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Summary

Background : Évaluer l’incidence, les conséquences et la stratégie de prévention des allo-immunisations anti-D des porteuses de la variante D dans la population obstétricale du comté de Split-Dalmatie, en Croatie. Méthodes : Les événements d’immunisation RhD ont été évalués rétrospectivement pour la période entre 1993 et 2012. Les femmes ont été testées pour l’antigène RhD et les anticorps irréguliers. Celles qui présentaient des anticorps anti-D mais qui n’étaient pas sérologiquement D- ont été génotypées pour la RHD. Elles ont été évaluées pour leurs antécédents obstétriques et transfusionnels et leur titre d’anti-D. Les nouveau-nés ont été évalués pour le statut RhD, le test direct à l’antiglobuline (DAT), les taux d’hémoglobine et de bilirubine, la thérapie transfusionnelle ainsi que la photothérapie et le résultat. Résultats : Sur 104 884 naissances vivantes, 102 982 femmes ont été testées pour l’antigène RhD. L’immunisation anti-D a eu lieu chez 184 femmes, ce qui représente 0,9 % des individus à risque de formation d’anti-D. 181 cas sont survenus chez des femmes sérologiquement typées D-. Trois femmes étaient des porteuses partielles de la variante D (DVa n = 2, DNB n = 1), initialement typées RhD+, et reconnues comme porteuses de la variante D après l’immunisation. Le titre d’anti-D variait de 1:1 à 1:16. Six enfants étaient RhD+, quatre avaient un TAD positif, et deux ont subi une photothérapie. Conclusion : L’immunisation anti-D a eu lieu chez les femmes enceintes porteuses partielles de D (DVa, DNB). Les enfants RhD+ présentaient des marqueurs sérologiques de la maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né (HDFN), sans aucun cas de HDFN sévère.

© 2016 S. Karger GmbH, Freiburg

Introduction

L’antigène RhD est un antigène hautement immunogène significatif pour la médecine obstétrique en raison de la capacité des anti-D à provoquer une maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né (HDFN) . Outre l’antigène D+ ordinaire, l’antigène D peut se présenter sous plus de 200 variantes actuellement connues sous le nom de variantes D . L’expression réduite de l’antigène D est traditionnellement appelée « D faible », tandis que le « D partiel » représente les variantes dans lesquelles les mutations et les réarrangements génétiques entraînent une modification de la séquence protéique, sans certains polypeptides sur la surface externe des GR, bien qu’il ait été prouvé que la distinction entre D faible et D partiel est fluide et que les types D faibles possèdent des antigènes D légèrement à considérablement modifiés. La plupart des variantes du D faible chez les Caucasiens comprennent le D faible de type 1, de type 2 et de type 3, qui ne sont pas connus pour former des allo-anti-D . À l’inverse, les porteurs de D partiel sont enclins à la formation d’anti-D . La catégorie DVI est la variante D partielle la plus pertinente d’un point de vue clinique chez les Caucasiens, car il s’agit de la variante D la plus souvent rapportée comme étant impliquée dans l’immunisation anti-D ainsi que dans l’HDFN . Le faible risque d’immunisation RhD chez les femmes avec des types D faibles 1, 2 et 3 est la raison pour laquelle la plupart des auteurs soutiennent que les femmes avec des types D faibles prévalents n’ont pas besoin d’immunoprophylaxie RhD, et que les patients D faibles peuvent recevoir des unités de RBC D+ en toute sécurité. À l’inverse, les femmes présentant un D partiel devraient être classées dans la catégorie D-, compte tenu de leur prise en charge prénatale et de l’immunoprophylaxie RhD. En Europe, les réactifs anti-D sont sélectionnés pour classer délibérément les femmes enceintes porteuses de l’IVC dans la catégorie D- afin de s’assurer que ces mères reçoivent une immunoprophylaxie RhD au cours du deuxième trimestre et/ou du post-partum. La distribution des variants D varie selon les populations, et leur reconnaissance dépend du choix des réactifs de typage D utilisés .

Nous avons évalué rétrospectivement les cas d’allo-immunisation RhD et d’antigène RhD chez les femmes enceintes sur une période de 20 ans. Pour les femmes qui n’étaient pas sérologiquement D-, nous avons analysé la cause de l’immunisation (transfusion ou grossesse), leur réactivité sérologique et le génotype RHD. Nous avons également déterminé s’il y avait eu des cas de HDFN parmi les enfants de mères RhD-alloimmunisées de variante D. Le but de l’étude était d’évaluer l’incidence et les conséquences des allo-immunisations anti-D des porteurs de la variante D dans la population obstétrique du comté de Split-Dalmatie.

Matériel et méthodes

La présente étude a été réalisée au département de médecine transfusionnelle du centre hospitalier universitaire de Split, dans le comté de Split-Dalmatie, en Croatie. Le comté de Split-Dalmatie compte environ 5 000 naissances par an. L’hôpital est une institution régionale responsable de l’ensemble des soins de grossesse, de la surveillance des femmes immunisées par les RBC et de la gestion des accouchements. Toutes les femmes enceintes de cette région ont subi un typage pour les antigènes ABO et RhD et un test pour les anticorps irréguliers lors de leur visite initiale. A chaque visite ultérieure, seul le contrôle du test indirect à l’antiglobuline (TIA) a été effectué. L’immunoprophylaxie RhD est systématiquement administrée aux femmes RhD- après l’accouchement d’un enfant RhD+. Les femmes du variant D ont été traitées comme RhD- si une thérapie transfusionnelle était nécessaire, mais elles n’ont pas reçu d’immunoprophylaxie RhD. Si le génotypage RHD révélait un antigène D partiel, l’immunoprophylaxie était administrée après la naissance de l’enfant RhD+.

Grossesses avec variante D et anti-D

Nous avons évalué rétrospectivement les événements de vaccination RhD dans la population obstétrique pour la période du 1er janvier 1993 au 31 décembre 2012. Dans le comté de Split-Dalmatie, 104 884 naissances vivantes ont été enregistrées entre le 1er janvier 1993 et le 31 décembre 2012. Au cours de cette période, 102 982 grossesses ont été testées pour les antigènes ABO et RhD et pour les anticorps irréguliers dans notre département (98% de couverture de dépistage, ce qui est en concordance avec une étude précédente sur notre population obstétrique) . Le nombre de tests de typage RhD et le nombre de variantes D sérologiquement reconnues ont été recueillis à partir du protocole écrit manuellement pour les tests des patients obstétricaux pour la période entre 1993 et 2001, et à partir de la base de données informatique pour la période entre 2002 et 2012.

Pendant cette période, nous avons utilisé des formulaires de suivi de la vaccination pour le suivi des grossesses avec allo-anticorps anti-D, qui ont été remplis après la détection d’allo-anticorps cliniquement pertinents. A partir de ces formulaires, nous avons analysé le nombre global de femmes enceintes ayant reçu une immunisation RhD, avec une analyse détaillée des femmes immunisées RhD qui n’étaient pas sérologiquement RhD-. Pour ces femmes, nous avons analysé les événements d’immunisation qui pourraient être à l’origine de l’immunisation RhD, les grossesses antérieures, les transfusions antérieures et l’administration d’une immunoprophylaxie RhD en post-partum ; de plus, nous avons analysé le génotype RHD des femmes de la variante D. Pendant la grossesse, le titre des anticorps anti-D a été mesuré à des intervalles de 2 à 4 semaines, et les résultats de chaque mesure ont été consignés dans des formulaires de suivi de la vaccination. Les formulaires contenaient également des données sur le statut RhD des nourrissons et le test direct à l’antiglobuline (DAT).

Les données sur les enfants RhD+ issus de femmes de la variante D avec des anticorps anti-D ont été recueillies à partir des antécédents des patients sur le département de pédiatrie et de néonatologie. Les informations recueillies comprenaient des données sur l’HDFN, les taux d’hémoglobine et de bilirubine néonatals, la thérapie de transfusion et la photothérapie néonatales, et d’autres résultats néonatals.

Typage sérologique de l’antigène RhD

Durant la période du 1er janvier 1993 au 10 avril 2008, le typage RhD de routine a été effectué par agglutination directe en tube avec deux des réactifs monoclonaux suivants : Anti-D M MonoGnost® (MS-201 ; BioGnost, Zagreb, Croatie) ; mélange monoclonal NovaClone® Anti-D IgM+IgG (CI 175-2, D415, 1E4, Immucor Gamma, Dartmouth, NS, Canada) ; Anti-D MG MonoGnost® (RUM-1 IgM, MS-26 IgG, BioGnost).

Si l’antigène RhD a été typé négatif en agglutination directe, il a été typé en IAT. Les antigènes RhD typés négatifs en agglutination directe, mais positifs en IAT, ont été classés comme « variante D ». Le test de l’antigène RhD dans le TIA par la méthode de la colonne a été réalisé en utilisant le mélange monoclonal-polyclonal humain Anti-D BioClone® (Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ, USA).

Du 10 avril 2008 au 31 décembre 2012, le typage RhD en agglutination directe a été réalisé par la technologie automatisée des microcolonnes en utilisant la cassette de groupage ABO-DD (Ortho Clinical Diagnostics) qui contient deux réactifs IgM anti-D monoclonaux (clone D7B8, et clone RUM-1). Le test de l’antigène RhD dans le TIA a été supprimé après avoir introduit la technologie des microcolonnes. Les cas présentant des résultats sérologiques discordants ont été envoyés pour une analyse moléculaire de la RHD, et l’immunoprophylaxie a été mise en œuvre pour les femmes qui se sont avérées être des porteuses partielles de D.

Génotypage de la RHD

L’extraction d’ADN à partir d’échantillons de sang EDTA a été effectuée manuellement par le QIAamp DNA Blood Mini kit® (Qiaqen, Hilden, Allemagne) ou par l’analyseur Qiacube® (Qiaqen). Le typage moléculaire des variants D a été réalisé par des kits PCR-SSP (Ready GeneWeak D® et Ready GeneCDE® ; Inno-Train, Kronberg im Taunus, Allemagne), conformément aux instructions du fabricant.

Résultats

Dans la période observée sur 102 982 grossesses testées pour les antigènes ABO et RhD et les anticorps irréguliers, il y avait eu 184 femmes enceintes touchées par une allo-immunisation RhD sur 20 050 femmes qui étaient RhD- ou D-variant. Cela représente 0,9 % des femmes enceintes à risque d’allo-immunisation RhD. Parmi celles-ci, 181 femmes étaient sérologiquement typées RhD-, et 3 vaccinations (1,63 % des vaccinations anti-D) ont eu lieu chez des femmes porteuses de variants RhD. Le génotypage RHD a défini que 2 des 3 femmes étaient de type D partiel Va, tandis qu’une femme était porteuse de type D partiel DNB (fig. 1). Les 3 femmes ont été étiquetées comme RhD+ dans leur typage sérologique initial de l’antigène RhD, en raison du choix des réactifs utilisés à l’époque (Anti-D M MonoGnost, NovaClone Anti-D IgM+IgG Monoclonal Blend. Par conséquent, 2 sur 3 ont reçu des GR RhD+, et aucune d’entre elles n’a reçu d’immunoprophylaxie anti-D anténatale ou postnatale. Les caractéristiques des femmes partiellement D ayant reçu une immunisation anti-D sont présentées dans le tableau 1. L’une d’entre elles (DVa) a été immunisée exclusivement en raison de la grossesse, tandis que pour les deux autres femmes (DVa et DNB), l’immunisation était très probablement la conséquence d’une transfusion de globules rouges RhD+ (tableau 1).

Pendant la période d’étude, 484 femmes ont été typées comme variante D (Du) en utilisant uniquement les méthodes de typage sérologique. Ces femmes n’ont pas reçu d’immunoprophylaxie, mais elles ont reçu des unités de RBC D- en cas de transfusion (fig. 1). Il n’y a pas eu de cas de formation d’anti-D parmi elles.

Le tableau 2 présente les données sur le titre d’anti-D des mères immunisées ainsi que les données sur leurs enfants atteints, notamment le TAD néonatal, l’hémoglobine, la bilirubine, la photothérapie et le traitement transfusionnel.

La femme variante DNB s’est avérée être immunisée lors de l’enquête sur le TAD positif du nouveau-né. Comme la femme était citoyenne de Bosnie-Herzégovine et qu’elle était arrivée en Croatie peu avant son accouchement, on ne disposait d’aucune donnée sur ses tests immunohématologiques antérieurs. Cependant, en utilisant les informations sur ses antécédents médicaux, nous avons découvert qu’elle avait reçu des GR A+ après l’accouchement du bébé précédent. Le nouveau-né n’a eu besoin que d’une photothérapie. La grossesse suivante a donné naissance à un enfant dont le DAT était fortement positif et le bébé a dû recevoir une transfusion complémentaire au huitième jour de sa vie. Cependant, la transfusion n’a pas été attribuée à l’hémolyse, mais à une intervention chirurgicale due à la hernie incarcérée.

La deuxième femme (D partiel de type Va) s’est révélée allo-immune lors de son dépistage de routine répété des anticorps irréguliers à la 34e semaine de sa deuxième grossesse. Ses antécédents transfusionnels étaient négatifs. Bien qu’elle ait porté un enfant RhD+, son titre d’anti-D est resté très bas tout au long de la grossesse. Le TAD du nouveau-né après l’accouchement était négatif, et les taux de bilirubine et d’hémoglobine étaient dans les limites de référence. Cependant, son deuxième enfant RhD+ avait des taux de bilirubine pathologiquement élevés et a nécessité une photothérapie.

La troisième femme (type D partiel Va) a été trouvée allo-immune lors du groupage sanguin de routine et du dépistage lors de la deuxième grossesse, sa première grossesse s’est déroulée sans incident mais a été suivie d’une transfusion de deux unités de GR RhD+ A+. Malgré le fait que sur ses quatre grossesses suivantes, deux ont abouti à la naissance d’enfants RhD+ dont le TAD était 1+ positif et qu’elle présentait le titre anti-D le plus élevé des trois femmes, aucun taux de bilirubine pathologiquement élevé, aucun ictère visible ni aucune anémie n’ont été détectés chez ses enfants, leurs périodes postnatales se sont déroulées sans incident et ils ont quitté l’hôpital sans complications. Dans l’ensemble, les femmes présentant des variantes D partielles et une immunisation anti-D ont eu au total six grossesses impliquant des enfants RhD+. Deux nourrissons ont eu besoin de photothérapie, mais il n’y avait pas eu de cas de HDFN sévère.

Discussion

Cette étude analyse les immunisations RhD chez les femmes enceintes qui étaient porteuses de variants D, dans le comté de Split-Dalmatie. Nous avons trouvé 184 femmes enceintes avec des anticorps anti-D, ce qui représente 0,9% des individus à risque de formation d’anti-D. Ceci est en concordance avec un travail récent sur notre population obstétricale avec des anti-D . Un pourcentage aussi élevé est attribué au fait que la prophylaxie prénatale n’est pas mise en œuvre dans notre pays, et la nécessité d’en faire une pratique standard a déjà été soulignée . 181 femmes allo-immunisées ont été sérologiquement typées RhD-. Trois personnes allo-immunisées initialement typées RhD+ étaient des porteurs partiels de D. Il n’y a pas eu de cas de formation d’anti-D chez les femmes enceintes qui ont été initialement reconnues comme variante D et auxquelles on a attribué le statut « Du ».

Dans les directives de certains pays pour la prévention de l’allo-immunisation anti-D, il est indiqué que les femmes faibles D ou Du n’ont pas besoin de prophylaxie alors que des recommandations plus récentes soulignent l’importance de résoudre les résultats de typage RhD non clairs , et de traiter toutes les variantes D autres que les types 1, 2 et 3 faibles D comme D- .

Jusqu’en 2008, les tests d’antigène RhD dans notre centre étaient basés uniquement sur la sérologie. Les femmes trouvées RhD- à l’aide de la méthode du tube par agglutination directe mais RhD+ en agglutination indirecte se voyaient attribuer la variante D ou Du, et ne recevaient pas d’immunoprophylaxie RhD ; cependant, elles étaient considérées comme RhD- en considérant la thérapie transfusionnelle. En utilisant cette approche, les femmes enceintes présentant un antigène D partiel ont été classées comme variante D ou Du. et elles n’ont pas reçu d’immunoprophylaxie ; par conséquent, les événements d’immunisation dus à la grossesse n’ont pas été prévenus. Dans notre centre, depuis 2008, les cas dont les résultats du typage sérologique du RhD n’étaient pas clairs ont fait l’objet d’une analyse moléculaire du RHD, et l’immunoprophylaxie a été mise en œuvre pour les femmes qui ont été génotypées comme porteuses partielles de D. D’autres études soulignent également l’importance du génotypage RHD chez les femmes enceintes présentant une variante de l’antigène D afin d’identifier correctement les porteurs partiels de D qui doivent recevoir une immunoprophylaxie .

Les 3 femmes D partielles allo-immunisées de notre recherche n’ont pas reçu d’immunoprophylaxie, et 2 d’entre elles ont reçu des unités RhD+ de GR, parce qu’elles n’ont pas été initialement reconnues comme étant porteuses de variants D, et ont été typées comme RhD+. Seul un événement d’immunisation chez une femme partiellement D a été entièrement lié à la grossesse. Pour les 2 autres immunisations RhD, il n’a pas été possible de déterminer si la transfusion ou la grossesse avait causé l’immunisation. Ceci suggère que la reconnaissance des variants D pendant le typage sérologique est essentielle pour s’assurer que les femmes enceintes porteuses de D partiel sont traitées comme RhD- en considérant la thérapie transfusionnelle et l’immunoprophylaxie.

Après que le typage RhD en IAT ait été écarté pour les femmes enceintes en 2008, celles présentant le variant DVI, s’il est présent dans notre population obstétrique, ont été typées comme RhD- alors qu’auparavant elles étaient assignées comme variant D ou Du, puisque le DVI donne des réactions positives en agglutination indirecte avec le réactif anti-D utilisé pour le typage IAT. Pourtant, nous n’avons trouvé aucun cas d’anti-D chez les mères DVI. Bien que la variante DVI soit considérée comme la variante D partielle la plus pertinente sur le plan clinique chez les Caucasiens, les femmes affectées dans notre étude appartenaient aux catégories DVa et DNB. En outre, les recherches effectuées sur des donneurs de sang de la même région géographique n’ont trouvé aucun porteur de la catégorie DVI partielle . La DNB est connue pour être la variante D partielle la plus répandue dans les régions voisines d’Europe centrale. Dans notre cas, le seul porteur du DNB provenait d’une région géographique voisine, la Bosnie-Herzégovine, tandis que les deux porteurs du DVa étaient originaires de la région étudiée, le comté de Split-Dalmatie. Cela implique la nécessité de prendre en compte la variabilité géographique de la prévalence des variants D lors de la mise en œuvre des normes de typage RhD et d’immunoprophylaxie.

Aucun cas de formation d’anti-D chez des femmes auxquelles on avait initialement attribué le statut RhD+ ou Du n’a été attribué à des types D faibles lorsque le génotypage a été effectué sur les cas allo-immunisés enregistrés. Cela était attendu puisque les variantes de D faible les plus répandues en Croatie sont le D faible de type 3, le type 1 et le type 2, alors que dans la partie méditerranéenne de la Croatie, où l’étude a été réalisée, le D faible de type 1 est le plus répandu, suivi du type 3 et du type 2. Contrairement aux résultats obtenus par les auteurs dans les populations non caucasiennes, où les types de D faibles sujets à la formation d’anti-D sont fréquents, on peut supposer que les porteurs de D faibles dans notre population obstétricale ne nécessitent pas d’immunoprophylaxie. Cependant, étant donné que dans une étude précédemment publiée sur la population croate, le type D faible 4.2, qui est connu pour produire de l’anti-D, a été trouvé présent dans la partie méditerranéenne de la Croatie, la prudence est de rigueur. De plus, dans une étude sur les femmes enceintes RhD- par Hyland et al, des porteurs de la variante D ont été trouvés parmi les femmes allo-immunisées. Certains globules rouges partiellement D ne réagissent pas avec l’anti-D, même avec le TIA. Dans notre étude, le génotypage n’a pas été effectué chez les femmes RhD- allo-immunisées ; par conséquent, certains individus de la variante D avec anti-D pourraient avoir été manqués par nos techniques sérologiques utilisées à l’époque.

Similairement aux résultats de la plupart des autres auteurs, les immunisations anti-D des femmes D partielles ont entraîné principalement des marqueurs sérologiques de HDFN, mais sans conséquences cliniques graves . Il est intéressant de noter que dans notre étude, la femme ayant le titre anti-D le plus élevé des trois femmes a donné naissance à des enfants dont le TAD n’était que de 1+, tandis que les enfants de la femme ayant le titre le plus faible étaient plus fortement affectés sérologiquement, avec un TAD de 4+. Les facteurs de gravité de l’HDFN font encore l’objet de recherches potentielles. Bien que la plupart des cas d’HDFN chez les mères D partielles soient légers, une issue fatale a également été rapportée .

Bien que la formation d’anti-D chez les femmes non RhD- soit extrêmement rare, les événements d’immunisation démontrés confirment qu’il est pertinent d’identifier correctement les porteurs de D partiel, qui doivent être considérés comme RhD- en considérant la thérapie transfusionnelle et l’immunoprophylaxie. Des recherches récentes menées aux États-Unis ont montré que le génotypage du RhD chez les femmes enceintes présentant un phénotype D faible sur le plan sérologique est une stratégie neutre en termes de coûts, les économies réalisées étant susceptibles d’augmenter légèrement avec le temps. Outre l’importance incontestée du génotypage de la RHD pour résoudre les résultats discordants du typage RhD et discerner les variantes D, il est nécessaire de souligner la pertinence du typage sérologique, car la nécessité d’un génotypage ne sera pas reconnue si les variantes D ne sont pas reconnues au cours du typage sérologique initial et si les porteurs de variantes D sont assignés RhD+. Dans notre étude, les trois femmes enceintes présentant des anticorps anti-D n’ont pas été reconnues initialement comme des variantes D en raison de la forte réactivité de leurs globules rouges avec les réactifs monoclonaux utilisés à l’époque. Nous pouvons conclure que le choix des réactifs pour le typage sérologique du RhD est crucial pour la reconnaissance des variants D, et par conséquent, la reconnaissance de la nécessité d’un typage moléculaire du RhD.

Enfin, dans cette étude, nous avons constaté qu’il n’y avait pas eu de cas d’immunisation RhD chez les femmes enceintes initialement typées comme variante D, mais les immunisations ont eu lieu chez les femmes qui ont été typées comme RhD+. Cela implique la nécessité d’une enquête plus approfondie afin de faire un choix approprié de réactifs pour le typage sérologique RhD qui détectera les variants D à risque d’allo-immunisation anti-D dans notre population.

Les limites de cette étude rétrospective sont une longue période de suivi, des changements dans les méthodes et les réactifs qui ont été utilisés pendant la période d’étude ainsi que l’algorithme de test. Les changements incluent l’omission du typage RhD dans le TIA après 2008 et l’introduction de l’immunoprophylaxie pour les femmes enceintes présentant un antigène D partiel après 2008, alors qu’avant 2008, la prophylaxie n’était pas administrée aux femmes présentant une variante D quelconque. Une autre limite de notre étude est le fait que le génotypage n’a pas été effectué chez les femmes RhD- allo-immunisées.

Malgré ces limites, nous pensons qu’il est très important de suivre la population obstétricale sur une longue période. Cela nous permettrait d’évaluer l’adéquation de la stratégie de typage sérologique de l’antigène RhD et de l’administration de l’immunoprophylaxie chez les femmes enceintes présentant des variants D.

Remerciements

Les auteurs remercient Pera Erceg-Maglic, Hanija Dadic-Jadric, Branka Skelin, Dejana Bogdanic, Ivica Bradaric, Vedrana Burilovic et Nina Ipavec pour la collecte de données pendant la recherche.

Conditions préalables éthiques

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique du centre hospitalier universitaire de Split.

Déclaration de divulgation

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

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