En esta conferencia definiremos la condición del esófago de Barrett, exploraremos brevemente la epidemiología del esófago de Barrett y su relación con el adenocarcinoma. Hablaremos brevemente sobre el papel de la vigilancia, las técnicas de vigilancia y las estrategias empleadas para esta afección, y hablaremos de las opciones de manejo.
El esófago de Barrett se define como una afección en la que el epitelio escamoso normal del esófago distal ha sido sustituido por un epitelio columnar metaplásico. Descubrimos que este epitelio columnar metaplásico contiene en realidad una amplia variedad de tipos celulares que incluyen células gástricas, del intestino delgado, pancreáticas y colónicas. Durante los últimos años, el enfoque intensivo en la histopatología de esta afección ha dado lugar al descubrimiento de que los tipos de células intestinales, predominantemente la metaplasia intestinal (que es un epitelio con una superficie vellosa y células caliciformes) es el tipo de tejido de interés que tiene una mayor propensión a degenerar en adenocarcinoma. Endoscópicamente, el esófago de Barrett se ve como un cambio de color del tejido que recubre el esófago distal. El epitelio escamoso normal suele verse como un revestimiento grisáceo o plateado, mientras que el esófago de Barrett adquiere un tono más rosado, anaranjado o salmón. Si se obtuvieran biopsias de estos campos se vería la diferencia entre el epitelio normal del esófago de Barrett y el de la metaplasia intestinal. El esófago de Barrett ha sido una definición en la evolución. Ha sido un blanco móvil con múltiples influencias, principalmente anatómicas, endoscópicas e histológicas. A medida que ha aumentado el conocimiento anatómico de la unión del GE, las definiciones y los criterios han cambiado un poco. Con el uso generalizado de la endoscopia y la evaluación directa por vídeo del esófago distal nos hemos enfrentado a la cuestión de cuánta mucosa de color salmón es demasiado. Por otra parte, hay que recordar que la revisión histológica es un campo interpretativo y que, a medida que se han producido diversos avances con las cepas y las técnicas de seccionamiento, esto también ha influido en nuestras definiciones.
La historia del esófago de Barrett se remonta a la década de 1950, cuando un cirujano británico, Norman Barrett, afirmó que la mucosa gástrica que se extendía hacia el esófago distal era normal y tenía un origen congénito. En la década de 1960 se cuestionó que pudiera ser una condición adquirida y que pudiera estar relacionada con la enfermedad por reflujo gastroesofágico. En la década de 1970 se realizaron múltiples estudios que confirmaron que el esófago de Barrett estaba efectivamente relacionado con la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Al mismo tiempo, se realizaron mejoras histológicas. Se descubrió que había múltiples líneas celulares implicadas y que estos tipos celulares podían volverse displásicos, y se asoció además con el adenocarcinoma del esófago distal y la unión GE. En la década de 1980 se centró la atención en un tipo celular concreto, el de la metaplasia intestinal y las células caliciformes. Desde los años 90 hasta la actualidad, se ha prestado mucha atención a las cuestiones relacionadas con el cribado, la vigilancia y el tratamiento de esta enfermedad. El esófago de Barrett representa una especie de enigma clínico. Como se ha descrito anteriormente, hay cuestiones anatómicas, endoscópicas e histológicas en juego. Desde el punto de vista anatómico, la distinción entre el final del esófago distal y el comienzo del estómago proximal puede no estar del todo clara. Los principales componentes de la unión gastroesofágica (GE) son la crura diafragmática, el esfínter esofágico inferior y la unión escamocolumnar. A modo de definición, la unión gastroesofágica se define como el aspecto más proximal de los pliegues gástricos, donde el esófago tubular desemboca en la cavidad gástrica. Estos puntos de referencia anatómicos pueden estar distorsionados debido a la hernia de hiato (que es bastante común en los pacientes con enfermedad de reflujo grave), a inflamaciones como la esofagitis y la ulceración, que oscurecen la unión escamocolumnar, así como al movimiento en el momento de la biopsia. Hay que recordar que la endoscopia es un procedimiento dinámico. Hay movimiento del paciente, movimiento del endoscopista y todo el campo es móvil.
La epidemiología de esta afección, el esófago de Barrett, es bastante interesante. Si uno mira los estudios de autopsia se ha estimado que uno de cada 57-105 pacientes tiene la condición de esófago de Barrett. Expresado de otra manera, esto supondría 376 casos de Barrett por cada 100.000 pacientes de la población, por lo que es bastante evidente que hay un número totalmente superior de personas que andan por ahí con esófago de Barrett y que nunca llegan al diagnóstico clínico. Se calcula que en la endoscopia superior rutinaria el esófago de Barrett representa 1 de cada 100 casos. Si se afina la búsqueda a la endoscopia superior en pacientes con síntomas de ERGE se encuentra en 10-15 pacientes de cada 100. Se estima que ocurre en el 8%-12% de los pacientes con síntomas de ERGE, y esto se calcula en unos 700.000 adultos en los Estados Unidos. Desde el punto de vista demográfico, es mucho más frecuente en los blancos que en los negros, y más frecuente en los hombres que en las mujeres. Si se observa la afección asociada al adenocarcinoma, la revisión de la literatura epidemiológica revela que el adenocarcinoma del esófago distal y de la unión GE ha aumentado rápidamente su incidencia y prevalencia desde principios de siglo. Los datos de prevalencia obtenidos entre 1926 y 1976 indican que el adenocarcinoma sólo representaba entre el 0,8% y el 3,7% de todos los cánceres de esófago. Sin embargo, los datos obtenidos entre 1979 y 1992 sugieren que el adenocarcinoma representa hasta el 54%-68% de todos los cánceres de esófago. Como se puede ver, se trata de un aumento bastante drástico, y parte de ello está relacionado con el desarrollo de una recopilación de datos más refinada, así como con la mejora del diagnóstico proporcionada predominantemente por el papel de la endoscopia. Si se observan los datos de incidencia, parece que el diagnóstico de adenocarcinoma en el esófago distal se ha multiplicado casi por tres desde la década de 1970. Se considera que esto representa un verdadero aumento, y no simplemente una revisión en la recogida de datos. Al revisar los factores de riesgo del adenocarcinoma, éstos coinciden con los del esófago de Barrett. Los adenocarcinomas tienden a producirse en personas caucásicas en el 95% de los casos, los hombres más que las mujeres en una proporción de 5:1, y casi el 80% de los adenocarcinomas de esófago se producen en el esófago distal sobre un campo de mucosa de Barrett. Al examinar la incidencia del adenocarcinoma en el entorno del esófago de Barrett se han revisado 18 estudios, y se considera que un paciente con esófago de Barrett tiene un riesgo 40 veces mayor de padecer un adenocarcinoma de esófago distal en comparación con la población general. Además, se ha encontrado adenocarcinoma en pacientes con esófago de Barrett de segmento largo con displasia circundante en el momento de la esofagectomía. La teoría es que los pacientes con segmentos más largos de esófago de Barrett tienen más superficie de displasia y, por tanto, un mayor riesgo de adenocarcinoma. Como sabemos, los tumores no surgen de novo de la noche a la mañana. La transición a una neoplasia franca se produce a lo largo de un periodo de tiempo y mediante una secuencia de cambios histológicos. Se desarrolla gradualmente una metaplasia y, a continuación, a medida que se degeneran las características del tejido, se llega a un tipo de célula displásica que degenera aún más en neoplasia franca o cáncer. Varios estudios han analizado la tasa de progresión hacia la neoplasia franca. En 1992, un estudio publicado en Gastroenterology sugirió que se necesitaba una media de 29 meses para pasar de una displasia de bajo grado a una displasia de alto grado, y 14 meses más para pasar de una displasia de alto grado a un adenocarcinoma franco. Otro estudio publicado en 1996 sugirió que la progresión de displasia a adenocarcinoma se produjo en el transcurso de 18 a 48 meses. Además, en la literatura se han publicado múltiples series que afirman que el adenocarcinoma oculto está presente en muchos pacientes que se cree que sólo tienen displasia de alto grado. Se estima que esto ocurre en el 30%-40% de los pacientes con displasia de alto grado.
Dadas estas estadísticas epidemiológicas y la relación con el edenocarcinoma, muchas personas abogan por la vigilancia de los pacientes con esófago de Barrett con biopsias tomadas cada 1-3 años para buscar cambios tempranos de displasia y neoplasia. Sus defensores afirman que, aunque el esófago de Barrett está asociado a la enfermedad por reflujo gastroesofágico, y se calcula que hay 26 millones de estadounidenses con enfermedad por reflujo, se estima que hay 700.000 pacientes con esófago de Barrett en Estados Unidos. El esófago de Barrett se acepta ahora como una condición premaligna del esófago. Existe un intervalo de oportunidad adecuado, ya que el carcinoma o adenocarcinoma declarado no se produce de la noche a la mañana, y durante estos años de displasia se tiene la oportunidad de intervenir. Se ha demostrado que la detección precoz del cáncer mejora la supervivencia y, por el contrario, la detección tardía permite la progresión de la enfermedad y el desarrollo de condiciones comórbidas y disminuye la supervivencia. Se han realizado varios estudios que comparan a los pacientes con esófago de Barrett sometidos a protocolos de cribado con los que no lo están, y se ha demostrado que los pacientes sometidos a protocolos de cribado suelen presentar cánceres en estadios más bajos o de grado más temprano y tienen una mayor supervivencia a los 5 años en comparación con los pacientes sin cribado. Por el contrario, los que están en contra del cribado o la vigilancia del esófago de Barrett afirman que la prevalencia del esófago de Barrett es 20 veces mayor en los estudios de autopsia que en los diagnósticos clínicos, lo que sugiere que muchas personas tienen la condición de esófago de Barrett pero nunca evolucionan a cáncer. Se ha observado en la literatura en múltiples estudios que en los pacientes que realmente desarrollan adenocarcinoma sólo unos pocos de estos pacientes realmente mueren de complicaciones del propio adenocarcinoma. Se calcula que, de todos los pacientes con Barrett, sólo el 10% desarrolla un adenocarcinoma. Se calcula que el 90% de los pacientes con esófago de Barrett no desarrollan ningún adenocarcinoma. Además, el coste de la vigilancia no es despreciable y existen riesgos relacionados con el procedimiento.
Se han empleado diversas técnicas de vigilancia. Antes de la década de 1990 se utilizaban varios balones abrasivos, se colocaban cepillos citológicos a través de sondas nasales y se obtenían biopsias aleatorias. A principios de la década de 1990 se pusieron de moda los protocolos de biopsia regimentados, y a finales de la década de 1990 se emplearon diversos refinamientos de los protocolos de biopsia utilizando fórceps de tamaño jumbo o de tamaño estándar. Actualmente, en el nuevo milenio, se discute el uso de la ecografía endoscópica en diversas técnicas experimentales para mejorar el diagnóstico y la vigilancia. Encontrar endoscópicamente un foco de displasia y adenocarcinoma puede ser bastante difícil. El área de interés puede ser una zona microscópica o una agrupación de células anormales en todo un campo del esófago de Barrett. Esta zona de interés no es fácilmente visible por vía endoscópica y se asemeja mucho a la búsqueda de una aguja en un pajar. Cameron y otros realizaron un buen estudio en 1997, en el que cartografiaron 30 muestras de esofagectomía resecadas de pacientes con displasia de alto grado demostrada. En este estudio, la superficie media del esófago de Barrett, que es la metaplasia intestinal, era de 32 centímetros. La superficie de la displasia de bajo grado era mucho menor, de 1,3 centímetros. El foco de adenocarcinomas era tremendamente reducido, de 1,1 centímetros. Continuó afirmando que los tres adenocarcinomas más pequeños tienen una superficie de 0,02, 0,3 y 0,4 centímetros cuadrados. Por lo tanto, se ve que la identificación de una zona tan pequeña en un campo amplio es bastante difícil cuando no hay diferencias discernibles a simple vista. Teniendo en cuenta estos resultados, se han definido protocolos de biopsia regimentados en los que se pide al endoscopista que tome cuatro biopsias de cuadrante cada 2 cm a lo largo de todo el esófago de Barrett. Se están investigando varias tecnologías de campo amplio, como la cromoendoscopia y la tomografía de coherencia óptica. Además, se está experimentando con el uso de la ecografía endoscópica, que permite dilucidar varias capas celulares del esófago. La cromoendoscopia es simplemente el uso de tinciones vitales para resaltar las anomalías de la mucosa. Los distintos tipos de epitelios absorben y acumulan selectivamente diversas tinciones. El yodo de Lugol tiñe de negro el epitelio escamoso. El azul de metileno tiñe de azul la metaplasia intestinal y el índigo carmín resalta diversas superficies de la mucosa. Una vez que se emplean los colorantes y se captan selectivamente las zonas de dusplasia, se considera que se pueden tomar biopsias más seleccionadas y dirigidas a la región en cuestión. Se han realizado varios estudios que evalúan el papel de la cromoendoscopia, y en este momento hay 16 estudios en la literatura. Siete están a favor de esta técnica y nueve se oponen a ella. La ecografía endoscópica permite dilucidar las capas microscópicas de la pared esofágica y, cuando se aplica con cuidado, permite detectar los focos precoces de cáncer. Esto requiere un equipo especial y se ha reservado para los centros de atención terciaria con programas de investigación activos en esta área.
La revisión de las opciones de tratamiento hace que surjan varias preguntas interesantes en relación con el esófago de Barrett. Si a un paciente se le diagnostica directamente metaplasia intestinal o esófago de Barrett, las recomendaciones de tratamiento son tratar su enfermedad de reflujo gastroesofágico subyacente con inhibidores de la bomba de protones y someterlo a una endoscopia superior con toma de biopsias aleatorias cada 1-3 años. Si un paciente recibe el diagnóstico de displasia de bajo grado en un campo de esófago de Barrett, se recomienda que se someta a un tratamiento agresivo con inhibidores de la bomba de protones durante 12 semanas y que se incremente el intervalo de vigilancia. En los raros pacientes en los que se detecta una displasia de alto grado o un adenocarcinoma in situ temprano, existen varias opciones de tratamiento que van desde la escisión quirúrgica total del esófago hasta la simple vigilancia continuada. Entre estos dos extremos están surgiendo nuevas terapias endoscópicas, como la resección endoscópica de la mucosa y las terapias ablativas endoscópicas. Repasemos estas opciones de tratamiento. La esofagectomía total es teóricamente curativa. Los estudios han demostrado que los pacientes con displasia de alto grado o carcinoma precoz que fueron detectados mientras estaban inscritos en un programa de vigilancia tuvieron tasas de supervivencia a dos años del 86%, a diferencia de los pacientes que presentaron la enfermedad diseminada a los ganglios linfáticos locales, que tuvieron supervivencias a dos años de menos del 43%. Los defensores de la esofagectomía total sostienen que en los pacientes con displasia de alto grado existe un adenocarcinoma oculto en el 30% – 40% de estos pacientes y que el adenocarcinoma es un cáncer que tiene una tasa temprana de metástasis. La esofagectomía total tiene una mortalidad operatoria que significa que la muerte por la operación se produce en un 0-3% de las veces. La motilidad perioperatoria inmediata es de aproximadamente el 50% y suele dar lugar a una estancia en la UCI de 1 a 2 días y a una hospitalización de 8 a 14 días completos. Las fugas anastomóticas de la resección se producen en el 8% de los pacientes, y la formación de estenosis en el lugar de la anastomosis se produce hasta en el 33% de los pacientes. Teniendo en cuenta estas estadísticas y la naturaleza altamente invasiva de una esofagectomía total, hay un cuerpo emergente de literatura que apoya la vigilancia endoscópica continua de los pacientes con displasia de alto grado.
Los que abogan por la vigilancia continua afirman que la displasia puede ser sobrediagnosticada por los patólogos, que las biopsias endoscópicas pueden diferenciar con precisión la displasia de alto grado del adenocarcinoma, y que la morbilidad y la mortalidad de una esofagectomía total son bastante significativas, especialmente en los pacientes mayores. Dos centros han iniciado el seguimiento en serie de varios pacientes con displasia de alto grado en protocolos de vigilancia. En el Hines VA Medical Center de Chicago, 31 de 40 pacientes con displasia de alto grado no progresaron a adenocarcinoma en un período de siete años. Además, en la Universidad de Washington, 43 de 58 pacientes, es decir, el 74%, no progresaron de displasia de alto grado a adenocarcinoma en una media de 2,5 años. Estos centros abogan por la espera vigilante y la vigilancia continua en estos pacientes, ya que así se preserva su calidad de vida y se evita una cirugía invasiva. Entre estos dos extremos se encuentran dos tecnologías emergentes. La de la resección endoscópica de la mucosa y la de diversas terapias ablativas. La resección endoscópica de la mucosa es simplemente una técnica de levantamiento y enganche que requiere la inyección submucosa de solución salina debajo de una lesión identificada. A continuación se levanta la lesión con unas pinzas y se coloca un asa en la base de la lesión y se aplica una pequeña corriente de cauterio para eliminarla. Esta técnica puede modificarse con el uso de tapones endoscópicos que se ajustan al extremo del endoscopio, así como con el procedimiento de bandas endoscópicas. Las terapias ablativas simplemente inducen una lesión superficial en el epitelio columnar displásico para permitir su sustitución por un epitelio escamoso normal. Esto suele reservarse para los pacientes que se consideran malos candidatos quirúrgicos o los que se niegan a someterse a una esofagectomía. Se han empleado varios dispositivos para inducir lesiones superficiales, como la electrocoagulación multipolar, la plasmacoagulación con argón y la terapia fotodinámica. La electrocoagulación multipolar, el método menos costoso, está ampliamente disponible en las unidades endoscópicas de Estados Unidos, induce un nivel muy superficial de lesión tisular y se ha asociado a una tasa de respuesta completa del 90%. Sin embargo, se induce un campo de lesión tisular en el esófago y existen algunas desventajas como la hemorragia relacionada con el procedimiento, el dolor torácico y la odinofagia en algunos pacientes. Además, esto requiere múltiples sesiones de tratamiento para una respuesta completa. La plasmacoagulación con argón es una tecnología más reciente en la que el gas argón fluye a través de un catéter y atraviesa un electrodo de alta frecuencia que conduce energía a través de una corriente ionizada dirigida a la lesión. Esta técnica no requiere el contacto del tejido con la sonda y permite al endoscopista una mayor libertad de movimiento y la accesibilidad a lesiones antes difíciles de alcanzar. La ventaja de la plasmacoagulación con argón (APC) es que no requiere contacto, tiene una penetración mínima en el tejido y ha sido eficaz en el 86% de los pacientes con respuesta completa a la terapia. De nuevo, se está induciendo una lesión tisular superficial en un amplio campo del esófago y, por tanto, algunos pacientes experimentarán odinofagia, sensación de ardor en el pecho y, ocasionalmente, formación de estenosis. Una vez más, se requieren múltiples sesiones de tratamiento. La terapia fotodinámica (TFD) es una técnica nueva e interesante que se ha tomado del arsenal de la dermatología y se ha modificado para su uso endoscópico. La TFD requiere el uso de un fármaco fotosensibilizador conocido como porfirina, que se absorbe selectivamente en el tejido displásico o anormal. A continuación, el fármaco se activa químicamente mediante una luz láser con una longitud de onda de 630 nanómetros. Esto libera radicales libres en el tejido, lo que provoca una lesión tisular local y la muerte de las células. Un régimen de tratamiento típico para un curso de TFD consistiría en la inyección del agente químico el lunes y el regreso para la endoscopia superior y la aplicación de luz láser el miércoles, y una visita de vuelta para una segunda aplicación de luz láser y desbridamiento el viernes. En varias series comunicadas, entre el 75% y el 80% de los pacientes con esófago de Barrett se han convertido en un epitelio escamoso normal tras los tratamientos con TFD. En un estudio de 100 pacientes, 78 tuvieron la eliminación de su displasia, y 10 de 13 neoplasias superficiales fueron ablacionadas.
En resumen, las terapias ablativas son eficaces, pero en este momento se reservan para los pacientes que se consideran de alto riesgo quirúrgico o los que rechazan la cirugía. En los pacientes con displasia de alto grado, la esofagectomía total se considera la primera línea de tratamiento en este momento.
Las direcciones futuras en la detección y el manejo del esófago de Barrett requerirán avances en tres niveles, siendo el primero un nivel celular en el que se está llevando a cabo una investigación activa para buscar marcadores genéticos o biológicos que permitan centrar las biopsias de vigilancia en aquellos pacientes con mayor riesgo. El segundo nivel sería el avance en las tecnologías endoscópicas de campo amplio que permitirán una aplicación más dirigida de las biopsias. En tercer lugar, la mejora de la epidemiología y la recopilación de datos ayudarán a definir la población de pacientes adecuada a la que debe dirigirse el cribado y la vigilancia.
Wayne Adkisson, M.D.