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I. L’anémie : Ce que tout médecin doit savoir.

La présence d’une anémie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque (IC) est associée à des troubles cognitifs, à une classe NYHA (New York Heart Association) plus élevée, à une capacité d’exercice plus faible, à une moins bonne qualité de vie, à un nombre accru d’hospitalisations et à une mortalité plus élevée.

Bien que la prévalence et les rôles pronostiques de l’anémie aient été bien définis, sa physiopathologie continue d’être étudiée. Une recherche intense est en cours pour déterminer si l’anémie dans l’HF est un marqueur ou un médiateur du pronostic défavorable.

II. Confirmation du diagnostic : Etes-vous sûr que votre patient est anémique ?

L’anémie est définie par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme une concentration d’hémoglobine <13,0 g/dl chez l’homme et <12,0 g/dl chez la femme préménopausée. Cette définition présente toutefois plusieurs limites et n’a pas été conçue pour servir d’étalon-or pour définir l’anémie.

Les autres définitions comprennent les critères de la National Kidney Foundation, soit une concentration d’hémoglobine <12,0 g/dl chez les hommes et <11,0 g/dl chez les femmes préménopausées, ainsi que les définitions nouvellement dérivées basées sur de larges échantillons de la troisième U.S. National Health and Nutrition Examination Survey et de la base de données Scripps-Kaiser, soit une concentration d’hémoglobine <13,7 et <12.9 g/dl chez les hommes blancs et noirs, respectivement, et <12,2 et <11,5 g/dl chez les femmes blanches et noires, respectivement.

Il est important de noter ce qui suit concernant les définitions de l’anémie.

• Les valeurs inférieures chez les femmes par rapport aux hommes sont remarquablement cohérentes dans les différentes définitions.

• Les valeurs inférieures chez les Afro-Américains ne sont pas largement reconnues.

• Le statut volumique peut influencer le diagnostic de l’anémie. Les valeurs d’hémoglobine et d’hématocrite sont réduites en présence d’un volume plasmatique accru et elles augmentent inversement avec la diurèse.

• Aucun critère d’anémie spécifique à la FH n’a été développé. (Similaire aux critères révisés de l’OMS/National Cancer Institute pour les hommes et les femmes atteints de malignité <14,5 g/dl et 12 g/dl, respectivement)

A. Historique Partie I : Reconnaissance des schémas :

L’anémie est plus fréquente chez les femmes, les personnes âgées, les Afro-Américains et chez les patients atteints de diabète, de maladie rénale chronique et ceux ayant un indice de masse corporelle plus faible. Elle est également plus fréquente chez les patients atteints d’HF ayant une classification NYHA plus élevée et une fraction d’éjection ventriculaire gauche plus élevée (tableau 1).

Tableau 1.n

Les symptômes de l’anémie imitent étroitement ceux de l’HF, notamment la dyspnée, la fatigue, la faiblesse, les troubles cognitifs et la faible capacité d’exercice, et la superposition de l’anémie chez les patients atteints d’HF peut exacerber ces symptômes (tableau 2).

Tableau 2.n

Donc, le développement de l’anémie peut conduire à une reconnaissance plus précoce de la présence de l’HF.

Chez les patients atteints d’HF ischémique, une précipitation ou une potentialisation de l’ischémie peut se produire lorsque l’anémie est sévère.

B. Historique Partie 2 : Prévalence :

La prévalence de l’anémie dans l’HF varie (9 % à 70 %) selon la définition utilisée, et la population de patients (patients hospitalisés vs patients externes, fonction systolique ventriculaire gauche préservée vs altérée, jeunes vs vieux, hommes vs femmes). La prévalence globale chez les patients communautaires souffrant d’insuffisance cardiaque approche les 50%.

La prévalence de l’anémie dans l’HF semble augmenter comme le montre une étude dans le comté d’Olmsted sur deux périodes (1979-2002, 40%), et (2003-2006, 53%). La raison de la prévalence croissante de l’anémie a été attribuée à la prévalence croissante de l’HF diastolique.

C. Antécédents Partie 3 : Diagnostics concurrents pouvant mimer l’anémie.

Plusieurs symptômes sont partagés par l’HF et l’anémie, et par conséquent, établir la présence ou l’absence d’anémie chez les patients atteints d’HF par des tests de laboratoire est obligatoire.

Il faut noter que si l’anémie est sévère, elle peut provoquer une HF à haut débit.

D. Résultats de l’examen physique.

En cas d’anémie sévère, on observe une tachycardie et des pouls bondissants, une pâleur de la peau et des muqueuses, et un souffle pulmonaire midsystolique est fréquemment présent.

E. Quels sont les examens diagnostiques à réaliser ?

• La formule sanguine complète (NFS) est obtenue systématiquement et comprend l’hémoglobine, l’hématocrite, les indices des globules rouges, y compris la largeur de distribution des globules rouges, et la numération des réticulocytes.

• Une procédure standard dans le bilan de toute anémie est l’examen du frottis de sang périphérique.

Quelles études de laboratoire (s’il y en a) devraient être commandées pour aider à établir le diagnostic ? Comment les résultats doivent-ils être interprétés ?

La présence potentielle de causes multiples d’anémie dans l’HF dicte l’évaluation du profil ferrique, la mesure de la vitamine B12 acide folique et l’évaluation des tests de la fonction thyroïdienne.

1. Le profil ferrique comprend la saturation de la transferrine, la transferrine (capacité totale de fixation du fer), le fer sérique et la ferritine. Un fer sérique faible (<60 mg/dl), une transferrine élevée (>410 mg/dl) et une saturation réduite de la transferrine (<15%) définissent l’anémie ferriprive.

Des valeurs de ferritine de 30 à 40 ng/ml sont utilisées pour définir la carence en fer chez les individus qui ne présentent pas de maladie inflammatoire. En présence d’une inflammation, cependant, les taux de ferritine sont augmentés car il s’agit d’un réactif de phase aiguë.

Le rapport entre les récepteurs de transfert sériques (qui reflètent la disponibilité du fer dans les tissus) et la ferritine a été proposé pour distinguer l’anémie due à une carence en fer de l’inflammation (anémie de maladie chronique). Un rapport <1 favorise la présence d’une inflammation, et >2 la présence d’une carence en fer avec ou sans inflammation.

2. Créatinine sérique et taux de filtration glomérulaire estimé

3. Taux sériques de vitamine B12 et d’acide folique

4. Tests de la fonction thyroïdienne

La carence en fer fonctionnelle est caractérisée par l’incapacité à utiliser les réserves de fer disponibles. Un critère d’un taux de ferritine de 100 à 300 mg/dl associé à une saturation de la transferrine <20% a été suggéré pour définir cette condition.

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) doivent être demandées pour aider à établir le diagnostic ? Comment les résultats doivent-ils être interprétés ?

Pour vérifier la présence d’une hémodilution, l’analyse du volume sanguin avec la technique de marquage au chrome 51 ou avec de l’albumine marquée à l’I131 pourrait être envisagée ; son utilisation, cependant, a été limitée à la recherche.

III. Gestion.

L’étiologie de l’anémie doit être identifiée pour une gestion appropriée de l’anémie. Les causes d’anémie dans l’HF sont les suivantes (tableau 3) : hémodilution, inflammation (tableau 4), insuffisance rénale, carence en fer, médicaments (inhibiteurs des enzymes de conversion de l’angiotensine , antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et carvédilol ), carence en vitamine B12 et en acide folique et anomalies de la fonction thyroïdienne.

Tableau 3.n

Tableau 4.n

Tableau 5.n

Tableau 6.n

Le seul consensus dans la prise en charge de l’anémie dans l’HF consiste à corriger les carences hématologiques qui comprennent le fer, la vitamine B12 et l’acide folique.

La carence en fer est relativement fréquente (au moins un tiers) chez les patients atteints d’HF et peut être causée par une interférence avec l’absorption du fer par l’hepcidine, un mauvais apport alimentaire, un tractus gastro-intestinal œdémateux ou une perte de sang secondaire à la prise de médicaments (acide acétylsalicylique et warfarine). Une carence en fer doit être identifiée et est généralement traitée par une supplémentation orale (tableau 7).

Tableau 7.n

L’hémoglobine augmente dans les 2 semaines, le déficit est à moitié corrigé à 4 semaines et totalement corrigé à 8 semaines. A l’occasion, lorsqu’on constate une absence de réponse à la supplémentation orale, le fer peut être administré par voie intraveineuse. Plusieurs préparations sont disponibles, telles que le complexe de gluconate ferrique, le saccharose ferrique et le carboxymaltose ferrique (tableau 8).

Tableau 8.n

Malgré l’amélioration symptomatique rapportée avec le fer intraveineux chez les patients atteints d’HF, son rôle en tant qu’intervention thérapeutique peut attendre une classification plus poussée de son impact sur la morbidité et la mortalité et sa sécurité à long terme.

Les données disponibles ne soutiennent pas l’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïétine (ASE) dans la correction de l’anémie chez les patients atteints d’anémie et d’HF, car le rapport risque/bénéfice n’est pas connu à l’heure actuelle.

A. Prise en charge immédiate.

La seule indication de transfusion sanguine est la présence d’une anémie sévère. Aucun seuil spécifique à l’HF n’a été proposé et la recommandation générale de commencer la transfusion lorsque l’hémoglobine est <7 gm/dl s’applique. Il faut choisir une préparation de globules rouges et non du sang entier pour minimiser la surcharge volumique, et des diurétiques concomitants doivent être administrés dans la grande majorité des patients atteints d’HF pour éviter la surcharge volumique.

C. Tests de laboratoire pour surveiller la réponse à la prise en charge et les ajustements de celle-ci.

L’utilisation d’une supplémentation en fer pour corriger l’anémie ferriprive pourrait être surveillée en répétant le taux d’hémoglobine à 4 semaines (correction à mi-chemin) et à 8 semaines (tableau 9). La restauration des réserves en fer nécessite un minimum de 6 mois de traitement. Chez le patient occasionnel qui ne répond pas à la supplémentation orale, une préparation intraveineuse pourrait être envisagée.

Tableau 9.n

D. Prise en charge à long terme.

L’érythropoïétine est une cytokine pléiotrope d’origine rénale produite en réponse à l’hypoxie pour favoriser la survie des globules rouges en inhibant l’apoptose des érythroblastes. L’administration d’agents stimulant l’érythropoïèse permettrait d’augmenter le taux d’hémoglobine et, par conséquent, l’apport d’oxygène.

Cependant, leur utilisation chez les patients non atteints de FH a été associée à des effets indésirables, notamment une pression artérielle élevée, des événements thrombotiques, y compris des accidents vasculaires cérébraux, et un risque accru de décès. Sur le plan hémodynamique, ils provoquent une augmentation de la résistance vasculaire périphérique, une réduction du débit cardiaque et une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.

L’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse pour le traitement de l’anémie dans l’HF sera déterminée par les résultats de l’essai Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure (RED-HF) dans lequel les patients atteints d’HF systolique et d’anémie ont été randomisés entre la darbepoetin alfa et un placebo.

E. Pièges communs et effets secondaires de la prise en charge

La supplémentation en fer oral peut être associée à des effets secondaires gastro-intestinaux, notamment une constipation ou une diarrhée, un inconfort abdominal ou des nausées et des vomissements.

Les effets secondaires du fer intraveineux sont liés à la préparation spécifique. Dans l’essai Fair-HF, les effets indésirables dans le groupe recevant du carboxymaltose ferrique étaient similaires à ceux du groupe placebo.

IV. Prise en charge en cas de comorbidités

Il n’existe pas de données guidant la prise en charge de l’anémie chez les patients atteints d’HF qui présentent des comorbidités concomitantes, notamment une insuffisance rénale et un diabète sucré.

Il serait cependant utile de revoir l’expérience disponible dans la population majoritairement non FH.

Maladie rénale chronique avec anémie

Deux études ont suggéré que l’atteinte d’une cible d’hématocrite ou d’hémoglobine plus élevée était associée à un risque cardiovasculaire plus élevé. Dans l’essai américain sur l’hématocrite normal, les patients hémodialysés (n = 1 233) dont l’hématocrite de départ était compris entre 27 % et 33 % ont été répartis au hasard pour recevoir de l’époétine jusqu’à l’obtention d’un hématocrite cible de 30 % ou 42 %.

L’étude a été interrompue prématurément en raison d’une tendance à une mortalité et à un infarctus du myocarde plus élevés dans le groupe à hématocrite plus élevé. Dans l’étude CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency), des patients (n = 1 432) souffrant d’insuffisance rénale chronique (DFG 27,2 ml/min/1,77 m2) et d’anémie (hémoglobine 10,1 ± 0,9 g/dl) ont été répartis au hasard pour recevoir de l’époétine alfa afin d’atteindre une hémoglobine cible de 13.5 g/dl ou 11,3 g/dl.

Le groupe cible à hémoglobine plus élevée a connu une incidence accrue du critère composite (décès, infarctus du myocarde, hospitalisation pour HF et accident vasculaire cérébral). Seuls 23% des patients de CHOIR avaient des antécédents d’HF.

Une troisième étude, la Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) dans une population de patients similaire (n = 603), GFR 24,5 ml/min/1,73 m2, et hémoglobine 11,06, correction de l’hémoglobine à un niveau cible de 13,0 à 15.0 g/dl par rapport à une valeur inférieure à la normale (10,5 à 11,5 g/dl) n’a pas été associée à une incidence accrue d’événements cardiovasculaires (mort subite, infarctus du myocarde, HF aiguë, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT), hospitalisation pour angine ou arythmie, et complication de la maladie vasculaire périphérique). Moins d’un tiers (32 %) des patients avaient des antécédents d’HF.

Sur la base de ces études, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a révisé ses recommandations pour envisager l’initiation des ASE à une hémoglobine <10 g/dl et a supprimé la fourchette cible précédemment recommandée de 10 à 12 g/dl. Au lieu de cela, elle a ajouté une déclaration indiquant une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires graves lorsque les ASE étaient dosés à une hémoglobine cible >11 g/dl.

Maladie rénale chronique, diabète sucré et anémie

Dans l’essai de réduction des événements cardiovasculaires avec le traitement par Aranesp (TREAT), dans lequel 4 044 patients atteints de diabète sucré de type 2, de maladie rénale chronique et d’anémie (hémoglobine ≤ 11.0 g/dl) ont été randomisés entre un placebo et la darbépoétine alfa avec une hémoglobine cible de 13,0 g/dl, un risque accru d’accident vasculaire cérébral a été associé au traitement par la darbépoétine alfa. Aucun risque excessif n’a toutefois été noté chez les patients (n = 1 345) ayant des antécédents d’HF.

Une analyse ultérieure de TREAT a démontré qu’une mauvaise réponse initiale à la darbépoétine alfa nécessitant des doses croissantes était associée à un risque accru de décès ou d’événements cardiovasculaires, ce qui a soulevé des inquiétudes quant à la pertinence et à la sécurité de cibler un taux d’hémoglobine plus élevé ainsi qu’à la nécessité d’évaluer la réactivité aux ASE.

Par conséquent, les données disponibles dérivées principalement de patients non FH ne soutiennent pas le ciblage d’un niveau plus élevé d’hémoglobine avec l’utilisation d’ASE.

A. Prophylaxie appropriée et autres mesures pour prévenir la réadmission.

Tant que le rôle de l’anémie en tant que marqueur ou médiateur d’événements indésirables n’est pas clarifié, une recommandation ferme ne peut être faite. Une étude randomisée relativement importante a documenté une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA, de l’évaluation globale du patient autodéclarée et de la qualité de vie liée à la santé avec le fer intraveineux ; cependant, l’impact sur la morbidité et la sécurité à long terme n’a pas été évalué.

B. Quelles sont les données probantes pour des recommandations spécifiques de gestion et de traitement ?

Aucune des lignes directrices actuelles sur l’HF ne fournit de recommandations. Les lignes directrices 2008 de la Société européenne de cardiologie indiquent que la correction de l’anémie n’a pas été établie comme traitement de routine.

Beutler, E, Waalen, J. « La définition de l’anémie : quelle est la limite inférieure de la normale de la concentration d’hémoglobine dans le sang ? ». Blood. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (Un examen à lire absolument sur les limites de la définition de l’anémie de l’OMS et les nouveaux critères proposés stratifiés par sexe et race/ethnie et dérivés de deux grandes bases de données.)

Weiss, G, Goodnough, LT.  » L’anémie des maladies chroniques « . N Engl J Med. vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (Une revue complète de l’anémie des maladies chroniques ).

Jelkmann, W. « L’érythropoïétine après un siècle de recherche : plus jeune que jamais ». Eur J Haematol. vol. 78. 2007. pp. 183-205. (Un excellent résumé de la biologie de l’érythropoïétine, y compris son potentiel cardioprotecteur.)

Lindenfeld, J. « Prévalence de l’anémie et effets sur la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque ». Am Heart J.. vol. 149. 2005. pp. 391-401. (Un examen approfondi de la prévalence de l’anémie dans l’HF en milieu hospitalier et ambulatoire, ainsi que de son association avec la mortalité.)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. « Anémie et insuffisance cardiaque : une étude communautaire ». Am J Med. vol. 121. 2008. pp. 726-32. (Une étude dans deux cohortes dans la communauté démontrant une augmentation au fil du temps de la prévalence de l’anémie dans l’HF avec une prévalence plus élevée chez les patients avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée.)

Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K. « Anemia and mortality in heart failure patients : a systematic review and meta-analysis ». J Am Coll Cardiol. vol. 52. 2008. pp. 818-27. (Une revue systématique de la littérature impliquant 153 180 patients atteints d’HF démontrant une association indépendante de l’anémie, avec la mortalité chez les patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée et altérée.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. « Evaluation et pronostic à long terme de l’anémie nouvelle, transitoire et persistante chez les patients ambulatoires atteints d’insuffisance cardiaque chronique ». J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. pp. 569-76. (Cette étude montre la nature dynamique de l’anémie dans l’HF et la pertinence de l’anémie persistante ainsi que du développement d’une nouvelle anémie dans le pronostic à long terme.)

Handelman, GJ, Levin, NW. « Le fer et l’anémie dans la biologie humaine : une revue des mécanismes ». Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (Une excellente revue de la biologie du fer dans l’anémie.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. « The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance ». Transfusion. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (Une excellente revue de la supplémentation en fer intraveineux.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. « Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure : an updated, post-TREAT meta-analysis ». Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. pp. 936-42. (Examen systémique et méta-analyse de neuf études contrôlées par placebo portant sur 2 039 patients atteints d’insuffisance cardiaque. L’utilisation des ASE était associée à un effet neutre sur la mortalité et l’hospitalisation pour HF.)

C. Codes DRG et durée de séjour prévue.

Plusieurs études ont rapporté une association de l’anémie avec une augmentation de la durée de séjour chez les patients hospitalisés pour une HF. Il n’est cependant pas clair si l’anémie est un marqueur ou un médiateur.

Définitions utiles

Erythropoïétine (EPO) : Hormone peptidique, fabriquée principalement dans le rein, qui favorise la maturation des précurseurs érythrocytaires en GR matures en bloquant l’apoptose dans la lignée des cellules blastiques.

Férritine : La protéine du RES qui sert à stocker le fer corporel supplémentaire.

Transferrine : La principale protéine de transport plasmatique qui transporte le fer de son site de stockage dans le système réticulo-endothélial (RES) vers la moelle osseuse.

Récepteur de la transferrine (TFR) : Un récepteur à la surface des érythroblastes de la moelle, qui internalise le complexe fer-transferrine pour fournir du fer à la cellule.

Ferroportine (Fp) : Une protéine transmembranaire à la surface de la cellule RES qui livre le fer de stockage au plasma.

Hepcidine : Un peptide dans le plasma qui internalise la Fp, bloquant ainsi la libération du fer de stockage par le RES et limitant l’absorption du fer alimentaire.