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Abstract

La eficacia del apoyo lúteo de la administración diaria única de Crinone® 8% (gel de progesterona) se probó en 43 mujeres en un programa de FIV con tasas históricas de embarazo >50%. Los resultados se compararon con los obtenidos en 46 mujeres sometidas simultáneamente a FIV y que recibían 50 mg de progesterona i.m., y con los datos históricos. Las tasas de embarazo (PR) se evaluaron aproximadamente 2 semanas después de someterse a la FIV mediante la medición de la gonadotrofina coriónica humana (HCG) (PR total), mediante ecografía 2-4 semanas después (PR clínica) y mediante el recuento de nacimientos. Se comparó la experiencia previa con otras formulaciones de progesterona con la de Crinone 8%. Las características demográficas y de FIV fueron comparables para ambos grupos tratados simultáneamente. Las tasas de RP total, RP clínica y nacidos vivos fueron similares para los grupos de Crinone y de progesterona i.m. concurrente: 31 (72,1%) frente a 34 (73,9%); 26 (60,5%) frente a 28 (60,9%), y 23 (53,5%) frente a 23 (50%) respectivamente. Las tasas de RP clínica y de nacidos vivos también fueron similares a los últimos datos comunicados a la Sociedad de Terapia de Reproducción Asistida. La aceptabilidad general de Crinone 8% fue excelente. Entre los sujetos con experiencia previa en inyecciones i.m., la mayoría de los pacientes (69,2%) estuvieron de acuerdo en que el gel era más fácil de usar, menos doloroso (76,9%) y requería menos tiempo (61,5%) que las inyecciones i.m. En conclusión, Crinone 8% ofrece una mejora apreciable, ya que proporciona una opción eficaz de apoyo lúteo que evita las dolorosas inyecciones i.m..

Introducción

La necesidad de apoyo lúteo en los programas de FIV ha sido universalmente reconocida (Soliman et al., 1994). Sin embargo, la forma óptima en que debe administrarse este apoyo sigue siendo motivo de debate. Muchos programas europeos han sustituido la progesterona i.m. por la progesterona vaginal después de que la vía vaginal demostrara ser al menos tan eficaz como las inyecciones i.m. para cebar la receptividad endometrial (Bourgain et al., 1990) y preparar y mantener el embarazo en los ciclos de óvulos de donante (Devroey et al., 1989) y en los ciclos regulares de FIV (Smitz et al., 1993). Sin embargo, todos los preparados de progesterona vaginal que se han utilizado hasta la fecha requieren engorrosas administraciones diarias múltiples para proporcionar efectos endometriales sostenidos y un apoyo eficaz durante la fase lútea.

En contraste con los resultados de la vía vaginal, la progesterona oral fue inadecuada para inducir las transformaciones endometriales que normalmente se observan en la fase lútea (Bourgain et al., 1990) y para proporcionar un apoyo adecuado durante la fase lútea en los ciclos de FIV (Licciardi et al., 1999). La falta de efectos endometriales adecuados observada incluso con grandes dosis de progesterona oral se ha relacionado con la alta tasa de metabolismo de la progesterona durante el primer paso hepático, que es responsable de una biodisponibilidad de <10% (Nahoul et al., 1987, 1993). Por lo tanto, la progesterona oral no es una opción aceptable para el apoyo lúteo en la FIV.

A pesar de los resultados prometedores, los médicos estadounidenses han sido notoriamente reacios a utilizar la progesterona vaginal en su práctica de la FIV. Esto se debe, en parte, a la preocupación de que la progesterona vaginal no proporcione suficientes concentraciones de progesterona en plasma para garantizar las altas tasas de embarazo (PR) comunicadas por varios grupos en los Estados Unidos (Centers for Disease Control, 1998; Gardner y Lane, 1998). Las bajas concentraciones de progesterona plasmática reportadas por los equipos que utilizaron supositorios vaginales han alimentado estas preocupaciones (Schmidt et al., 1989). La falta de un producto farmacéutico adecuadamente diseñado para el uso vaginal también ha sido un factor que ha limitado el uso de la administración vaginal. De hecho, el uso de progesterona vaginal ha seguido siendo marginal en los programas de FIV en los Estados Unidos, a pesar de los prometedores resultados obtenidos con las primeras formulaciones vaginales (Simon et al., 1986; Sauer et al., 1987; Schmidt et al., 1989; Steingold et al., 1989). La comunidad médica también cuestionó la fiabilidad de la liberación y absorción de progesterona de productos que no habían sido probados a fondo y/o que no habían sido formulados específicamente para uso vaginal.

Ahora, con la disponibilidad del gel de progesterona vaginal de liberación controlada y sostenida, Crinone® 8% (Serono Laboratories, Randolph, MA, USA) existe un producto de grado farmacéutico para la administración de progesterona por vía vaginal. Este producto ha sido indicado formalmente para la administración de suplementos de progesterona en la terapia de reproducción asistida (TRA) por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y otras agencias europeas, incluida la Agencia de Control de Medicamentos británica (MCA). La aprobación de la FDA se basó en la demostración de la eficacia del producto, incluso en ausencia total de producción endógena de progesterona por los ovarios (Gibbons et al., 1998; Jobanputra et al., 1999). En el presente ensayo, se probó la eficacia de la administración diaria única del gel vaginal de progesterona de liberación sostenida, Crinone 8%, para el apoyo lúteo en un programa de FIV de gran éxito que tiene tasas de embarazo en curso (>20 semanas) que superan habitualmente el 50%.

Materiales y métodos

Selección de pacientes

Se ofreció la participación en el estudio a mujeres que se sometieran a FIV en el Centro de Medicina Reproductiva de Colorado durante un período de 15 meses (de julio de 1997 a octubre de 1998). Por razones prácticas, la participación en el estudio se limitó a las mujeres que vivían en las proximidades geográficas del programa. Las pacientes no podían ser incluidas en el estudio si tenían antecedentes de hemorragia uterina disfuncional, enfermedad urogenital actual o respuesta alérgica previa a un producto que contuviera progesterona. Además, las pacientes no podían utilizar ningún producto que contuviera progesterona u otra progestina durante el ciclo de tratamiento de FIV. Las pacientes sólo podían recibir un ciclo de tratamiento del estudio. Por lo tanto, las pacientes que se hubieran inscrito previamente quedarían excluidas de participar en el estudio durante un ciclo de FIV posterior. Todas las pacientes dieron su consentimiento por escrito tras haber sido debidamente informadas de los posibles riesgos. El protocolo del estudio y el formulario de consentimiento informado fueron revisados y aprobados por una Junta de Revisión Institucional (IRB) independiente.

Los resultados de este grupo se compararon con: (i) un grupo de pacientes de control obtenido mediante la identificación de 46 pacientes consecutivas de FIV que se inscribieron a partir de octubre de 1997, que habían cumplido criterios de inclusión similares, pero que habían recibido apoyo lúteo de progesterona i.m. (50 mg/día); y (ii) los datos históricos de FIV comunicados para 1996 a la Sociedad de Terapia de Reproducción Asistida (SART) (CDC, 1998), es decir.Es decir, el último conjunto de datos comunicados antes del uso de Crinone.

Diseño del estudio

Se trata de un ensayo abierto diseñado para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del gel vaginal de progesterona, Crinone 8%. Se reclutó un grupo de sujetos (n = 43) para recibir Crinone 8%, y los resultados se compararon con los de dos grupos de control. Un grupo de comparación consistía en una muestra de tamaño similar de mujeres (n = 46) que se sometían a FIV simultáneamente pero que recibían el apoyo lúteo de la progesterona suministrada mediante inyecciones i.m. (50 mg/día), mientras que el segundo se basaba en datos históricos de 1996 comunicados a SART (CDC, 1998).

Protocolos de estimulación

Las participantes en el estudio recibieron estimulación ovárica de acuerdo con un protocolo estandarizado que incluía la disminución de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) en la fase lútea. De acuerdo con este protocolo, se iniciaron 0,5 mg de acetato de leuprolida (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, EE.UU.), administrados diariamente por inyección s.c., durante la fase lútea. Esta dosis se mantuvo hasta que se logró la supresión ovárica, confirmada por las concentraciones de estradiol y la ecografía. Esta dosis se redujo a la mitad con el inicio de la estimulación ovárica y se continuó hasta la administración de gonadotrofina coriónica humana (HCG). La estimulación ovárica se inició con gonadotrofina menopáusica humana (HMG) o FSH recombinante. La dosis inicial típica se fijó en 225 a 450 UI/día durante 5 días, basándose en las respuestas anteriores a la HMG y/o en los valores basales de FSH. Los ajustes posteriores de la dosis se basaron en los hallazgos ecográficos y en las concentraciones hormonales en plasma, tal como se describió anteriormente (Schoolcraft et al., 1991; Meldrum, 1992, 1996). Brevemente, cuando al menos dos folículos tenían un diámetro ≥18 mm, se administraban 10.000 UI de HCG (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, USA). La recuperación de ovocitos se realizó entre 35 y 36 horas después de la administración de HCG.

A menos del 10% de las pacientes designadas como malas respondedoras se les administró un tratamiento diferente de estimulación de la ovulación conocido como `microflare’ (Schoolcraft et al., 1997). Este tratamiento consistía en 0,02 mg de acetato de leuprolida, administrado dos veces al día por inyección s.c. a partir del día 3 del ciclo, tras 2-4 semanas de uso de anticonceptivos orales. El día 5 del ciclo, se inició el tratamiento con HMG o FSH recombinante a la dosis de 600 UI/día, mientras se continuaba con el acetato de leuprolida. El resto del protocolo de microflagelación fue similar al del protocolo estandarizado, que se utiliza de forma rutinaria en nuestra práctica. La frecuencia con la que se empleó el protocolo de microflagelación fue similar (<10%) en ambos grupos de control.

El apoyo lúteo

Se inició el apoyo lúteo 2 días después de la recuperación de ovocitos, independientemente de si se proporcionó a partir del gel vaginal o de las inyecciones i.m. En el grupo de estudio del gel vaginal de progesterona, 43 mujeres sometidas a ciclos de FIV aplicaron dosis únicas diarias de Crinone 8%. En ambos casos, el apoyo lúteo se mantuvo hasta la realización de la prueba de embarazo y hasta 12 semanas en caso de embarazo. Las otras 46 mujeres infértiles sometidas a ciclos de FIV concurrentes, que sirvieron de grupo de control, recibieron apoyo lúteo mediante inyecciones diarias i.m. de progesterona (50 mg).

Determinación del estado de embarazo

El estado de embarazo se determinó mediante la concentración sérica de β-HCG aproximadamente 2 semanas después de la transferencia de embriones (RP total), mediante ecografías 2-4 semanas después (RP clínica) y mediante el recuento de nacidos vivos. La pérdida bioquímica del embarazo se definió como cualquier valor de β-HCG >5 mIU/ml que no evolucionara a un embarazo clínico. La pérdida total de embarazos se definió como el número de embarazos positivos (RP total) que no evolucionaron a un nacimiento vivo. Todos los datos de RP se evaluaron con referencia al número de transferencias de embriones, ya que, por su diseño, el estudio comparaba dos formas de apoyo lúteo que posiblemente afectaban a la implantación de los embriones.

Aceptabilidad por parte de las pacientes

La aceptabilidad del gel de progesterona vaginal se evaluó mediante un cuestionario para las pacientes que fue completado por cada sujeto después de su última administración de Crinone 8%. Se pidió a los sujetos que clasificaran su experiencia general con el uso de Crinone 8% en función del grado de dificultad de la administración, la suciedad, la presencia de dolor y la interferencia con el coito. Se utilizó una escala de 1 (mucho) a 7 (nada) para evaluar la experiencia general del sujeto con el uso de Crinone 8% respecto a estos factores. Además, se pidió a los sujetos que habían utilizado previamente otras formulaciones que clasificaran su experiencia con el uso de Crinone 8% en comparación con el uso de progesterona administrada por inyección o supositorio: más fácil de usar, menos doloroso, tarda menos en administrarse y método preferido. Se utilizó una escala de 1 (totalmente de acuerdo) a 7 (totalmente en desacuerdo) para evaluar cómo era la experiencia general de cada sujeto con Crinone 8% en comparación con otras formulaciones de progesterona utilizadas anteriormente en estos aspectos del tratamiento.

Análisis estadístico

Aunque el estudio no se diseñó para determinar la equivalencia entre la progesterona i.m. y Crinone 8%, se realizaron pruebas estadísticas como un análisis descriptivo. Los resultados comparables en el grupo de Crinone 8% y en ambos grupos de control se considerarían de apoyo para demostrar la eficacia de Crinone 8%.

Los tres grupos de pacientes de FIV se compararon mediante la prueba t de Student o la prueba exacta de Fisher, con comparaciones de dos colas, o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, con comparaciones de una cola. Se utilizó la estadística χ2 para analizar los datos discontinuos.

Resultados

Las características de los pacientes y del tratamiento de los grupos de estudio y de control concurrente se resumen en la tabla I. Todos los parámetros demográficos de los pacientes fueron similares para ambos grupos de pacientes de FIV. En cuanto a las características de la FIV, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos, aunque el número de intentos previos de FIV fue significativamente mayor para el grupo de Crinone (P < 0,001), y los días de estimulación con gonadotrofina también fueron ligeramente superiores (P = 0,027). Las concentraciones iniciales de FSH en la fase folicular temprana fueron similares: 7,9 ± 2,4 y 8,3 ± 2,8 mUI/ml para el grupo de Crinona y el grupo de progesterona i.m. respectivamente. No hubo diferencias en el número de embriones transferidos para estos dos grupos de pacientes de FIV.

Las tasas de embarazo totales (bioquímicas) alcanzadas en las mujeres que recibieron Crinone (72,1%) fueron similares a las observadas en el grupo de progesterona i.m. (73,9%) (NS). La tasa de embarazo clínico y la tasa de nacidos vivos en los dos grupos de FIV concurrentes y los datos históricos comunicados al SART se muestran en la Tabla II. Los grupos de Crinone y FIV i.m. fueron similares en cuanto a la tasa de embarazo clínico: 60,5% (26/43) frente a 60,9% (28/46); y en cuanto a la tasa de nacidos vivos: 53,5% (23/43) frente a 50% (23/46). La tasa de nacidos vivos en el grupo de Crinone (53,5%) fue similar a los resultados históricos comunicados al SART para los dos grupos de edad más jóvenes (57,7% para las mujeres de <35 años y 51,7% para las de 35-39 años). La comparación del grupo del 8% de Crinone, cuya edad media era de 36,2 ± 4,5 años, con el grupo de edad comparable notificado al SART sugirió realmente una tendencia a la mejora de los resultados (53,5 frente al 51,7% para Crinone y los datos históricos, respectivamente).

Las tasas de embarazos bioquímicos (n) y de pérdida total de embarazos (n) fueron también similares para los controles de Crinone y los controles i.m. concurrentes: 16,1% (5) frente a 17,6% (6) y 22,6% (7) frente a 32,3% (11) respectivamente.

En general, la aceptabilidad de Crinone 8% cuando se utiliza diariamente para el apoyo lúteo en la FIV fue excelente (véase la Tabla III). De las 43 mujeres que respondieron al cuestionario, el 55,8% no tuvo dificultades para administrar el gel. Para el 46,5% de las mujeres, el gel no interfirió en absoluto con las relaciones sexuales.

La mayoría de las mujeres que respondieron al cuestionario y que habían utilizado previamente inyecciones i.m. estuvieron de acuerdo en que el gel era más fácil de utilizar (9/13 o 69,2%), menos doloroso (10/13; 76,9%) y requería menos tiempo (8/13; 61,5%). Además, la mayoría (10/13; 76,9%) de estas mujeres estuvieron muy de acuerdo en que preferían el tratamiento con el gel vaginal a las inyecciones i.m.

Las mujeres que respondieron a este cuestionario y que habían utilizado previamente supositorios de progesterona estuvieron de acuerdo en que el gel era más fácil de usar (13/18; 72.2%), menos doloroso (9/18; 50%) y que requiere menos tiempo (11/18; 61,1%). Además, la mayoría (15/18; 83,3%) de estas mujeres estuvieron de acuerdo en que preferían el tratamiento con el gel vaginal en comparación con los supositorios.

Discusión

Cuando se utilizó el apoyo lúteo proporcionado por Crinone 8%, las tasas de embarazo obtenidas en este estudio fueron comparables con los resultados obtenidos de forma rutinaria en nuestra institución durante los últimos años (CDC, 1998). En 43 mujeres que recibieron Crinone 8%, las tasas de RP total, RP clínica y nacidos vivos fueron de 72,1 y 60,5 y 53,5% por transferencia de embriones respectivamente. Para proporcionar una comparación actual, examinamos los resultados de 46 mujeres consecutivas sometidas a FIV en nuestro centro que recibieron apoyo lúteo de progesterona i.m. durante el mismo periodo. No hubo diferencias clínicamente significativas entre las características de la FIV de las mujeres que recibieron progesterona vaginal e i.m. (controles). En el grupo de Crinone, el número medio de intentos previos de FIV y la duración del tratamiento fueron mayores, dos hallazgos que podrían haber dificultado el resultado de la FIV en el grupo de Crinone. En el grupo i.m., la RP total, la RP clínica y la tasa de nacidos vivos fueron de 73,9, 60,9 y 50% por transferencia de embriones respectivamente. Estos valores son también similares a los que aparecen en los datos históricos de FIV comunicados al SART (CDC, 1998). En los grupos de mujeres de <35 años y de 35 a 39 años, las tasas de nacidos vivos alcanzadas en 1996 fueron del 57,7 y el 51,7% por transferencia de embriones, respectivamente. Como el objetivo del estudio era comparar dos formas diferentes de apoyo lúteo, parecía sensato escalar todos los resultados al número de transferencias de embriones. Sobre la base de nuestros resultados, es razonable concluir que el apoyo lúteo del gel de progesterona vaginal parece ser tan eficaz como la progesterona i.m., incluso en los programas de FIV que tienen tasas de embarazo en curso superiores al 50%.

En los ciclos de FIV, es difícil separar las funciones respectivas de la progesterona exógena y endógena en la receptividad uterina y el mantenimiento del embarazo. Debido al gran número de cuerpos lúteos funcionales normalmente presentes en los ciclos de FIV, la producción endógena y las concentraciones circulantes de progesterona suelen superar los hallazgos del ciclo menstrual. Sin embargo, a pesar de la mayor producción de progesterona, un metaanálisis confirmó que el apoyo lúteo mejora el resultado de los ciclos de FIV en los que se utiliza un agonista de la GnRH (Soliman et al., 1994). En este meta-análisis, se encontraron mejoras en las tasas de embarazo cuando el apoyo lúteo se proporcionó con administraciones repetidas de HCG o progesterona exógena. Por lo tanto, debido a la dificultad inherente para evaluar el papel específico de la progesterona exógena en presencia de una gran producción endógena, se probó la eficacia del nuevo gel vaginal de liberación controlada y sostenida (Crinone 8%) en mujeres totalmente privadas de progesterona endógena. El logro de la receptividad endometrial en mujeres con fallo ovárico prematuro se consideró la mejor prueba de la eficacia del apoyo lúteo proporcionado por esta formulación de liberación controlada y sostenida. En receptoras de óvulos donados para FIV, la administración dos veces al día (Gibbons et al., 1998) y una vez al día de un gel de progesterona al 8% (Jobanputra et al., 1999) dio lugar a biopsias endometriales en fase y a tasas de embarazo similares a las observadas cuando el apoyo lúteo se proporcionaba mediante inyecciones i.m. El hecho de que el gel vaginal consiguiera cebar la receptividad uterina y mantener el embarazo incluso en ausencia total de progesterona endógena proporcionó la mejor prueba posible de la eficacia del producto.

Sin embargo, seguía siendo importante estudiar el resultado de los ciclos regulares de FIV, así como la aceptabilidad de las pacientes cuando se proporcionaba apoyo lúteo con el gel vaginal. Todas las 43 mujeres en las que se inició el apoyo lúteo con el gel vaginal siguieron el régimen prescrito inicialmente durante todo el ciclo de tratamiento de la infertilidad. La mayoría de los 13 sujetos que tenían experiencia previa con la progesterona i.m. (69%) prefirieron Crinone 8% a las inyecciones i.m. por varias razones.

La fuerza del presente ensayo que evalúa el apoyo lúteo del gel vaginal de progesterona reside en las altas tasas de embarazo alcanzadas regularmente por el programa de FIV que realizó esta prueba. En condiciones de tasas de embarazo históricamente elevadas, una posible eficacia inadecuada del apoyo lúteo del nuevo gel vaginal se habría puesto de manifiesto más rápidamente.

Los resultados obtenidos con el gel de progesterona vaginal se compararon con los observados en un grupo de tamaño comparable de 46 mujeres que se sometieron a FIV durante el mismo período. Aunque las mujeres no fueron asignadas aleatoriamente a la progesterona i.m. o vaginal, el grupo de control se compuso de forma arbitraria. Estaba formado por 46 pacientes de FIV no incluidas en el estudio de progesterona vaginal, principalmente por razones geográficas, lo que impidió las múltiples evaluaciones requeridas por el protocolo del estudio, pero que cumplían todos los demás criterios de inclusión.

El régimen de dosificación elegido para administrar el gel de progesterona vaginal fue una aplicación de Crinone 8% al día hasta que se realizara una prueba de embarazo. Este régimen de tratamiento se continuó durante un total de hasta 12 semanas en caso de embarazo. La selección del régimen de una vez al día se basó en la evidencia en el modelo de FIV de óvulos de donante que mostraba que los resultados histológicos y las tasas de embarazo para los regímenes de dos veces al día y de una vez al día de Crinone 8% eran equivalentes (Jobanputra et al., 1999).

La conveniencia de la administración de una sola vez al día de Crinone debería ser obvia. Además, el hecho de que cantidades relativamente pequeñas de progesterona (90 mg/día) puedan proporcionar un apoyo lúteo eficaz es una consecuencia del transporte directo de la vagina al útero que caracteriza la administración vaginal de progesterona (Miles et al., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti et al., 1997; Fanchin et al., 1997). El gel de liberación controlada y sostenida optimiza esta propiedad inherente a la vía de administración vaginal, ya que la administración se realiza a lo largo del tiempo (Bulletti et al., 1997). Una importante consecuencia práctica del transporte directo de la vagina al útero de la progesterona administrada por vía vaginal o «efecto de primer paso uterino» es la inutilidad de las mediciones de progesterona en plasma. Debido al transporte directo al útero, se consigue una impregnación uterina adecuada de la progesterona, a pesar de las bajas concentraciones periféricas (Cicinelli et al., 2000).

Nuestros resultados muestran que el apoyo lúteo en la FIV, incluso durante el embarazo temprano, puede proporcionarse eficazmente mediante la administración una vez al día del gel de progesterona de liberación controlada y sostenida, Crinone 8%. Los efectos secundarios mínimos hacen que este enfoque sea más aceptable para un mayor número de pacientes que las inyecciones i.m. diarias, que son dolorosas y se asocian a otras complicaciones como los abscesos estériles. El hecho de que, históricamente, las tasas de embarazo superiores al 50% se hayan alcanzado comúnmente en este programa y hayan permanecido inalteradas cuando se ha proporcionado apoyo lúteo a partir de la progesterona vaginal apoya la evidencia de la eficacia de este producto. Los orígenes de nuestra elevada tasa de embarazo son multifactoriales y giran en torno a una meticulosa atención a los detalles. En particular, creemos que los factores más importantes son la calidad de los medios de cultivo utilizados (Gardner y Schoolcraft, 1999), la técnica de transferencia no traumática de embriones bajo guía ecográfica (Schoolcraft et al., 1999) y el uso de protocolos de estimulación seleccionados para las mujeres que no responden bien (Schoolcraft et al., 1997).

En conclusión, nuestros datos mostraron que la progesterona suministrada por el nuevo gel vaginal de liberación controlada y sostenida parece ser tan eficaz como la progesterona i.m. diaria para proporcionar apoyo lúteo, haciendo innecesarias las dolorosas inyecciones o las múltiples dosis diarias con otras formulaciones de progesterona vaginal.

Este estudio fue patrocinado en parte por una subvención de Columbia Research Laboratories, Inc, Rockville Centre, NY 11570, USA.