una madre y un hijo afectados.