Alai

Abstract

Para comparar las fluctuaciones de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se utilizaron tres procedimientos: la terapia intensiva de insulina que es la infusión continua de insulina subcutánea (CSII), la MDI3 (tres inyecciones diarias) y la MDI4 (cuatro inyecciones diarias). Los pacientes con DMT fueron hospitalizados y se les asignó aleatoriamente la CSII, la MDI3 basada en aspart 30 y la MDI4 basada en glargina. Los tratamientos se mantuvieron durante 2-3 semanas después de alcanzar el objetivo glucémico. Tras completar la evaluación inicial, se realizó una monitorización continua de la glucosa (MCG) durante 6 días antes y después de finalizar el tratamiento con insulina. El tratamiento con CSII proporcionó una mayor mejora de las fluctuaciones de la glucosa en sangre que el tratamiento con MDI (MDI3 o MDI4), tanto en los pacientes recién diagnosticados como en los de larga duración con DMT. En los pacientes con diabetes de larga duración, el grupo de tratamiento con MDI4 presentó una mejora significativamente mayor de la excursión glucémica de amplitud media (MAGE) que el grupo de tratamiento con MDI3. Sin embargo, en los pacientes con diabetes recién diagnosticada, no hubo diferencias significativas en la mejora de la MAGE entre los grupos MDI3 y MDI4. El tratamiento MDI4 basado en glargina proporcionó mejores fluctuaciones de glucosa que el tratamiento MDI3 basado en aspart 30, especialmente en pacientes con DMT de larga duración, si no se disponía del tratamiento CSII.

1. Introducción

La terapia intensiva con insulina puede ser necesaria si las terapias convencionales ya no fueran suficientes para mantener el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) . El tratamiento intensivo con insulina consiste en una infusión continua de insulina subcutánea (ICIS) mediante una bomba de insulina y múltiples inyecciones diarias (IDM). Varios estudios han demostrado que la aplicación temprana de un ciclo corto de tratamiento intensivo con insulina puede mejorar drásticamente la función de las células beta en la mayoría de los pacientes con DMT2 recién diagnosticada. Esta mejora de la función de las células β podría ser la responsable de la remisión descrita en los pacientes con DMT recién diagnosticados. Sin embargo, la respuesta clínica a la CSII a corto plazo puede ser variable, y esto es probablemente un reflejo de la heterogeneidad de la DMT2. Algunos han sugerido que los pacientes con una mayor secreción de insulina en la fase tardía podrían beneficiarse más de la mejora de la función de las células beta con la intervención de la CSII . Muy recientemente, el grupo OpT2mise ha confirmado que incluso los pacientes con una DMT de larga duración durante muchos años, a pesar del uso previo de MDI, son capaces de conseguir una mejora significativa de la hemoglobina glicosilada media (HbA1c) con la CSII y con la disminución de las fluctuaciones de la glucosa en sangre.

La CSII se ha convertido en una práctica común en el mundo. Aunque la IDM es inferior en el control de los niveles de azúcar en sangre del paciente en comparación con la ICIS, muchas personas con DMT siguen luchando por mantener sus valores de glucosa en sangre en el rango objetivo mediante la IDM. Los IDM consisten en tres o más inyecciones diarias con insulina de acción prolongada o de acción corta. Sin embargo, el conocimiento de la terapia CSII o MDI (tres o más inyecciones diarias) para los pacientes con DMT que favorecen un mejor control de la fluctuación de la glucosa es todavía limitado.

Por lo tanto, realizamos un ensayo aleatorizado de grupos paralelos utilizando la monitorización continua de la glucosa (MCG) para evaluar las fluctuaciones de la glucosa en sangre en pacientes con DMT2, que lograron un control euglucémico tratados con dos procedimientos de terapia intensiva de insulina, es decir, MDI, MDI basada en aspart 303 (tres inyecciones diarias), y MDI basada en glargina4 (cuatro inyecciones diarias).

2. Métodos

Se trata de un estudio aleatorio de grupos paralelos que consta de un periodo de rodaje y una fase aleatoria de 2 a 3 semanas. Se inscribieron pacientes con DMT recién diagnosticada y de larga duración de ocho centros de China entre febrero de 2010 y diciembre de 2014. Los pacientes de entre 18 y 80 años debían tener valores de HbA1c que oscilaran entre el 9,0% y el 12,0%. Los pacientes fueron excluidos si eran positivos a los anticuerpos antiácido glutámico decarboxilasa, si estaban embarazadas o si planeaban quedarse embarazadas. También se excluyeron los pacientes con diabetes de inicio de la madurez en la juventud y diabetes mellitus mitocondrial, con trastorno cognitivo o con abuso de alcohol o drogas . Hubo un período de rodaje de 4 a 6 días de dieta sola. El protocolo y el documento de consentimiento informado fueron aprobados por el Comité de Ética institucional en cada uno de los centros del estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

Todos los pacientes fueron ingresados en hospitales. Se recogieron muestras de sangre en ayunas para medir la FPG y la insulina en todos los pacientes antes y después del tratamiento (2 días después de la suspensión de la insulina). Se obtuvieron muestras de sangre en ayunas para la determinación de insulina y péptido C. Se obtuvieron datos de monitorización continua de la glucosa (CGM) con Medtronic Minimed CGM Gold (Medtronic Incorporated, Northridge, EE.UU.) durante al menos 6 días antes de la aleatorización y después de los tratamientos, como se describe en un estudio anterior .

Después de completar la evaluación inicial y 3 días de MCG, los pacientes (con DMT recién diagnosticada) fueron asignados aleatoriamente al grupo CSII (CSII N, en adelante), al grupo basado en aspart 30, tres inyecciones diarias (MDI3 N, en adelante), y al grupo basado en glargina, cuatro inyecciones diarias (MDI4 N, en adelante). Los pacientes con DMT de larga duración también fueron asignados aleatoriamente a los tres grupos mencionados anteriormente (CSII L, MDI3 L y MDI4 L, en adelante). Los pacientes del grupo CSII recibieron aspart (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) mediante una bomba de insulina Medtronic (Northridge, CA). Las dosis iniciales de insulina se calcularon como 0,4-0,5 UI/kg y se administraron por igual como inyección basal y en bolo. Las dosis de insulina fueron adaptadas posteriormente por el médico tratante en función de los valores de glucosa en sangre obtenidos mediante automonitorización. A los pacientes del grupo MDI3 se les inyectó aspart 30 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) antes de cada comida. A los pacientes del grupo MDI4 se les inyectó aspart antes de cada comida y glargina (Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, París, Francia) al acostarse. Las dosis antes de las comidas también se calcularon como 0,4-0,5 UI/kg y se distribuyeron uniformemente en cada una de ellas. El control de la euglucemia se conseguía si la glucemia capilar en ayunas era inferior a 6,1 mmol/L y la glucemia capilar a las 2 h de cada una de las tres comidas era inferior a 8,0 mmol/L . Los investigadores titulaban las dosis de insulina de forma individualizada según el algoritmo de titulación (si el nivel de glucemia en ayunas era inferior a 4,4 mmol/L, la dosis de insulina se reducía en 2 unidades; si el nivel de glucemia en ayunas estaba entre 44 a 6,1 mmol/L, la dosis de insulina no se modificaba; si el nivel de glucemia en ayunas estaba entre 6,2 y 7,8, entre 7,9 y 10,0, y >10,0 mmol/L, la dosis de insulina se aumentaba posteriormente en 2, 4 y 6 unidades, respectivamente). Cuando se alcanzó el control euglucémico, los tratamientos no se modificaron y se mantuvieron durante 2-3 semanas.

Se calculó la amplitud media de las excursiones glucémicas de 24 h (MAGE) y otros parámetros de fluctuación de la glucosa plasmática, como la glucemia media de 24 h (GMS), la desviación estándar (DE) de la GMS, el porcentaje de duración del tiempo (%) y el área bajo la curva (AUC) incremental de la glucosa plasmática >10,0 mmol/L y <3,9 mmol/L, y también se registraron los episodios de hipoglucemia. El MAGE se calculó para cada paciente midiendo la media aritmética de las excursiones ascendentes y descendentes entre picos y nadires consecutivos para el mismo período de 24 h; sólo se consideraron los valores absolutos de las excursiones >1 SD . La HbA1c se midió de forma centralizada en el Departamento de Endocrinología del Primer Hospital de Nanjing, Universidad Médica de Nanjing. Se utilizó un radioinmunoanálisis para la medición de la insulina (Beijing Technology Company, Pekín, China). La prostaglandina 8-iso F2α (8-iso PGF2α) se midió mediante un método de inmunoensayo enzimático (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI). El factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) se midió utilizando el kit Milliplex map específico para humanos según las instrucciones del fabricante (Millipore, St. Charles, MO, USA). La interleucina-6 (IL-6) se determinó utilizando kits comerciales de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas según las instrucciones del fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE.UU.). Las pruebas de laboratorio clínico de rutina se realizaron en las unidades centrales de laboratorio de los ocho centros participantes. La función basal de las células β y la resistencia a la insulina se estimaron mediante la evaluación del modelo de homeostasis-B (HOMA-B) y (HOMA-IR), que se calcularon como se ha descrito previamente.

El criterio de valoración primario fue las diferencias entre grupos del MAGE de 24 h. Los criterios de valoración secundarios fueron el efecto de las diferentes intervenciones sobre el estrés oxidativo, los niveles inflamatorios y la función de las células β en estos pacientes. También se analizaron el MAGE, la MBG de 24 h, el AUC para la hipoglucemia (definida como valores de glucosa en el sensor <3,9 mmol/L) y la hiperglucemia (valores de glucosa en el sensor >10 mmol/L), y el tiempo transcurrido en hipoglucemia e hiperglucemia.

2.1. Análisis estadístico

Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS PASW 18. Las variables continuas y de distribución normal se presentan como media (desviación estándar, DE). Las variables no distribuidas normalmente se presentaron como mediana (IQR) y se transformaron logarítmicamente antes del análisis. Se utilizó la prueba de muestras independientes para comparar las diferencias de cada grupo. La significación se definió como .

Este estudio se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de China, con el número ChiCTR-TRC-11001218.

3. Resultados

La tabla 1 muestra las características basales de los 116 pacientes recién diagnosticados y de los 127 pacientes con DMT de larga duración. Los 116 pacientes recién diagnosticados fueron asignados aleatoriamente a los grupos CSII N (39), MDI3 N (38) y MDI4 N (39); y los 127 pacientes con DMT de larga evolución fueron asignados aleatoriamente a los grupos CSII L (43), MDI3 L (41) y MDI4 L (43). No hubo diferencias demográficas significativas entre los distintos grupos al inicio del estudio (Tabla 1).

3.1. Los efectos de la terapia insulínica intensiva transitoria en el control metabólico

3.1.1. Control glucémico

Se consiguió una mejora significativa en el control de la glucemia tanto en el grupo CSII como en el MDI (la glucemia capilar en ayunas era <6,1 mmol/L y la glucemia capilar a las 2 h de cada una de las tres comidas era <8,0 mmol/L). Los pacientes del grupo CSII alcanzaron los objetivos glucémicos significativamente antes que los de los grupos MDI, en los pacientes recién diagnosticados de DMT2 ( días en el grupo CSII N, días en el grupo MDI3 N y días en el grupo MDI4 N; para el grupo CSII N frente al grupo MDI3 N o el grupo MDI4 N; para el grupo MDI3 N frente al grupo MDI4 N) y también en los pacientes con DMT de larga duración (días del grupo CSII L, días del grupo MDI3 L y días del grupo MDI4 N; para el grupo CSII L frente al grupo MDI3 L o el grupo MDI4 L; para el grupo MDI3 L frente al grupo MDI4 L). Además, no hubo diferencias en las dosis medias diarias de insulina en todos los grupos ( UI/día en el grupo CSII N, UI/día en el grupo MDI3 N, UI/día en el grupo MDI4 N, UI/día en el grupo CSII L, UI/día en el grupo MDI3 L y UI/día en el grupo MDI4 L).

3.1.2. Estrés oxidativo y perfil inflamatorio

Para determinar el efecto del tratamiento intensivo transitorio con insulina sobre el estrés oxidativo, se midió el 8-PGF2α, un biomarcador bien reconocido del estrés oxidativo. En comparación con la línea de base, los niveles séricos de 8-PGF2α disminuyeron significativamente en todos los grupos después de la terapia intensiva transitoria (Tabla 2). No hubo diferencias significativas entre ninguno de los grupos de tratamiento.

Para determinar el efecto de la terapia de insulina intensiva transitoria sobre la inflamación, se midieron los niveles séricos de TNF-α e IL-6 que reflejan el perfil inflamatorio en los pacientes con DMT2 . Los pacientes de todos los grupos tenían niveles más altos de citoquinas inflamatorias al inicio del tratamiento. Tras el tratamiento intensivo transitorio con insulina, encontramos una mejora de las citocinas inflamatorias en todos los grupos () (Tabla 2). Las terapias CSII y MDI4 tuvieron una mayor disminución de los niveles séricos de IL-6 y TNF-α en comparación con la terapia MDI3 en pacientes con DMT de larga duración () (Tabla 2).

3.2. Los efectos de la terapia de insulina intensiva transitoria en el control de la fluctuación de la glucosa en sangre

Recogimos datos de CGM al inicio y en 5 días después de lograr el control euglucémico. Las concentraciones medias de glucosa de 24 h disminuyeron significativamente después de la terapia, tanto en los pacientes con DMT recién diagnosticados (tabla 3) como en los pacientes con DMT de larga duración (tabla 4). En los pacientes que alcanzaron los objetivos glucémicos, la concentración media de glucosa a las 24 horas fue similar en todos los grupos (). Sin embargo, en los pacientes con DMT de reciente diagnóstico, la concentración media de glucosa en el grupo CSII disminuyó significativamente en comparación con ambos grupos MDI (grupo CSII N mmol/L, grupo MDI3 N mmol/L, grupo MDI4 N mmol/L, frente al grupo MDI3 N y el grupo MDI4 N). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo MDI3 N y el grupo MDI4 N (). El AUC incremental (>10 mmol/L) detectado por CGM no disminuyó significativamente ( mmol/L por día) en el grupo CSII N en comparación con el grupo MDI3 N ( mmol/L por día) y el grupo MDI4 N ( versus el grupo MDI3 N y el grupo MDI4 N). El tiempo de permanencia en glucemia normal (%) (entre 3,9 y 10,0 mmol/L) en el grupo CSII N no aumentó significativamente en comparación con el grupo MDI3 N y el grupo MDI4 N ( en el grupo CSII N, mmol/L por día en el grupo MDI3 N, y mmol/L por día en el grupo MDI4 N; frente al grupo MDI3 N y el grupo MDI4 N).

Antes de la terapia Grupo N de la CSI Grupo N de la MDI3 Grupo N de la MDI4 24 h MBG (mmol/L) Antes de la terapia 11.55 ± 2,63 12,51 ± 2,73 12,20 ± 2,74 Después de la terapia 7.70 ± 1,79 7,55 ± 1,13 7,44 ± 1,40 MAGE 7.11 ± 2,87 6,87 ± 2,01 6,31 ± 3,62 Después de la terapia 4,51 ± 1,92 5,05 ± 1,97 4,94 ± 2.21 El tiempo pasado (>10 mmol/L) (%) Antes de la terapia 62 ± 31 67 ± 29 66 ± 31 Después de la terapia 14 ± 17 14 ± 13 12 ± 14 El tiempo pasado en <3.9 mmol/L (%) Antes de la terapia 2 ± 4 1.8 ± 5 2,6 ± 6 Después de la terapia 0,32 ± 0,8 0,4 ± 0,8 0,7 ± 0.3 El tiempo de glucemia normal (%) Antes de la terapia 38 ± 31 33 ± 29 38 ± 36 Después de la terapia 85 ± 16 83 ± 13 84 ± 15 El AUC (>10 mmol/L) (mmol/L por día) Antes de la terapia 2.55 ± 1,99 2,84 ± 2,29 2,81 ± 2,02 Después de la terapia 0,29 ± 0,57 0,27 ± 0,37 0,27 ± 0.35 El AUC para <3,9 mmol/L (mmol/L por día) Antes de la terapia 0.02 ± 0,08 0,01 ± 0,05 0,02 ± 0,09 Después de la terapia 0,00 ± 0,00 0.00 ± 0,02 0,00 ± 0,03

Los datos son la media ± (SD). , frente al mismo ítem antes de la terapia.

Tabla 3

Fluctuaciones de la glucosa en sangre de los pacientes recién diagnosticados de DMT2.

Antes de la terapia Antes de la terapia CSII N Grupo MDI3 N Grupo MDI4 N Grupo 24 h MBG (mmol/L) 10.80 ± 2,82 10,00 ± 2,60 11,43 ± 3,19 Después de la terapia 7,69 ± 2,24 7,65 ± 1,15 8.07 ± 1,40 MAGE 6,56 ± 2,77 6.95 ± 2,74 6,48 ± 3,15 Después de la terapia 4,62 ± 2,97 6,27 ± 1,83 5,16 ± 1.98 El tiempo pasado (>10 mmol/L) (%) Antes de la terapia 60 ± 32 65 ± 27 62 ± 36 Después de la terapia 16 ± 17 19 ± 10 18 ± 15 El tiempo transcurrido en <3.9 mmol/L (%) Antes de la terapia 3 ± 9 4 ± 5 1 ± 2 Después de la terapia 0.2 ± 0.2 0.4 ± 0.1 0.2 ± 0.3 El tiempo de glucemia normal (%) Antes de la terapia 39 ± 31 33 ± 29 38 ± 36 Después de la terapia 83 ± 17 73 ± 10 79 ± 11 El AUC (>10 mmol/L) (mmol/L por día) Antes de la terapia 2.34 ± 2,12 2,77 ± 1,73 2,93 ± 2,50 Después de la terapia 0,25 ± 0,60 0,37 ± 0,27 0,28 ± 0.09 El AUC para <3,9 mmol/L (mmol/L por día) Antes de la terapia 0.02 ± 0,08 0,02 ± 0,04 0,06 ± 0,02 Después de la terapia 0,00 ± 0,00 0.00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

Los datos son la media ± (SD). , frente al mismo elemento antes de la terapia; frente al grupo MDI3 N después de la terapia.

Tabla 4

Fluctuaciones de la glucosa en sangre de los pacientes con DMT de larga duración.

Los pacientes con DMT de larga duración también lograron una mejora significativa de la MAGE en la terapia CSII en comparación con el grupo de tratamiento MDI3 o MDI4 (grupo CSII L mmol/L, grupo MDI3 L mmol/L, y grupo MDI4 L mmol/L; frente al grupo MDI3 L; frente al grupo MDI4 L). Además, nuestros resultados mostraron que los pacientes del grupo MDI4 L habían mejorado significativamente el MAGE en comparación con los pacientes del grupo de tratamiento MDI3 L (). El incremento de la MAGE (>10 mmol/L) en los pacientes tratados con la terapia CSII no fue significativamente diferente () en comparación con el grupo MDI3 L () y el grupo MDI4 L () ( frente al grupo MDI3 L y el grupo MDI4 L). De nuevo, el tiempo de duración en normoglucemia (%) (>3,9 y <10,0 mmol/L) en el grupo de tratamiento CSII L y el del grupo MDI4 L fueron significativamente mayores en comparación con el grupo MDI3 L ( en el grupo CSII L y en el grupo MDI4 L, el grupo CSII L y el grupo MDI4 L frente al grupo MDI3 L).

No hubo episodios hipoglucémicos graves, definidos como un evento que requiera la asistencia de otra persona u otros tratamientos de reanimación, en ningún grupo de tratamiento. Sin embargo, el tiempo de hipoglucemia (<3,9 mmol/L) (%) detectado por la MCG disminuyó significativamente con el uso del tratamiento intensivo de insulina transitorio, tanto en los pacientes recién diagnosticados (Tabla 3) como en los pacientes con DMT2 avanzada, en comparación con el valor inicial antes del tratamiento (Tabla 4).

3.3. El efecto del tratamiento intensivo transitorio con insulina sobre la función de las células β y la resistencia a la insulina

En los pacientes con DMT recién diagnosticados, el HOMA-B y el HOMA-IR fueron similares entre los tres grupos de tratamiento antes del mismo. Tras 2-3 semanas de tratamiento intensivo, el HOMA-B aumentó significativamente en los pacientes con DMT recién diagnosticados tanto en los tratamientos CSII como MDI () (Figura 1(a)), acompañado de la mejora de la resistencia a la insulina () (Figura 1(b)). Del mismo modo, en los pacientes con DMT de larga duración, el HOMA-IR mejoró significativamente tras el tratamiento con CSII y MDI () (Figura 1(c)). Sin embargo, el HOMA-B no aumentó drásticamente (), ni siquiera en los pacientes tratados con el grupo de terapia CSII (Figura 1(d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

.
(a)
(b)
(c)
(d)

Figura 1

El efecto de la terapia intensiva de insulina transitoria sobre la función de las células β-función celular y la resistencia a la insulina.

4. Discusión

Hemos llevado a cabo un estudio prospectivo en un número relativamente grande de pacientes y hemos demostrado mediante CGMS que el IDM basado en glargina4 proporcionaba un mejor control con menos fluctuaciones de la glucosa en sangre en comparación con el IDM basado en aspart 303 en pacientes con DMT de larga duración. También confirmamos que el tratamiento con CSII proporcionó una mayor mejora de las fluctuaciones de la glucosa en sangre que el MDI4 basado en glargina o el MDI3 basado en glargina en pacientes con DMT recién diagnosticados o con DMT de larga duración.

Los CSII y los MDI son formas comúnmente utilizadas de terapias intensivas de insulina. Los CSII proporcionan una administración precisa de insulina a lo largo del día y simulan mejor la función de las células de los islotes. El uso de la terapia CSII se considera actualmente una alternativa segura y valiosa en pacientes con DMT recién diagnosticada. Dos o tres semanas de tratamiento temprano con CSII en pacientes con DMT recién diagnosticada en la población china lograron una remisión glucémica prolongada, así como la recuperación y el mantenimiento de la función de las células β en comparación con el tratamiento con agentes hipoglucemiantes orales . La sustitución de la insulina pudo lograr un control glucémico óptimo durante 1 año, lo que podría atribuirse al aumento de la respuesta aguda a la insulina, la mejora de la secreción cualitativa de insulina, la reducción de la glucotoxicidad y la mejora del perfil lipídico . Además, la restauración temprana de la función de las células β y la mejora de la resistencia a la insulina podrían alterar la historia natural de la DMT2. El estudio OpT2mise reveló que, para los pacientes con una DMT mal controlada, a pesar de utilizar múltiples inyecciones diarias de insulina, el tratamiento con bomba puede considerarse una opción de tratamiento segura y valiosa. En el estudio OpT2mise participaron pacientes de Canadá, Europa, Israel, Sudáfrica y Estados Unidos. Descubrieron que la media de HbA1c de los pacientes del grupo CSII disminuyó un -0,7% en comparación con la del grupo MDI a los 6 meses, acompañada de una mejora de las fluctuaciones de la glucosa en sangre medidas por el CGM.

Los objetivos de la terapia intensiva también pueden alcanzarse mediante MDI. Los MDI son tres o más inyecciones diarias con insulina de acción intermedia y larga. Las tasas de remisión después de 1 año fueron significativamente mayores en los grupos de MDI que en el grupo de agentes hipoglucemiantes orales . Por el contrario, el estudio indicó que la CSII era superior a la MDI con cuatro inyecciones diarias en la mejora de la HbA1c y el AUC de la glucosa posprandial.

Sin embargo, el control de la glucosa casi normal es más difícil de conseguir, en parte debido a las limitaciones del perfil glucémico obtenido a partir de las punciones intermitentes . Los pinchazos intermitentes en los dedos se incluyeron en un total de tres pruebas de control de la glucemia capilar en ayunas y de control de la glucemia capilar 2 h después de cada una de las tres comidas . Por lo tanto, las excursiones glucémicas de 24 h se pierden, sin duda, con estos pinchazos puntuales de la glucosa en sangre. La MCG proporciona una oportunidad única para examinar las excursiones de glucosa de 24 h en la DMT cuando los pacientes logran un control euglucémico.

En el presente estudio piloto, esperábamos ver una mejor mejora de las fluctuaciones de la glucosa en sangre en el grupo CSII en comparación con el grupo MDI. Actualmente se cree que la concentración de glucosa en 2 h puede ser un mejor predictor de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con DMT de inicio. Las grandes fluctuaciones de la glucosa pueden provocar una sobreproducción de superóxido en la cadena mitocondrial de transporte de electrones, lo que induce un posterior estrés nitrosativo. Nuestros datos mostraron una notable mejora del MAGE con el tratamiento con CSII en comparación con el tratamiento con MDI en pacientes con DMT recién diagnosticados. Además, no hubo diferencias entre el tratamiento con MDI3 y MDI4 en cuanto a la mejora del MAGE. Por el contrario, en los pacientes con DMT de larga duración, se observó una mejoría del MAGE con el tratamiento CSII y MDI4 en comparación con el tratamiento MDI3. En consonancia con este hallazgo, el tratamiento con CSII y MDI4 también redujo el estrés de oxidación y los marcadores de inflamación en los pacientes con DMT de larga duración. Se ha demostrado que las fluctuaciones repetidas de la glucosa aumentan los niveles circulantes de citoquinas inflamatorias en comparación con la hiperglucemia sostenida. Daniele et al. demostraron que la puntuación inflamatoria, una cuantificación integrada de TNF-α, IL-6, proteína quimioatrayente de monocitos-1, fractalina, osteopontina y APN, está aumentada en pacientes con DMT2 y correlacionada con la hiperglucemia.

Además, nuestros datos mostraron que el tratamiento con MDI3 logró una mejora similar de las fluctuaciones de glucosa tanto en pacientes con DMT2 recién diagnosticados como en pacientes con DMT2 de larga duración. Tampoco observamos diferencias en el AUC incremental (glucosa > 10 mmol/L) o en el AUC incremental (glucosa 3,9 mmol/L) ni en los pacientes con DMT recién diagnosticada ni en los pacientes con DMT de larga evolución tratados con el tratamiento MDI4. Sin embargo, los pacientes con DMT de reciente diagnóstico tratados con la terapia MDI4 lograron una mayor mejora de la GMAE en comparación con los pacientes con DMT de larga evolución ( frente a mmol/L, ), así como la tendencia al aumento del tiempo de permanencia en la glucemia normal (glucosa 10 mmol/L y >3,9 mmol/L) (% frente a %, ). Podríamos deducir que la razón de las diferencias podría explicar en parte la disminución de la función de las células β en los pacientes con DMT de larga duración en comparación con los pacientes con DMT recién diagnosticados (Figuras 1(a) y 1(c)). Muy recientemente, Jia et al. indicaron que el tratamiento intensivo con insulina premezclada (tres veces al día) podía reducir aún más el nivel de HbA1c en pacientes asiáticos con DMT2 que habían sido tratados previamente con insulina premezclada (dos veces al día). Nuestros datos mostraron que el tratamiento intensivo con insulina premezclada (tres veces al día) podía lograr una mejora de la MAGE en pacientes con DMT de larga duración, lo que podría contribuir a la disminución del nivel de HbA1c en pacientes con DMT tratados con un tratamiento intensivo con insulina premezclada. Además, también se observó que los pacientes con DMT de larga duración tratados con la terapia MDI4 lograron una mayor mejora del GEM en comparación con los de la terapia MDI3. Una posible explicación podría ser que el MDI4 podría imitar más de cerca la secreción fisiológica de insulina en comparación con la terapia MDI3. Sin embargo, no disponemos de datos sobre el MDI4 basado en glargina para saber si tuvo resultados favorables en el control de las fluctuaciones de la glucosa en sangre en pacientes con DMT de larga duración.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el período de estudio fue de 4 años, desde febrero de 2010 hasta el 24 de diciembre de 2014, por lo que el grupo era heterogéneo. En segundo lugar, no medimos la secreción de insulina de fase tardía de la célula β. La secreción de insulina en fase tardía conservada podría ser el factor clave en la identificación de los pacientes con DMT establecida que pueden beneficiarse de la terapia CSII . Además, el descenso del HOMA-IR podría explicar en parte la eliminación de los efectos nocivos de la hiperglucemia y la mejora de las fluctuaciones de la glucemia. Sin embargo, nuestros datos no pudieron responder a los mecanismos que subyacen a estos fenómenos. Ahora hemos abordado este aspecto como otra limitación.

En conclusión, el CSII da lugar a resultados favorables en el control de las fluctuaciones de la glucosa en sangre tanto en pacientes recién diagnosticados con DMT2 como en pacientes con DMT2 de larga duración en comparación con el tratamiento con IDM. Además, nuestros datos sugieren que el MDI4 basado en glargina podría considerarse como una opción de tratamiento practicable, si la terapia CSII no estuviera disponible.

Conflicto de intereses

No existen intereses financieros en competencia.

Agradecimientos

Esta investigación fue financiada por el proyecto de la Oficina de Salud Pública de Nanjing (nº YKK11110), el proyecto del Comité de Ciencia y Tecnología de Nanjing (nº 201201108) y el proyecto del Departamento Provincial de Ciencia y Tecnología de Jiangsu (nº BL2014010).