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C’est un héritage de la guerre dont personne ne voulait : les effets persistants de l’herbicide tactique appelé Agent Orange. C’était la guerre de la « terre brûlée » – détruire la végétation pour débarrasser la campagne des endroits où l’ennemi pourrait se cacher – portée à un niveau supérieur, avec 20 millions de gallons de défoliants chimiques pulvérisés par l’armée américaine en Asie du Sud-Est entre 1962 et 1971.

Personne ne savait à quel point c’était une mauvaise idée jusqu’après la guerre, lorsque les plus de 2,5 millions de soldats américains. soldats américains (et environ 4 millions de soldats et de civils au Vietnam) qui ont été exposés à l’agent orange – ceux qui l’ont pulvérisé sur le champ de bataille et ceux qui en ont chargé des barils dans des camions et des trains dans les dépôts d’approvisionnement ici aux États-Unis – ont commencé à signaler des problèmes de santé majeurs, y compris le cancer.

Beaucoup ont développé un cancer de la prostate, et chaque année, plus de vétérans du Vietnam sont diagnostiqués avec la maladie. Pire, « les hommes qui ont été exposés à l’agent orange et à d’autres produits chimiques du champ de bataille présentent souvent un cancer de la prostate plus agressif », explique Jeffrey Jones, M.D., chef du service d’urologie au Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center (MEDVAMC).

Pour quelle raison ? Personne ne connaît la nature exacte de la reprogrammation génétique qui rend les personnes exposées à l’agent orange plus susceptibles de développer un cancer. Dans le cadre d’un partenariat entre le VA et la Prostate Cancer Foundation (PCF), Jones et ses collègues ont reçu une subvention pour trouver des réponses attendues depuis longtemps, en utilisant une base de données massive d’échantillons médicaux provenant de milliers de vétérans. « Le MEDVAMC est l’un des plus grands centres de soins primaires et tertiaires pour les vétérans », note Jones. « Nous traitons chaque année des centaines d’hommes atteints de cancer de la prostate localisé ou métastatique ». Parmi eux, entre 5 et 10 % ont été exposés à des produits chimiques du champ de bataille comme l’agent orange. Contrairement à de nombreuses études, dans lesquelles les hommes afro-américains sont sous-représentés – malgré le fait que ces hommes, ainsi que ceux qui ont des antécédents familiaux de cancer de la prostate, sont plus à risque de le contracter – les hommes noirs et caucasiens « sont représentés de manière égale dans notre cohorte de patients. »

Qu’y avait-il dans ce produit ? Plusieurs de ces « herbicides arc-en-ciel » ont été utilisés pendant la guerre dans le cadre de l’opération Ranch Hand – y compris des agents bleus, verts, roses, blancs et violets – mais l’orange était le gros morceau. Son pire ingrédient était le TCDD (tétrachlorodibenzo-P-dioxine), un membre particulièrement ignoble d’une famille de composés chimiques appelés dioxines. Il n’y a pas à dire : les dioxines sont hautement toxiques, même en petites quantités.

Bien que le pourquoi – le lien entre le cancer de la prostate et l’agent orange – soit clair, le comment – ce qui se passe au niveau moléculaire pour rendre les hommes non seulement plus susceptibles de contracter la maladie, mais aussi de développer un cancer de grade supérieur plus difficile à traiter – n’est pas compris, dit Jones. Il s’intéresse particulièrement aux changements épigénétiques causés par l’environnement : des micro-altérations de l’ADN qui pourraient empêcher un gène de fonctionner correctement ou, lorsque ces changements surviennent alors que le cancer progresse, agir comme un accélérateur de feu, faisant croître et propager les flammes plus rapidement. L’un de ces changements est la méthylation, c’est-à-dire l’accumulation de bagages supplémentaires sur l’ADN, comme des bernacles sur une baleine. Il s’agit de changements minuscules, mais – comme la rouille sur une clé, qui fait qu’elle ne rentre plus dans la serrure – ils peuvent s’accumuler. Ces changements peuvent s’accélérer chez les hommes qui présentent déjà un risque élevé de développer un cancer de la prostate. Apprendre ce qu’il faut rechercher pourrait aider les scientifiques à prédire le risque pour un homme de développer un cancer agressif et son risque de récidive du cancer après traitement. Cela pourrait également permettre d’identifier de nouvelles cibles pour le traitement des cancers à haut risque ou avancés.

Dans les tissus de biopsie, les spécimens de pathologie, les banques de sang, d’urine et autres échantillons, Jones et ses collègues recherchent des changements épigénétiques causés par l’environnement dans les gènes. La recherche de telles preuves n’est pas facile, note-t-il. « Ce n’est pas quelque chose que vous commandez simplement un test et vous obtenez les réponses ; il faut pas mal d’ingéniosité pour obtenir les résultats que nous recherchons. »

Utilisant une technologie hautement sophistiquée, les chercheurs vont également examiner la métabolomique, l’empreinte métabolique distinctive au sein des cellules de la prostate et du cancer de la prostate, et la transcriptomique, les gènes exprimés dans ces cellules. Ils étudieront les facteurs épigénétiques à l’aide de microréseaux d’ADN, des puces qui peuvent analyser des milliers de gènes à la fois. Parce que les scientifiques ont trouvé des distinctions importantes dans la façon dont le cancer de la prostate se présente et se développe en fonction de la race – le cancer a tendance à commencer dans une zone différente de la prostate chez les hommes afro-américains, par exemple, et a tendance à être plus agressif – Jones et ses collègues examineront les différences raciales, y compris les mutations possibles dans les récepteurs d’androgènes (hormones mâles).

Les études impliquant des facteurs environnementaux commencent toujours par l’épidémiologie, note Jones. « Nous n’avons pas tout de suite des réponses mécanistes pour un grand nombre de problèmes liés à la santé. Nous commençons à voir des poches de différences dans les occurrences d’un événement spécifique, et ensuite nous commençons à chercher la cause. » Par exemple, si un groupe de personnes se présente à l’hôpital avec une intoxication alimentaire, la première chose que les enquêteurs doivent faire est de remonter le fil : « Qu’avez-vous mangé ? Où l’avez-vous mangé ? Ensuite, il faut isoler l’origine de l’intoxication alimentaire. Il existe un regroupement clair de cancers chez les hommes qui ont été exposés à l’agent orange. On ne sait pas comment ça se passe. On sait qui était dans les zones d’exposition. Nous pouvons estimer dans une certaine mesure l’exposition relative. Nous essayons de comprendre la dose d’exposition pour changer l’expression des gènes », puis de passer à la compréhension des « processus cellulaires soigneusement orchestrés » qui sont à l’origine du cancer.

Jones veut que les anciens combattants le sachent : « Nous sommes préoccupés par votre santé. Si vous avez été exposé à l’agent orange, nous voulons comprendre les facteurs qui vous prédisposent à développer un cancer de la prostate, et nous voulons empêcher les futurs vétérans de tomber malades. Nous voulons également traiter ceux qui sont atteints de la maladie, et nous espérons que cette recherche nous donnera de meilleures cibles pour la thérapie, et de meilleurs moyens de diagnostiquer et de traiter le cancer de la prostate. »

Même si les hommes exposés à l’agent orange peuvent partager la même cause de cancer de la prostate, Jones note qu' »il ne semble pas qu’il y aura un traitement « unique » qui fonctionnera pour tous les vétérans. Nous devrons individualiser la thérapie en fonction des caractéristiques de leur tumeur. C’est pourquoi nous essayons de comprendre le comportement individuel de ces cellules tumorales, afin de pouvoir concevoir de meilleures thérapeutiques pour arrêter la croissance des cancers. »

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