L’appareil reproducteur mâle comme environnement immunologique unique
L’appareil reproducteur mâle, et le gamète mâle en particulier, représentent un défi unique pour le système immunitaire. Le testicule humain produit continuellement des spermatozoïdes hautement différenciés dérivés d’un pool de cellules souches spermatogoniales à un niveau de productivité et de complexité qui n’est égalé que par le système hématopoïétique. Cependant, contrairement aux tissus hématopoïétiques, les spermatozoïdes différenciés n’apparaissent qu’au moment de la maturation sexuelle, bien après la maturation du système immunitaire et l’établissement d’une tolérance immunitaire systémique (figure 19.1).1 Chez l’homme, la période entre l’édition du répertoire lymphocytaire et la première apparition d’un nombre significatif de la plus ancienne cellule germinale pré-méiotique (les spermatocytes) est généralement supérieure à 10 ans. En conséquence, les cellules spermatogènes expriment de nombreuses protéines spécifiques à la cellule et d’autres molécules qui ont le potentiel d’être considérées comme « étrangères » ou « non-soi » par le système immunitaire.
FIGURE 19.1. Chronologie du développement de la spermatogenèse et de la maturation du système immunitaire.
La majorité des cellules spermatogènes n’apparaissent pas dans le testicule avant l’initiation de la méiose à la puberté, alors que la tolérance à l’auto-antigène est largement établie au moment de la naissance. Comme le développement des spermatozoïdes à partir de la population de cellules souches spermatogoniales implique des processus complexes de réorganisation nucléaire (méiose) et de différenciation cellulaire (spermiogenèse) qui sont uniques au testicule, il existe un énorme potentiel pour les antigènes de la spermatogenèse d’échapper aux mécanismes de tolérance conventionnels.
Nous savons que le système immunitaire a tendance à considérer les cellules spermatogéniques comme étrangères en raison de l’incidence relativement élevée de l’infertilité auto-immune parmi les populations humaines. Même dans les pays développés disposant de soins de santé modernes, les auto-anticorps du sperme représentent 5 à 10 % de l’ensemble de l’infertilité masculine,2,3 tandis que les biopsies testiculaires d’hommes infertiles présentent fréquemment des signes de réactions inflammatoires asymptomatiques.4,5 Dans d’autres formes de maladies auto-immunes, telles que le diabète de type 1 ou la gastrite, le développement de l’auto-immunité est dû à la perturbation des contrôles réglementaires normaux du système immunitaire, entraînant des réactions contre des antigènes qui sont normalement ignorés. Seul un nombre limité d’antigènes est impliqué et un auto-antigène dominant spécifique a généralement été identifié.6 Dans le cas de l’appareil reproducteur masculin, en revanche, l’auto-immunité implique généralement des antigènes qui ne seraient pas éliminés du répertoire auto-réactif en premier lieu. Par conséquent, l’infertilité auto-immune implique généralement des antigènes multiples ainsi que des antigènes différents d’un individu à l’autre.7-9 De plus, l’infertilité n’est pas le seul problème urologique ayant une base immunologique. La maladie inflammatoire pelvienne chronique chez l’homme, qui peut s’accompagner de douleurs périnéales ou scrotales récurrentes, voire débilitantes, est une affection grave et fréquemment réfractaire.10-12 Les infections peuvent représenter la cause initiale de la majorité de ces cas, mais les mécanismes sous-jacents impliquent presque certainement une composante auto-immune10.
Découvrir l’origine de ces perturbations de la fonction reproductive d’origine immunologique est un objectif clinique important, mais la question scientifique inverse, et tout aussi importante, est la suivante : qu’est-ce qui, dans l’appareil reproducteur masculin, permet la production continue d’un nombre énorme de cellules immunogènes exprimant de multiples auto-antigènes sans problème apparent chez la majorité des individus ? Dans la plupart des cas, le système immunitaire de l’appareil génital masculin semble relativement normal, avec un drainage lymphatique efficace et un accès relativement libre aux cellules immunitaires.13,14 Il est certain que certaines caractéristiques structurelles uniques de l’appareil génital masculin peuvent y contribuer. Par exemple, les gamètes mâles sont maintenus à une température nettement inférieure à celle du reste du corps chez les espèces dotées de testicules et d’épididymes scrotaux. Il existe également une barrière sang-testicule très efficace qui séquestre la plupart des cellules spermatogènes dans le testicule.15-18 Néanmoins, ces éléments physiques ne peuvent pas expliquer toutes les manifestations de la protection immunologique dans l’appareil génital masculin.
Au contraire, des études menées depuis de nombreuses années ont confirmé que l’appareil génital masculin, et le testicule en particulier, constitue un environnement immunorégulateur unique. Il existe des réseaux de communication et de régulation qui sont communs à la fois à la reproduction masculine et au système immunitaire, fournissant de nombreux chevauchements frappants entre le contrôle de la spermatogenèse et les processus d’inflammation et d’activation immunitaire. Une partie de ce réseau comprend des mécanismes immunorégulateurs et immunosuppresseurs locaux, qui existent pour assurer la protection des antigènes endogènes de la spermatogenèse, protection qui s’étend également aux antigènes exprimés par des greffons étrangers insérés dans l’environnement du testicule.19 Les cellules immunitaires qui pénètrent dans l’environnement de l’appareil reproducteur masculin sont modifiées fonctionnellement pour limiter leur activité pro-inflammatoire et fournir un environnement immunologiquement contraint où les réponses immunitaires spécifiques aux antigènes sont étroitement contrôlées. En contrepartie, bien sûr, il faut se demander comment l’appareil reproducteur masculin est capable de se protéger contre les infections récurrentes et le développement de tumeurs dans ces circonstances.
L’observation que le dysfonctionnement reproductif n’est pas seulement associé à une infection locale et à l’inflammation qui l’accompagne, mais aussi à une maladie systémique, fournit une preuve supplémentaire de la relation intime entre l’appareil reproducteur masculin et le système immunitaire20,21. De nombreuses maladies systémiques s’accompagnent d’une réduction des taux sériques d’androgènes et de la production de sperme, ce qui indique que la fonction sexuelle masculine et le bien-être général entretiennent une relation réciproque. Il a été suggéré que cela représente un mécanisme physiologiquement important, ayant évolué pour limiter l’activité reproductive pendant les périodes de maladie. Il faut également envisager la possibilité qu’un dérèglement inflammatoire aigu de la fonction de reproduction masculine puisse conduire à des problèmes plus permanents, tels qu’une infertilité auto-immune ou une maladie inflammatoire chronique. Il se peut même que l’hypogonadisme préexistant prédispose les hommes aux maladies inflammatoires. À un niveau fondamental, la capacité du système immunitaire et du système reproducteur masculin à coexister n’est pas moins essentielle au succès de la reproduction masculine que le fonctionnement normal de l’unité hypothalamo-hypophysaire ou les interactions critiques entre les cellules somatiques et les cellules spermatogènes. L’utilisation du terme immunophysiologie dans ce contexte souligne le fait que l’immunologie et la physiologie de base de la reproduction masculine ne peuvent en fait être séparées.
Depuis la publication originale de ce chapitre, il y a près de dix ans, des progrès considérables ont été réalisés dans notre compréhension de l’immunophysiologie de la reproduction masculine. De manière plus significative, l’inflammation est passée au centre de l’infertilité masculine, avec un plus grand nombre de pathologies testiculaires reconnues comme possédant des caractéristiques inflammatoires,22,23 et il y a une prise de conscience croissante que les mécanismes immunologiques de base sous-tendent la fonction normale de l’appareil reproducteur.24 Il y a eu une augmentation considérable de la connaissance des mécanismes responsables du contrôle des réponses immunitaires testiculaires, ainsi que des progrès dans la compréhension de l’immunologie unique de l’épididyme et des canaux excréteurs. Le principal objectif de ce chapitre est de fournir une vue d’ensemble du domaine, y compris la manière dont il s’est développé, ses principes et mécanismes de base, ainsi qu’un aperçu de l’état actuel des connaissances. L’aperçu se limite à l’examen des espèces de mammifères, car il est particulièrement pertinent pour l’homme.