Rapport risque-bénéfice favorable
Tout projet de recherche médicale impliquant des sujets humains doit être précédé d’une évaluation minutieuse des risques et des charges prévisibles en comparaison avec les bénéfices prévisibles pour le sujet ou les mères.
Déclaration d’Helsinki. Principe 16
La recherche sous forme d’essais cliniques contrôlés comporte des éléments qui offrent la perspective de bénéfices directs liés à la santé (éléments thérapeutiques), et des éléments qui sont inclus uniquement pour répondre à la question de recherche (éléments non thérapeutiques). La question de recherche est généralement formulée sous la forme d’une hypothèse nulle qui stipule qu’il n’y a pas de différence entre les bras de l’essai en ce qui concerne les résultats mesurés. Les composantes non thérapeutiques peuvent prendre la forme de procédures de diagnostic et de pronostic invasives ou non invasives, qui ne sont pas habituellement réalisées dans le cadre des soins cliniques, de l’accumulation de paramètres cliniques et biochimiques supplémentaires, de la réalisation de tests génétiques d’investigation sur des échantillons de sang ou de tissus dans le cadre d’études de recherche secondaires, et d’un suivi plus intense ou plus long après la fin des interventions thérapeutiques.
Comme pour d’autres formes de recherche, la conception du protocole de recherche doit maximiser les avantages et minimiser les risques pour les participants à la recherche. Les comités d’éthique de la recherche doivent procéder à une évaluation systématique et non arbitraire des risques et des avantages associés au protocole clinique, dans la mesure du possible (1). À cette fin, il est recommandé d’adopter une approche systématique de l’évaluation des risques et des avantages fondée sur les composantes, proposée par Weijer (2). Cette approche établit une distinction claire entre les composantes de la recherche décrites ci-dessus et souligne que les risques et les avantages associés doivent être considérés séparément – les risques associés aux composantes non thérapeutiques ne peuvent être justifiés sur la base des avantages potentiels dérivés des composantes thérapeutiques. Cette notion est discutée plus en détail dans les sections qui suivent.
Interventions offrant la perspective de bénéfices liés à la santé
Les composantes thérapeutiques sont dirigées vers le participant en tant que patient. Les risques associés aux composantes thérapeutiques sont justifiés par la perspective de bénéfices pour la santé (calcul des risques et des bénéfices). Ces risques sont assumés par les patients qui reçoivent des interventions thérapeutiques en dehors du cadre de l’essai, et ce concept est généralement bien compris par les médecins et les patients. En général, il est reconnu que les patients informés peuvent assumer des risques plus importants (en tenant compte de la probabilité et de l’ampleur) en échange de la perspective de bénéfices qu’ils jugent valables. Dans le cadre d’un essai (en supposant l’existence d’un équilibre clinique, comme nous le verrons plus loin), la situation est conceptuellement analogue. Le patient-sujet, pleinement informé des risques et des avantages possibles associés aux interventions thérapeutiques dans les deux bras, peut alors prendre une décision personnelle quant à sa participation à l’essai.
Les interventions et les évaluations réalisées uniquement pour répondre à la question de recherche
Les composantes non thérapeutiques sont alors vécues par le participant comme un volontaire de recherche. Les risques associés aux composantes non thérapeutiques (également appelés « risques délimités de la recherche ») sont justifiés par la perspective d’acquérir des connaissances précieuses et pertinentes (un calcul risque-connaissance). Les connaissances acquises sont principalement destinées à bénéficier aux futurs patients. Les comités d’éthique de la recherche, composés de membres possédant l’expertise scientifique et non scientifique nécessaire pour évaluer l’essai proposé, doivent déterminer que l’inclusion de ces interventions est scientifiquement nécessaire par rapport aux aspects méthodologiques et statistiques de la conception de l’essai, et justifiée par rapport à la valeur et à la pertinence des connaissances à acquérir.
Lorsque la recherche implique des participants vulnérables tels que des enfants ou des personnes dont la capacité de décision est altérée, les règlements ou les lignes directrices peuvent préciser que les risques associés à la participation à la recherche doivent être limités au risque minimal (3) ou à une augmentation mineure par rapport au risque minimal. On peut citer à titre d’exemple la prescription réglementaire des catégories de recherches autorisées sur les enfants aux États-Unis, telle qu’elle est codifiée dans la sous-partie D de la CommonRule (4), et également adoptée officiellement par la F.D.A. Compte tenu de l’approche de l’analyse des risques fondée sur les composants, ces limitations des risques devraient être appliquées aux composants de la recherche non thérapeutique. Ainsi, la nécessité d’identifier et de distinguer les composantes thérapeutiques et non thérapeutiques est évidente et devrait être délimitée comme telle dans la demande de recherche.
Établissement de l’équippe clinique
Les avantages, les risques, les charges et l’efficacité d’une nouvelle méthode devraient être testés par rapport à ceux des meilleures méthodes prophylactiques, diagnostiques et thérapeutiques actuelles.
Déclaration d’Helsinki. Principe 29
Des essais contrôlés randomisés sont effectués pour atteindre cet objectif, et peuvent également être utilisés pour évaluer l’efficacité comparative des traitements actuellement disponibles et utilisés. En d’autres termes, un essai randomisé est réalisé pour lever l’incertitude quant à l’efficacité d’une intervention, en particulier lorsqu’elle est considérée en relation avec d’autres traitements disponibles, le cas échéant (5). Au début d’un essai randomisé, il devrait y avoir une véritable incertitude quant à la partie de l’essai qui pourrait être supérieure, lorsque les avantages et les risques associés aux interventions sont pris en compte. Cette notion a été appelée le principe d’incertitude, et peut être présente à trois niveaux, comme l’ont décrit Rolleston (6) et Sackett (7). L’élaboration de ce dernier est adaptée et résumée dans le tableau ci-dessous.
Incertitude communautaire — reflétant le jugement collectif de la communauté des praticiens experts dans le domaine pertinent,et dérivée d’une évaluation systématique des preuves existantes dans la littérature médicale
Incertitude du clinicien individuel — reflétée dans l’opinion d’un praticien individuel qui doit décider s’il doit recommander la participation à un patient particulier
Incertitude du patient — telle qu’exprimée par la relation patient-médecin, La notion d’incertitude de la communauté est particulièrement pertinente pour les comités d’éthique de la recherche qui doivent décider d’approuver l’essai proposé et donc de le mettre à la disposition des participants potentiels. Ce niveau d’incertitude représente le fondement moral des essais cliniques randomisés et constitue l’état d’équilibre clinique tel qu’il a été initialement conçu par Freedman (8). L’équilibre implique que la taille et la probabilité attendues de l’amélioration compensent la taille et la probabilité des effets secondaires (risques perçus) des traitements de comparaison (9). Plus récemment, Weijer et ses collègues (10) ont à nouveau souligné l’importance de l’équilibre clinique par rapport à l’incertitude ressentie par le clinicien individuel comme condition préalable à l’acceptation d’un essai. La présence d’une équipoise clinique permet la réalisation simultanée de deux objectifs : offrir au patient-participant la meilleure chance (en présence d’incertitude) d’obtenir le meilleur traitement par le biais du processus de randomisation, et acquérir des connaissances médicales précieuses et pertinentes.
Les investigateurs qui proposent un essai doivent fournir au comité des informations de base pertinentes à l’appui d’une revendication d’équipoise, y compris la référence à une revue systématique pertinente(11) lorsque cela est possible. Si une revue systématique n’est pas disponible pour le sujet à l’étude, l’investigateur doit fournir au comité des détails concernant la revue de la littérature effectuée à l’appui de la réalisation d’un essai contrôlé randomisé. Ces détails doivent inclure une description complète des méthodes et de la stratégie de recherche utilisées pour acquérir et synthétiser la littérature médicale pertinente. Des conseils à cet égard sont disponibles auprès de la Collaboration Cochrane (12).
Une revue systématique de la littérature servira également à accumuler des preuves à l’appui du choix d’un bras de contrôle, particulièrement lorsque de nouvelles thérapies sont évaluées. Il a été démontré dans l’analyse des essais rapportés que des choix inappropriés ont été faits, en particulier lorsque les essais sont soutenus par des sponsors commerciaux (13). De la même manière, l’utilisation de contrôles placebo doit être soigneusement évaluée pour s’assurer que l’équilibre clinique est présent. En l’absence d’équilibre, l’utilisation d’un contrôle placebo doit être explicitement justifiée. L’utilisation de contrôles placebo est une question controversée (14), et une discussion complète dépasse la portée de ce document.
Pour ce qui est d’un essai particulier, un médecin peut ou non être inéquipé. En reconnaissance de son statut fiduciaire dérivé de la relation médecin-patient, il peut être incertain d’offrir la participation à son patient. Même s’il n’est pas inépuisable, il doit informer son patient de la disponibilité d’atrial, remplissant ainsi son obligation de fournir des informations sur les alternatives à tout traitement proposé. En effet, il a été proposé que cela constitue une exigence morale (15). De même, le participant potentiel doit recevoir toutes les informations nécessaires sur l’essai afin que le patient, qui exprime ses objectifs médicaux et ses valeurs personnelles, puisse déterminer s’il est inapte et donc disposé à se soumettre à la randomisation.
Le concept de l’analyse de risque basée sur les composants et l’application de l’équipoise clinique à l’analyse d’un protocole de recherche clinique sont résumés dans cette figure de Weijer, qui est reproduite avec la permission de l’auteur.
Les références disponibles en ligne sont hyperliées
1. La Commission nationale pour la protection des sujets humains de la recherche biomédicale et comportementale. Le rapport Belmont. 1979.
2. Weijer C. L’analyse éthique du risque. J LawMed Ethics 2000 ; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Définitions. Risque minimal.
4. 45 CFR 46. Subpart D. (46.404 à 46.407).
5. Djulbegovic, B. Reconnaissance de l’incertitude : Afundamental means to ensure scientific and ethical validity inclinical research. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Incertitude sur l’équipoise clinique. CMAJ2001 ; 164:1831
7. Sackett DL. Uncertainty about clinical equipoise. CMAJ2001 ; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987 ; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle isthe moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000 ; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews : keyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. La Collaboration Cochrane. Manuel de l’examinateur Cochrane 4.1.3. Juin,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000 ; 356 : 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. L’éthique des essais contrôlés par placebo – Un terrain d’entente. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. Comment résoudre un dilemme concernant les essais cliniques randomisés. NEJM 1999 ; 341:691-693.
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