Alai

INTRODUCTION

La narcolepsie est un trouble à vie qui débute généralement entre 10 et 30 ans, perturbant la régulation du sommeil et de l’éveil. La maladie touche environ 0,02% à 0,05% de la population européenne.1-4 Elle se caractérise par des crises de sommeil et une somnolence diurne excessive, des cataplexies (crises de faiblesse/paralysie musculaire provoquées par le rire ou des émotions soudaines), des paralysies du sommeil et des hallucinations hypnagogiques, ainsi qu’une qualité de sommeil réduite et d’autres symptômes accessoires. Les critères de diagnostic ont été précisés et révisés en 2005 et comprennent la narcolepsie avec cataplexie, la narcolepsie sans cataplexie et la narcolepsie secondaire à des conditions médicales.5

L’hypocrétine est produite dans l’aire parafornique latérale de l’hypothalamus et possède des propriétés de transmetteur neuroexcitateur favorisant l’éveil et l’activité motrice6,7. Des études ont montré que l’hypocrétine est très faible ou non mesurable dans le LCR chez 70 à 90 % des patients atteints de narcolepsie avec cataplexie typique et perte des neurones producteurs d’hypocrétine.8-12 Chez les rongeurs, il a été suggéré que les hypocrétines stimulent le comportement de recherche de nourriture, ce qui indique une participation possible à des mécanismes homéostatiques complexes régulés par l’hypothalamus, en plus de leur effet majeur sur l’éveil.13,14

Plusieurs études ont rapporté une augmentation de l’IMC et un risque accru de diabète de type 2 chez les patients atteints de narcolepsie, mais les mécanismes pathophysiologiques sous-jacents ne sont toujours pas clairs.15-19 Sur la base d’expériences animales et de rapports cliniques, une association possible entre la prise alimentaire, l’équilibre énergétique et les fonctions de l’hypocrétine a été préconisée13.-15,19-21

Les études précédentes n’ont pas comparé la tendance au surpoids chez les patients atteints de narcolepsie et de déficit en hypocrétine à celle des patients atteints de narcolepsie et de niveaux normaux d’hypocrétine dans le LCR, afin de clarifier le rôle possible du déficit en hypocrétine dans le développement de l’obésité dans la narcolepsie. La présente étude exploratoire a été initiée pour élucider l’association possible entre le surpoids, les paramètres métaboliques et le déficit en hypocrétine du LCR dans une population de patients norvégiens bien caractérisés souffrant de narcolepsie avec et sans déficit en hypocrétine, comparés à des patients souffrant d’hypersomnie idiopathique et à des témoins.

MATERIELS ET METHODES

Patients

Nous avons utilisé le sérum et le LCR d’une cohorte de patients bien définie et précédemment décrite.8 Soixante-sept patients étaient éligibles pour la présente étude. Tous les patients avaient été examinés et interrogés par un neurologue expérimenté et diagnostiqués selon les critères de diagnostic internationaux.5 Les patients souffrant de narcolepsie ont également eu un entretien supplémentaire, avec un accent particulier sur une description détaillée d’une éventuelle cataplexie. Une polysomnographie, un MSLT et un typage pour HLADQB1*0602 ont été effectués chez tous les patients. Les niveaux d’hypocrétine 1 dans le LCR ont été mesurés par dosage radio-immunologique (RIA) du LCR extrait, en utilisant un anticorps polyclonal (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, USA) comme décrit précédemment8. Les valeurs d’hypocrétine dans le LCR ont été définies comme faibles lorsque < 135 pg/mL, (un tiers de la valeur moyenne des contrôles), comme spécifié dans les critères de diagnostic internationaux.5

Les patients ont été répartis en 3 catégories de diagnostic :

1. Narcolepsie avec cataplexie et hypocrétine faible dans le LCR (26 patients). Tous présentaient une cataplexie typique et étaient positifs au test HLADQB1*0602. La concentration moyenne d’hypocrétine dans le LCR était de 85 pg/mL, plage de 0 à 135 pg/mL.

2. Narcolepsie avec cataplexie et valeurs normales d’hypocrétine dans le LCR (23 patients). Ils avaient tous ≥ 2 SOREM et une latence de sommeil moyenne < 5 min au MSLT. Ils présentaient également une cataplexie, mais les crises cataplectiques étaient généralement moins fréquentes et concernaient moins de groupes musculaires que chez les patients présentant une faible hypocrétine du LCR. Soixante-quinze pour cent étaient positifs au test HLADQB1*0602.8 La concentration moyenne d’hypocrétine dans le LCR était de 460 pg/mL, fourchette de 221 à 595 pg/mL.

3. Hypersomnie idiopathique (11 patients). Trente-six pour cent étaient positifs au test HLADQB1*0602. La concentration moyenne d’hypocrétine dans le LCR était de 487 pg/mL, intervalle 393-613 pg/mL. Ils avaient des latences de sommeil moyennes < 5 min au MSLT, mais aucune période de SOREM.

Les patients atteints de narcolepsie sans cataplexie n’ont pas été inclus dans l’étude, car le nombre était trop faible pour une évaluation statistique.

Contrôles

Quarante-trois contrôles sains appariés en âge et en sexe ont été recrutés consécutivement parmi les donneurs de sang de la banque de sang d’Oslo, pour la mesure de l’IMC et les analyses de leptine plasmatique. Un certain biais d’échantillonnage inconnu chez les donneurs de sang ne peut être exclu, bien qu’ils soient censés représenter la population générale.

Analyse de la leptine dans le sérum et le LCR

La leptine a été mesurée à l’aide d’un dosage radio-immunologique (RIA) compétitif (Millipore Corp, Billerica, Ma, USA) employant la leptine 125I comme ligand radioactif, séparant l’anticorps du traceur par l’utilisation d’IgG de chèvre anti-lapin et de polyéthylène glycol (PEG). L’anticorps contre la leptine n’a montré aucune réaction croisée avec l’insuline, la proinsuline, le peptide C ou le glucagon. La sensibilité inférieure était de 0,03 ng/L ; la précision des tests pour les mesures intra et inter-essais était de 3% et 10%, respectivement. Les échantillons ont été prélevés entre 09:00 et 12:00. L’heure du prélèvement a été notée et mise en relation avec le matériel de contrôle utilisé dans le département de biochimie médicale de l’hôpital universitaire d’Oslo, en tenant compte du fait que les valeurs les plus élevées de leptine sérique sont trouvées de minuit à tôt le matin.

Mesures de l’HbA1C dans le sang

L’HbA1C a été mesurée dans le sang en utilisant une méthode basée sur la HPLC selon les fabricants, (Tosoh Corporation, Tokyo, Japon), en utilisant 1 ml de sang total. L’HbA1C a été mesurée dans le cadre d’une analyse de routine effectuée au département de biochimie médicale de l’hôpital universitaire d’Oslo, à Ullevaal. La fourchette normale de l’HbA1C était de 4,0 % à 6,0 %. La variation intra- et inter-essai était de 3,5 % et 6 %, respectivement.

Statistiques

SPSS version 18 a été utilisé pour effectuer l’analyse statistique. Le test non paramétrique de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les valeurs de l’IMC et de la leptine. Pour comparer les nombres avec obésité et surpoids dans chaque groupe, nous avons utilisé le test de χ2 bilatéral. Un niveau de signification de 5% a été utilisé tout au long de l’étude.

Ethique

L’étude a été approuvée par le Comité régional d’éthique médicale, Région sanitaire du Sud-Est, conformément aux lois et règlements norvégiens, y compris le consentement éclairé verbal et écrit des patients et des personnes témoins.

RESULTATS

Indice de masse corporelle (IMC) (tableau 1)

L’IMC moyen des patients et des témoins est présenté dans le tableau 1. Les personnes ayant un IMC > 30 kg/m2 sont généralement considérées comme obèses, tandis qu’un IMC compris entre 25 et 29,9 kg/m2 signifie une surcharge pondérale. Les patients de sexe féminin et masculin atteints de narcolepsie et présentant un déficit en hypocrétine dans le LCR avaient l’IMC moyen le plus élevé, mais n’étaient pas statistiquement différents des patients narcoleptiques présentant des valeurs normales d’hypocrétine (figure 1) ou des témoins. Cependant, tous les groupes de narcolepsies, indépendamment des valeurs d’hypocrétine et du sexe, présentaient un nombre plus élevé de patients obèses par rapport aux contrôles, plus marqué chez les femmes, atteignant une signification à la fois pour les patients féminins présentant un déficit en hypocrétine et des niveaux normaux d’hypocrétine dans le LCR (p = 0,003 et 0,005, respectivement). Le nombre de patients obèses parmi les patients masculins présentant un déficit en hypocrétine était également plus élevé de manière statistiquement significative que celui des témoins (p = 0,005), mais sans différence statistiquement significative avec les patients narcoleptiques masculins présentant des taux d’hypocrétine normaux. Les patients atteints d’hypersomnie idiopathique avaient un IMC moyen inférieur à celui des témoins, mais n’atteignant pas la signification statistique (p = 0,29), aucun patient obèse et seulement 2 patientes en surpoids.

Concentrations sériques de leptine

Les concentrations sériques de leptine (Figure 2A et B) ont montré des différences marquées entre les sexes, avec des valeurs plus faibles chez les hommes, et une augmentation environ 5 fois plus élevée par unité d’IMC chez les femmes que chez les hommes. Ce phénomène a également été constaté chez nos témoins et nos patients. La leptine sérique et les rapports leptine/BMI ont donc été évalués séparément pour chaque sexe (tableau 1). La leptine sérique moyenne modérément plus élevée chez les narcoleptiques présentant de faibles valeurs d’hypocrétine par rapport aux patients présentant des valeurs d’hypocrétine normales n’était pas statistiquement significative (p = 0,25), mais était corrélée à un IMC plus élevé. Le rapport moyen leptine/BMI était plus faible dans les deux groupes de narcolepsies féminines par rapport aux témoins (p = 0,44), et légèrement plus élevé chez les narcolepsies masculines avec déficit en hypocrétine, mais il n’a pas atteint la signification statistique. Les patients atteints d’hypersomie idiopathique avaient des valeurs de leptine sérique et des rapports leptine/BMI inférieurs à ceux des témoins, approchant la signification statistique pour la leptine sérique (p = 0,057) chez les patients féminins.

Concentrations de leptine dans le LCR

La relation entre les concentrations de leptine dans le LCR et le sérum est illustrée dans les figures 3A et B. Le rapport moyen LCR/sérum était similaire dans tous les groupes de patients, avec un rapport moyen de 0,017, sauf chez les patients présentant des valeurs de leptine > 25 ng/mL, qui présentaient un rapport LCR/sérum décroissant. Il n’y avait pas de différence dans le rapport leptine CSF/sérum entre les patients déficients en hypocrétine et ceux ayant des concentrations normales d’hypocrétine CSF ou une hypersomnie idiopathique.

HbA1C

Les concentrations d’HbA1C étaient dans les limites normales chez tous les patients et les témoins, sans différences significatives entre les groupes (tableau 1).

DISCUSSION

L’IMC moyen chez les patients atteints de narcolepsie ne différait pas significativement de celui des témoins, mais un nombre significativement plus élevé de patients atteints de narcolepsie étaient obèses par rapport aux témoins. Cela pourrait indiquer que certains patients atteints de narcolepsie sont particulièrement enclins à développer une obésité, bien qu’il ne s’agisse pas d’une tendance générale chez les patients narcoleptiques. L’obésité était la plus répandue chez les patientes atteintes de narcolepsie présentant un déficit en hypocrétine dans le LCR, mais un nombre accru de personnes obèses a également été constaté dans le groupe correspondant de patients masculins et chez les patientes narcoleptiques présentant des valeurs normales d’hypocrétine. La prévalence du surpoids dans la narcolepsie ne différait pas significativement des témoins.

Les patientes atteintes d’hypersomnie idiopathique avaient un IMC inférieur à celui des témoins. Le rapport moyen leptine/IMC était également légèrement inférieur à celui des autres groupes. Les patients masculins atteints d’hypersomnie idiopathique étaient trop peu nombreux pour une évaluation statistique, et les patientes étaient moins nombreuses et plus jeunes que les autres groupes de patients, ce qui rend l’interprétation de ces résultats incertaine ; Bien que le temps de sommeil total de nos patients n’ait pas été pris en compte dans l’étude, les patients atteints de narcolepsie et ceux souffrant d’hypersomnie idiopathique souffraient d’hypersomnie dans le cadre de leur maladie. Ainsi, nos résultats indiquent une tendance au surpoids et à l’obésité dans la narcolepsie avec cataplexie qui n’est pas corrélée à l’hypersomnie en général ou à la déficience en hypocrétine du LCR, mais qui peut être liée à l’état narcoleptique par d’autres mécanismes.

La leptine est produite dans les tissus adipeux et il a été démontré qu’elle a un effet de réduction de l’appétit, affectant peut-être les neurones producteurs d’hypocrétine23,24. Les premières études ont rapporté une réduction de la leptine sérique chez les patients atteints de narcolepsie,25,26 mais les résultats n’ont pas pu être confirmés dans des études ultérieures portant sur de grandes populations de patients.22,27 Cela n’a pas non plus été confirmé dans la présente étude, dans laquelle les patients narcoleptiques présentant des concentrations normales et faibles d’hypocrétine dans le LCR avaient des ratios leptine/IMC similaires, non statistiquement différents des témoins. De plus, il n’y avait pas de différence dans les concentrations de leptine atteignant le SNC chez les patients ayant des concentrations d’hypocrétine dans le LCR faibles et normales, car le rapport LCR/sérum de la leptine est le même dans les deux groupes de narcolepsies. Une éventuelle sensibilité réduite à la leptine due à des neurones défectueux produisant de l’hypocrétine ne peut pas expliquer l’obésité dans la narcolepsie, car la tendance à l’obésité a été trouvée à la fois chez les patients narcoleptiques déficients en hypocrétine et chez les patients ayant des valeurs normales d’hypocrétine.

Dans la présente étude, l’HbA1C moyenne était dans les limites normales chez les patients et les témoins et n’a pas révélé de risque accru de diabète de type 2. Cependant, dans une autre étude récente14, les résultats ont indiqué la présence d’un syndrome métabolique chez plus de la moitié des patients atteints de narcolepsie avec cataplexie, malgré une prise alimentaire quotidienne plus faible par rapport aux patients atteints d’hypersomnie idiopathique. Aucun patient atteint de narcolepsie et présentant des valeurs normales d’hypocrétine n’a été examiné à des fins de comparaison, de sorte que le rôle éventuel d’un déficit en hypocrétine n’a pu être déterminé. D’autres études récentes ont indiqué une tendance à des troubles alimentaires légers, principalement classés comme EDNOS (eating disorder not otherwise specified), chez les patients atteints de narcolepsie.28,29 Ceci n’a cependant pas pu être confirmé dans une étude plus large portant sur 116 patients atteints de narcolepsie.30 Une relation possible entre les troubles de l’alimentation et le surpoids dans la narcolepsie reste donc encore peu claire.

D’autres études antérieures ont indiqué une relation entre une courte durée de sommeil et un risque accru de diabète 2, d’hypertension et de surpoids.31-33 Plusieurs processus métaboliques et hormonaux sont modifiés pendant le sommeil et sont étroitement liés au cycle veille-sommeil. Bien que l’hypersomnie idiopathique et la narcolepsie soient toutes deux caractérisées par une hypersomnie, la narcolepsie se caractérise souvent par un sommeil fragmenté la nuit et des crises de sommeil diurnes de courte durée, alors que de longues périodes de sommeil et des quantités accrues de sommeil NREM profond sont caractéristiques de l’hypersomnie idiopathique34,35. Le sommeil fragmenté et perturbé dans la narcolepsie peut éventuellement avoir un effet sur le poids corporel et les processus métaboliques, mais cela n’a pas été évalué dans la présente étude, et peut nécessiter des investigations supplémentaires.

En conclusion, nos résultats indiquent une tendance au surpoids et à l’obésité dans la narcolepsie avec cataplexie, qui n’est pas corrélée à la déficience en hypocrétine du LCR ou aux niveaux de leptine, et non à l’hypersomnie en général, mais qui peut être liée à la condition narcoleptique par d’autres mécanismes.

Déclaration de divulgation

Cette étude n’a pas été soutenue par l’industrie. Les auteurs n’ont indiqué aucun conflit d’intérêt financier.

.