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Rapports cliniques

Patient 1

Le patient 1 était un homme de 53 ans, père des cas 2 et 3. Le patient est né à terme. Il a obtenu le diplôme d’études secondaires et a ensuite exercé différents emplois (jardinier, maçon, grutier), étant fréquemment licencié après de courtes périodes. Sa mère (79 ans) était atteinte d’hypertension et son père (80 ans) de diabète sucré insulinodépendant et d’un accident vasculaire cérébral. Le patient avait un frère de 55 ans qui était également atteint de diabète. Il a été évalué pour la première fois à l’âge de 53 ans, après quoi la délétion du chromosome 21 a été constatée chez ses enfants.

L’évaluation clinique a révélé de légers dysmorphismes faciaux, tels que des yeux enfoncés, de grandes oreilles et un nez proéminent (Fig. 1a). L’évaluation neurologique a révélé un léger tremblement de la tête et un tremblement postural des mains. La résonance magnétique nucléaire (RMN) a révélé une hyperintensité de la substance blanche périventriculaire et une hypertrophie de la citerne magna. L’électromyographie (EMG) a montré un piégeage bilatéral du nerf médian au niveau du poignet. Le patient collaborait à peine et était assez anxieux. Il montrait fréquemment la tendance à donner une image très positive de lui-même. Le langage était plutôt simple. L’évaluation par le DSM-IV (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition) a documenté un trouble psychotique avec délire de persécution. Des niveaux élevés d’agressivité et des troubles du contrôle du comportement étaient bien documentés, ainsi qu’un abus d’alcool. Le QI total était de 87, sans écart important entre les subtests verbaux (QI verbal = 88) et les subtests de performance (QI de performance = 88). De faibles capacités d’attention, une mémoire à court terme et des fonds limités de connaissances acquises par l’école et l’expérience culturelle ont été documentés par les subtests verbaux. La pensée et la compréhension abstraites étaient très simples, avec une capacité limitée à synthétiser les relations verbales et les connaissances sociales. Les compétences informatiques étaient également très limitées, ainsi que le raisonnement logico-déductif et abstrait.

Patient 2

Le patient 2 était l’enfant le plus âgé du patient 1. Il est né à terme par césarienne (poids 2 900 g). Il a commencé à marcher à 18 mois et a prononcé les premiers mots compréhensibles à 14 mois. Il a fréquenté 3 ans d’école maternelle et a commencé l’école primaire à 7 ans. Il a ensuite fréquenté une école professionnelle pour handicapés mentaux. Il a été évalué pour la première fois à l’âge de 20 ans en raison d’une déficience intellectuelle légère, nécessitant un enseignant dédié à l’école, et des caractéristiques de type autistique.

L’examen clinique a révélé un faciès grossier avec une chevelure nucale basse, une alopécie frontale, un front proéminent, de petites fissures palpébrales, un nez proéminent, un prognathisme et de grandes oreilles (figure 1a). L’évaluation neurologique a révélé un léger tremblement postural de la main et une altération des mouvements oculaires saccadés. L’imagerie par résonance magnétique (IRM), réalisée à l’âge de 18 ans, a montré une légère hyperintensité de la substance blanche périventriculaire et une hypertrophie de la citerne magna. L’EMG a révélé une légère neuropathie axonale sensorimotrice et un dysfonctionnement autonome. Pendant l’examen, le patient a montré des niveaux d’attention et de concentration adéquats. L’évaluation selon les critères du DSM-IV pour le diagnostic de la DI a documenté la présence d’un trouble compulsif-obsessionnel. Le patient a fait état d’épisodes de frénésie alimentaire, survenant pendant la nuit, et d’un tabagisme compulsif (60 cigarettes/jour). Il était suffisamment autonome et capable de travailler. Son QI global était de 79 (niveau limite), sans divergence entre les subtests verbaux (QI verbal = 79) et les subtests de performance (QI performance = 82). Il a démontré de bonnes capacités de compréhension, mais de faibles attitudes dans le raisonnement numérique et un vocabulaire pauvre. L’attention sélective et focalisée, le contrôle mental et la flexibilité de réponse, évalués par le test de Stroop, se sont révélés inadéquats.

Patient 3

Le patient 3 était une femme de 22 ans, l’enfant cadet du patient 1. Elle est née à terme par césarienne (poids 2 600 g). Elle a prononcé ses premiers mots à l’âge de 18 mois. Elle a été évaluée pour la première fois à l’âge de 18 ans en raison d’une déficience intellectuelle légère nécessitant un enseignant dédié à l’école.

L’évaluation clinique a révélé un faciès grossier avec une chevelure nucale basse, de petites fissures palpébrales, un nez proéminent, de grandes oreilles et une grande bouche plate (Fig. 1a), comme documenté dans les cas 1 et 2. L’évaluation neurologique a révélé un léger tremblement postural des mains et des mouvements oculaires saccadés normaux. Les potentiels évoqués visuels et BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) étaient normaux. L’examen audiométrique a documenté une légère hypoacousie neurosensorielle. L’EMG n’a montré aucun signe de neuropathie périphérique et un léger dysfonctionnement autonome. L’IRM a montré une méga cisterna magna. Lors de l’évaluation cognitive et comportementale, la patiente était généralement collaboratrice et coopérative. Pendant les entretiens, elle montrait souvent une propension à donner des réponses rapides et impulsives. L’évaluation selon les critères du DSM-IV a révélé – comme chez les patients 1 et 2 – la présence d’une impulsivité (trouble des achats compulsifs). L’évaluation cognitive a documenté un QI limite de 78, avec une légère divergence entre les subtests verbaux et les subtests de performance (QI verbal = 81 ; QI de performance = 76). Comme le documente le frère, elle avait de bonnes capacités de compréhension, mais de faibles attitudes dans le raisonnement numérique et un vocabulaire pauvre. En outre, l’intuition sociale, la perception spatiale, la résolution de problèmes, le raisonnement logique et séquentiel semblaient limités.

Patient 4

Le patient 4 était une jeune fille de 16 ans, fille de deux parents sains non-consanguins. Elle est née à terme après une grossesse sans incident (poids de naissance : 3 400 g, longueur de naissance : 50 cm). La mère avait fait une fausse couche spontanée lors d’une grossesse précédente.

L’évaluation clinique a documenté certaines caractéristiques dysmorphiques, comme une ligne de cheveux basse et des mamelons très espacés. À l’école primaire, on a noté qu’elle avait des difficultés d’apprentissage associées à la dyslexie et à la dyscalculie. On lui a diagnostiqué une difficulté de praxie visuelle et un QI complet dans la partie inférieure de la fourchette normale (77), avec des écarts importants entre les scores verbaux (QI = 100) et les scores de performance (QI = 59). Lors de l’évaluation neuropsychologique, le patient a révélé une faible estime de soi, une forte insécurité et de faibles capacités d’adaptation sociale. Des épisodes dépressifs majeurs, accompagnés d’anxiété et de détresse, et une désorganisation du comportement étaient également bien documentés. Les capacités de communication écrite étaient profondément altérées en raison d’une organisation visuospatiale déficiente et d’un trouble global du mouvement. Elle a commencé à prendre du poids progressivement à l’âge de 6 ans, et a développé une aménorrhée primaire à l’âge de 15 ans. Elle a présenté des thélarches et des pubarches à l’âge de 13 ans et des antécédents familiaux de retard pubertaire ont été signalés dans le pedigree paternel. Bien que le test de stimulation de la GnRH ait montré une réponse pubertaire de la LH et de la FSH (pic de LH de 12,7 mU/ml, pic de FSH de 11 mU/ml), avec une concentration d’œstradiol (E2) de 40 pg/ml (valeurs pubertaires normales >15 pg/ml), les pics de FSH et de LH étaient inférieurs à ceux attendus pour l’âge, selon l’immaturité fonctionnelle de l’axe hypothalamus-hypophyse-gonadique. L’IRM cérébrale a montré un signal normal de l’hypophyse antérieure et postérieure, avec un pédoncule hypophysaire normal. L’IRM avec contraste a mis en évidence la présence d’un microadénome (35 mm) au centre de l’hypophyse.

Patient 5

Le patient 5 était un garçon de 6 ans, fils de deux parents sains non-consanguins. Son père souffrait d’épilepsie focale idiopathique de la petite enfance et de l’enfance, et la mère était en bonne santé. Il est né à terme après une grossesse sans incident (poids à la naissance : 3 070 g, longueur à la naissance : 50 cm). Le proband avait également un frère jumeau hétérozygote avec une évaluation neurologique normale, un score de QI normal (88) et une obésité.

Un léger retard psychomoteur a été signalé depuis que le proband avait seulement 5 mois. Un retard du langage expressif a été révélé à 2 ans de vie, avec un discours très pauvre et simple. Les compétences en matière d’autonomie personnelle (par exemple, l’apprentissage de la propreté, l’habillement habituel et l’utilisation des couverts) étaient également profondément altérées. À l’âge actuel, le patient présentait un colobome bilatéral de l’iris et de la choroïde, un syndrome de Duane de type 3 de l’œil gauche (Fig. 1a), une hypotonie des deux bras et des deux jambes, et un trouble de la coordination du développement (TCD), comme le confirme la batterie d’évaluation du mouvement pour les enfants (MABC), avec un score inférieur au 5e percentile. Le patient présentait un QI limite et avait besoin du soutien d’un enseignant dévoué. Il manquait également de proactivité dans le jeu relationnel et dans l’accès à l’expression langagière, caractérisée par un discours simple avec un vocabulaire réduit. L’examen instrumental par résonance magnétique nucléaire (RMN) a révélé une hypoplasie du corps calleux, du vermis inférieur et du pons, ainsi que des anomalies bilatérales du trajet du sixième nerf crânien.

Caryotypage conventionnel et moléculaire

Dans les trois membres de la famille affectés (patients 1-3), le caryotypage et l’analyse array-CGH ont révélé une délétion interstitielle du chromosome 21q d’environ 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38), et ont exclu la présence de tout autre déséquilibre génomique (tableau 1, figures 1b et c). Chez le patient 4, le caryotype et l’array-CGH ont détecté une délétion plus importante, s’étendant sur environ 14,5 Mb (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38 ; Tableau 1, Fig. 1b et c). Aucun autre réarrangement chromosomique significatif n’a été révélé chez le proband et les caryotypes parentaux à bandes GTG ont montré un actif chromosomique normal. Dans le cas 5, l’array-CGH a mis en évidence deux réarrangements génomiques : arr 21q11.2q21.3 (14 000 146-27 785 985)x1 (tableau 1, figures 1b et c), et la délétion typique de 220 kb sur le chromosome 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28 813 473-29 030 738)x1. Les caryotypes des parents étaient normaux et l’analyse par array-CGH a confirmé que la grande délétion 21q était apparue de novo chez leur enfant. Au contraire, le réarrangement sur le chromosome 16 a également été détecté chez la mère et le jumeau hétérozygote du proband. Les détails moléculaires et cliniques de nos cas ont été référencés dans la base de données ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar) : Patients 1-3 (#SCV000239859), Patient 4 (#SCV000239860), Patient 5 (#SCV000239861).