Les cellules gliales remplissent diverses fonctions de soutien et d’entretien, et un type en particulier — la cellule gliale astrocytaire — a la capacité unique de former un tissu cicatriciel autour des neurones endommagés. La présence de ce tissu cicatriciel est associée à des effets inhibiteurs sur la repousse des neurones matures endommagés par une lésion de la moelle épinière. Des preuves récentes suggèrent toutefois que ces effets inhibiteurs sont réversibles et, dans de nouveaux travaux, des scientifiques de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple (LKSOM) et de l’Université de Pennsylvanie montrent que les cellules gliales astrocytaires peuvent en fait jouer un rôle majeur en facilitant la réparation des neurones.
« Nous avons découvert que la glie possède un commutateur métabolique associé au métabolisme du glucose qui, lorsqu’il est déclenché, inverse les effets inhibiteurs sur la croissance et favorise la régénération des axones », explique Shuxin Li, MD, PhD, professeur d’anatomie et de biologie cellulaire au centre de recherche pédiatrique de l’hôpital Shriners au LKSOM, et chercheur principal de la nouvelle étude.
La recherche, publiée le 16 septembre dans la revue Cell Metabolism, est la première à établir un lien entre le métabolisme du glucose dans les cellules gliales et la régénération fonctionnelle des neurones endommagés dans le système nerveux central.
En collaboration avec le chercheur principal Yuanquan Song, PhD, professeur adjoint de pathologie et de médecine de laboratoire à l’école de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie, le Dr Li et ses collègues ont entrepris d’étudier comment la formation de tissu cicatriciel induite par les cellules gliales a un impact sur la régénération des axones, en utilisant des modèles de mouche et de souris de lésion axonale. Lors des premières expériences, ils ont confirmé ce que des études précédentes avaient indiqué, à savoir que les effets négatifs de l’activité des cellules gliales sur la régénération des axones sont effectivement réversibles. Mais les chercheurs ont également découvert que le passage entre les effets positifs et négatifs sur la régénération des axones est directement lié à l’état métabolique des cellules gliales.
Dans des expériences de suivi chez la mouche, les chercheurs se sont concentrés spécifiquement sur la glycolyse — la voie métabolique responsable de la dégradation du glucose — et ont découvert que la régulation à la hausse de cette voie seule dans les cellules gliales était suffisante pour favoriser la régénération des axones. Ce même résultat a été observé chez la souris. Des recherches plus poussées sur des modèles de mouche et de souris ont conduit à l’identification de deux métabolites du glucose, le lactate et l’hydroxyglutarate, qui agissent comme médiateurs clés du passage glial d’une réaction inhibitrice à une réponse stimulante.
« Dans le modèle de mouche, nous avons observé une régénération des axones et des améliorations spectaculaires de la récupération fonctionnelle lorsque nous avons appliqué du lactate au tissu neuronal endommagé », a déclaré le Dr Li. « Nous avons également constaté que chez les souris blessées, le traitement au lactate améliorait significativement la capacité locomotrice, rétablissant une certaine capacité de marche, par rapport aux animaux non traités. »
Le Dr Li et ses collègues ont examiné la voie spécifique par laquelle le lactate et l’hydroxyglutarate agissent pour améliorer la régénération des axones. Les expériences ont révélé que lorsque les cellules gliales sont activées, elles libèrent des métabolites de glucose, qui se fixent ensuite sur des molécules connues sous le nom de récepteurs GABAB à la surface des neurones et activent ainsi des voies dans les neurones qui stimulent la croissance des axones.
« Nos résultats indiquent que l’activation des récepteurs GABAB induite par le lactate peut avoir un rôle critique dans la récupération neuronale après une lésion de la moelle épinière », a déclaré le Dr Li. « De plus, ce processus est piloté par un passage métabolique à la glycolyse aérobie, qui conduit spécifiquement à la production de lactate et d’autres métabolites du glucose. »
Les chercheurs prévoient ensuite de tester les capacités régénératrices du lactate et des molécules apparentées chez des animaux plus grands et de déterminer quelles molécules sont les plus efficaces pour favoriser la régénération. « Les prochaines phases de nos travaux pourraient ouvrir la voie à de futures études translationnelles chez les patients humains touchés par une lésion de la moelle épinière », a ajouté le Dr Li.
Les autres chercheurs ayant contribué à ces travaux sont Feng Li et Jingyun Qiu, Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, The Children’s Hospital of Philadelphia ; Armin Sami, Harun N. Noristani, Kieran Slattery, Thomas Groves et Shuo Wang, Shriners Hospitals Pediatric Research Center (Center for Neurorehabilitation and Neural Repair) et le département d’anatomie et de biologie cellulaire, LKSOM ; Kelly Veerasammy, Yuki X. Chen, Jorge Morales et Ye He, The City College of New York ; et Paula Haynes et Amita Sehgal, HHMI, Institut de chronobiologie et du sommeil, Perelman School of Medicine, Université de Pennsylvanie.