Alai

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que la narcolepsie-1 (NRCLP1) est causée par une mutation hétérozygote dans le gène HCRT (602358) sur le chromosome 17q21. Un tel patient a été signalé.

Adie (1926) a d’abord délimité la narcolepsie comme une entité distincte et spécifique. C’est un trouble du sommeil caractérisé par des crises de somnolence diurne invalidante et de faible vigilance. Les composantes physiologiques normales du sommeil à mouvements oculaires rapides (REM), à savoir le rêve et la perte de tonus musculaire, sont séparées et se produisent également lorsque le sujet est éveillé, ce qui entraîne des rêves en demi-sommeil et des épisodes de paralysie et d’atonie des muscles squelettiques (cataplexie et paralysie du sommeil). Contrairement au sommeil normal, celui de la narcolepsie commence souvent par une activité REM et le temps d’endormissement est plus court que la normale.

Contrairement aux modèles animaux, la narcolepsie humaine n’est pas un simple trouble génétique. La plupart des cas humains de narcolepsie sont sporadiques et portent un haplotype HLA spécifique (Peyron et al., 2000). Les cas familiaux sont l’exception plutôt que la règle, et les jumeaux monozygotes ne montrent qu’une concordance partielle (25 à 31%) (Mignot, 1998).

Hétérogénéité génétique de la narcolepsie

Des loci supplémentaires de narcolepsie ont été cartographiés sur les chromosomes 4 (NRCLP2 ; 605841), 21q (NRCLP3 ; 609039), 22q13 (NRCLP4 ; 612417), 14q11 (NRCLP5 ; 612851), et 19p13.2 (NRCLP6 ; 614223). Le NRCLP7 (614250) est causé par une mutation du gène MOG (159465) sur le chromosome 6p22. La résistance à la narcolepsie est associée aux allèles mineurs d’un SNP et d’un marqueur dans le gène NLC1A (610259) sur le chromosome 21q22.

Sur 3 générations d’une famille, Daly et Yoss (1959) ont trouvé 12 cas certains et 3 cas possibles. Alors qu’environ deux tiers des cas de narcolepsie (crises de sommeil) sont associés à des cataplexies (crises paroxystiques de faiblesse ou de paralysie franche, associées notamment à une forte émotion), seules 3 des 12 personnes atteintes dans cette famille présentaient des cataplexies. De plus, dans ces cas, la faiblesse était légère.

Dans une publication ultérieure, Yoss (1970) a rapporté des études avec la pupillographie infrarouge dans des familles de narcoleptiques, menant à la conclusion que la narcolepsie est polygénique, c’est-à-dire que les personnes affectées sont à une extrémité d’un spectre. Lorsqu’une personne est éveillée et alerte dans l’obscurité totale, ses pupilles sont grandes. Pendant le sommeil, les pupilles sont petites. Les pupilles sont de taille intermédiaire lorsque le sujet se trouve entre ces deux extrêmes. C’est la base de la pupillographie infrarouge comme indicateur de l’état d’éveil. L’auteur a suggéré qu’il serait très inhabituel que deux personnes atteintes de philagrypie (capacité à rester alerte avec peu de sommeil) aient une progéniture atteinte de narcolepsie. Sur la base des résultats d’anomalies de la pupillométrie (Yoss et al., 1969), une perturbation du système nerveux autonome central dans la narcolepsie avait été suggérée. Hublin et al. (1994) ont prouvé que ce n’était pas le cas dans leurs études sur 22 narcoleptiques non médicamentés avec des tests approfondis de la fonction autonome, qui se sont tous révélés normaux.

Thannickal et al. (2000) ont étudié l’hypothalamus de 16 cerveaux humains, dont ceux de 4 narcoleptiques. Les narcoleptiques humains présentaient une réduction de 85 à 95% du nombre de neurones du HCRT. Les neurones de l’hormone de concentration de la mélanine (176795), qui sont mélangés aux cellules HCRT dans le cerveau normal, n’étaient pas réduits en nombre, ce qui indique que la perte de cellules était relativement spécifique aux neurones HCRT. La présence de gliose dans la région des cellules d’hypocrétine est cohérente avec un processus dégénératif étant la cause de la perte de HCRT dans la narcolepsie.

Nishino et al. (2000) ont mesuré la HCRT immunoréactive dans le liquide céphalo-rachidien de 9 patients atteints de narcolepsie et de 8 témoins appariés selon l’âge. Le HCRT1 était détectable chez tous les témoins ; chez 7 des 9 patients, les concentrations de HCRT étaient inférieures à la limite de détection du test. Les auteurs ont proposé qu’une destruction auto-immune associée au HLA des neurones contenant le HCRT dans l’hypothalamus latéral pourrait produire la narcolepsie chez ces patients.

Chez 31 patients atteints de narcolepsie, Dalal et al. (2001) ont trouvé des niveaux réduits ou indétectables d’hypocrétine dans le LCR par rapport aux contrôles. Les niveaux plasmatiques d’hypocrétine, cependant, étaient à des niveaux normaux, similaires à ceux des contrôles, suggérant que l’hypocrétine systémique dérivée de sources indépendantes du SNC est préservée dans la narcolepsie. Les auteurs ont noté qu’il est peu probable qu’un mécanisme auto-immun potentiel de ce trouble soit dirigé contre la molécule d’hypocrétine.

Dauvilliers et al. (2001) ont recueilli des données sur l’âge d’apparition et la sévérité de la narcolepsie chez 317 patients atteints de narcolepsie-cataplexie bien définie de Montpellier, France, et chez 202 patients de Montréal, Canada. L’âge moyen au début de la maladie était de 23,4 ans à Montpellier et de 24,4 ans à Montréal. Cependant, l’âge d’apparition était bimodal dans ces deux populations indépendantes de patients : un premier pic est survenu à 14,7 ans, et un second à 35 ans. L’âge au moment de l’apparition de la maladie différenciait clairement les patients ayant des antécédents familiaux de narcolepsie (apparition précoce) de ceux qui n’en avaient pas. D’autres résultats cliniques et polygraphiques suggèrent que le jeune âge au moment de l’apparition de la maladie est associé à une plus grande sévérité de l’affection (fréquence plus élevée de cataplexie et diminution de la latence moyenne du sommeil au test de latence multiple du sommeil). Dauvilliers et al. (2001) ont suggéré que l’âge d’apparition est déterminé génétiquement.

Arii et al. (2004) ont trouvé des niveaux très bas d’hypocrétine-1 dans le LCR chez 6 des 6 enfants atteints de narcolepsie, âgés de 6 à 16 ans. Tous étaient DR2-positifs. Des niveaux réduits d’hypocrétine-1 dans le LCR ont également été trouvés chez des enfants atteints du syndrome de Guillain-Barre (139393), d’un traumatisme crânien, d’une tumeur cérébrale et d’une infection du SNC. Les auteurs ont conclu que la mesure de l’hypocrétine-1 du LCR est utile sur le plan diagnostique chez les enfants.

Dauvilliers et al. (2009) ont rapporté le cas d’une femme de 28 ans atteinte de narcolepsie qui a vu sa symptomatologie s’inverser complètement après une perfusion d’immunoglobuline intraveineuse (IVIg). Elle était positive pour HLA-DRB1*1501 et HLA-DQB1*0602. La polysomnographie nocturne avant le traitement a montré une latence de sommeil moyenne de 5 minutes et 2 périodes de sommeil paradoxal. Le taux d’hypocrétine-1 dans le LCR était indétectable. La polysomnographie après le traitement aux IgIV a montré une amélioration substantielle, avec une latence de sommeil moyenne de 8,6 minutes et aucune période de sommeil paradoxal. Une deuxième ponction lombaire a montré un niveau normal d’hypocrétine-1. Ces résultats indiquent que la narcolepsie pourrait être une maladie auto-immune. Dauvilliers et al. (2009) ont émis l’hypothèse qu’un processus inflammatoire aigu et focal pourrait avoir bloqué la production d’hypocrétine sans que les neurones soient détruits et qu’un tel processus auto-immun putatif pourrait être réversible avec un traitement par IVIg au début de la maladie.

Gelardi et Brown (1967) ont rapporté une famille dans laquelle 11 personnes sur 4 générations ont eu une cataplexie. Trois d’entre elles ont peut-être souffert de narcolepsie. Aucun cas de transmission d’homme à homme n’est survenu dans le pedigree.

Dans une étude portant sur 50 personnes atteintes de narcolepsie-cataplexie, Baraitser et Parkes (1978) ont constaté que 52% avaient un parent du premier degré atteint et que 41,9% des frères et sœurs de ces probands ayant un parent atteint étaient également atteints. Dans un tiers des cas où deux frères et sœurs étaient atteints, un parent l’était également. Après correction pour l’âge, 41,2% des enfants étaient affectés.

Les résultats de l’étude familiale de Mueller-Eckhardt et al. (1986) étaient cohérents avec un mode d’héritage dominant avec une pénétrance incomplète d’un gène hypothétique de susceptibilité à la maladie.

Dans une population clinique de 334 patients narcoleptiques non apparentés, Guilleminault et al. (1989) ont constaté que 40% des probands avaient au moins 1 membre de leur famille avec une plainte de somnolence diurne isolée et 6% avaient des antécédents familiaux positifs de narcolepsie. Dans deux familles seulement, trois membres de la famille ou plus étaient affectés. Les membres de la famille partageaient souvent le même haplotype HLA-DR2 que le proband mais ne présentaient pas de narcolepsie.

Pour trouver des preuves directes de l’hypothèse auto-immune de la narcolepsie, Smith et al. (2004) ont injecté à des souris des IgG purifiées provenant du sérum de 9 patients atteints de narcolepsie. Les bandes musculaires du détrusor de la vessie des souris ont montré des réponses contractiles accrues à l’agoniste muscarinique cholinergique carbachol et à l’acétylcholine libérée de façon endogène lors d’une stimulation par champ électrique, par rapport aux bandes musculaires des souris injectées avec des IgG provenant d’individus témoins. Une activité fonctionnelle était présente dans les IgG de chaque patient atteint de narcolepsie. Il n’y avait pas d’augmentation de l’activité des canaux déférents, un modèle de neurotransmission sympathique. Smith et al. (2004) ont conclu que les patients atteints de narcolepsie ont un auto-anticorps IgG fonctionnel qui augmente la neurotransmission cholinergique postganglionnaire.

Utilisant des études immunohistochimiques détaillées, Crocker et al. (2005) et Blouin et al. (2005) ont indépendamment démontré que les patients atteints de narcolepsie ont une réduction marquée (5 à 11% de la normale) des neurones producteurs d’orexine dans les noyaux hypothalamiques postérieurs, latéraux, dorsaux et dorsomédiaux par rapport aux contrôles normaux. Les résultats de ces deux études indiquent que la narcolepsie est associée à une perte des neurones producteurs d’orexine eux-mêmes, plutôt qu’à un défaut de production de la protéine orexine. Les résultats étaient cohérents avec une neurodégénérescence sélective de ces cellules ou un processus auto-immun.

Latorre et al. (2018) ont utilisé des écrans cellulaires sensibles et ont détecté des cellules T CD4+ spécifiques de l’hypocrétine chez les 19 patients narcoleptiques testés. Des cellules T spécifiques des tribbles homolog-2 (TRIB2 ; 609462), un autre auto-antigène des neurones à hypocrétine, ont été trouvées chez 8 des 13 patients. Les cellules T CD4+ autoréactives étaient polyclonales, ciblaient de multiples épitopes, étaient limitées principalement par HLA-DR (voir 142860) et ne présentaient pas de réaction croisée avec les antigènes de la grippe. Des cellules T CD8+ spécifiques de l’hypocrétine ont également été détectées dans le sang et le liquide céphalo-rachidien de plusieurs patients atteints de narcolepsie. Des clonotypes autoréactifs ont été détectés en série dans le sang des mêmes patients, et même de patients différents, mais pas chez des individus témoins sains. Latorre et al. (2018) ont conclu que leurs résultats ont solidifié l’étiologie auto-immune de la narcolepsie.

Gène HCRT

Peyron et al. (2000) ont identifié une mutation dominante, vraisemblablement de novo, du gène HCRT dans un seul cas de narcolepsie à début précoce (602358.0001).

Association avec la région HLA sur le chromosome 6p21

Près de 100 % des individus d’origine européenne atteints de narcolepsie portent l’haplotype HLA DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Cependant, 15 à 25% des individus de la population générale sont également porteurs de cet haplotype à risque, ce qui suggère qu’il est nécessaire mais non suffisant pour le développement du trouble (résumé de Hor et al., 2010).

Certains résultats rapportés sont cohérents avec une destruction à médiation immunologique des cellules contenant de l’hypocrétine dans la narcolepsie humaine (Mignot et al., 2001).

Langdon et al. (1984) ont constaté que la totalité des 37 patients étaient HLA-DR2 par rapport à 21,5% des 200 contrôles normaux. Ils ont souligné qu’il s’agit de la plus forte association HLA-maladie encore trouvée. Des études avec des sondes ADN seront d’un grand intérêt ; un sous-type de DR2 pourrait être responsable. Le défaut moléculaire de la narcolepsie pourrait être élucidé par cette ligne de recherche. Des études conventionnelles de liaison seraient intéressantes.

Au Japon, Juji et al. (1984) ont constaté que tous les patients atteints de narcolepsie étaient positifs au DR2. Matsuki et al. (1985) ont étudié les types HLA et de complément chez 111 patients japonais atteints de narcolepsie et dans 6 familles de cas multiples. Ils ont trouvé que B35-DR2, B15-DR2 et B51-DR2 étaient les haplotypes les plus fréquents chez les narcoleptiques japonais alors qu’ils étaient rares dans la population normale. L’haplotype le plus fréquent de HLA-DR2 au Japon avait une fréquence chez les narcoleptiques égale à un tiers seulement de celle des témoins. C’est un haplotype différent, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (voir HLA-DQB1, 604305), qui est retrouvé le plus fréquemment chez les narcoleptiques caucasoïdes.

Dans des études familiales, Matsuki et al. (1985) ont trouvé 4 personnes ne présentant aucun signe de narcolepsie parmi 19 sujets présentant les haplotypes de susceptibilité à la maladie, ce qui suggère une pénétrance incomplète. Mueller-Eckhardt et al. (1986) ont constaté que 57 des 58 narcoleptiques allemands non apparentés étaient positifs pour DR2 et DQw1. Un patient présentant des signes typiques de narcolepsie s’est révélé négatif pour ces 2 spécificités. Dans un addendum, ils ont attiré l’attention sur 2 autres cas de narcolepsie négative pour le DR2. Dans une étude sur la narcolepsie chez les Juifs israéliens, Wilner et al. (1988) ont trouvé par typage HLA conventionnel que les 7 patients narcoleptiques étudiés étaient tous porteurs de l’haplotype HLA-DR2. L’analyse des RFLP a montré que tous les 7 avaient le profil RFLP observé dans l’haplotype DR2,Dw2. La fréquence de cet haplotype dans la population israélienne saine est de 3,2 %. Les études familiales n’ont pas été faites dans cette population.

Bien que la plupart des patients atteints de narcolepsie aient l’haplotype DR2, Guilleminault et al. (1989) ont trouvé 2 nouveaux narcoleptiques DR2 négatifs et ont prédit que jusqu’à 9% des patients blancs nord-américains non apparentés atteints de narcolepsie seront DR2 négatifs. Parmi les 19 cas d’antécédents familiaux positifs de narcolepsie, il y avait un cas de père et de fils affectés. Singh et al. (1990) ont présenté des données relatives au rôle du gène DR2 dans ce trouble à partir d’une étude portant sur 3 familles. Kuwata et al. (1991) ont indiqué qu’ils avaient typé les antigènes HLA de 264 patients atteints de narcolepsie depuis leur premier rapport en 1984 (Juji et al., 1984). Tous les patients étaient positifs pour le sous-type DRw15 de HLA-DR2 et le sous-type DQw6 de DQw1. Le séquençage des nucléotides et l’électrophorèse en gel à champ pulsé n’ont révélé aucun changement complètement spécifique dans la région DR/DQ qui pourrait expliquer cette susceptibilité. Mignot et al. (1991) ont indiqué que la narcolepsie est associée à l’haplotype du CMH HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), qui est présent chez 32,8 % des Caucasiens et 7,7 % des témoins normaux asiatiques, respectivement, contre 90 à 95 % des Caucasiens et 100 % des patients narcoleptiques asiatiques. Aucun test d’immunopathologie ne s’est révélé anormal chez les patients narcoleptiques. Les études ADN n’ont pas révélé de différences entre les gènes DRw15 et DQw6 des narcoleptiques et ceux des normaux.

Matsuki et al. (1992) ont passé en revue brièvement les preuves indiquant qu’un allèle spécifique de DQw6, à savoir DQB1*0602, a été trouvé chez tous les patients narcoleptiques testés, démontrant que le gène de susceptibilité à la maladie pour la narcolepsie est celui-ci ou un gène situé à proximité de celui-ci plutôt que DRw15 (DR2). Ainsi, DQ plutôt que DR est le gène marqueur à rechercher dans le diagnostic de la narcolepsie. Des familles multiplexes avec narcolepsie non liée au HLA ont été rapportées (Guilleminault et al., 1989 ; Singh et al., 1990).

Mignot et al. (1997) ont typé HLA 509 patients inscrits à un essai clinique du médicament modafinil et ont analysé les résultats en relation avec la cataplexie, un symptôme de la narcolepsie caractérisé par une faiblesse musculaire déclenchée par les émotions. Les résultats ont montré que l’association HLA (avec DQB1*0602) est aussi étroite que précédemment rapportée (85 à 95%) lorsque la cataplexie est cliniquement typique ou sévère. Ils ont également constaté que les patients souffrant de cataplexie légère, atypique ou sans cataplexie présentaient une fréquence DQB1*0602 significativement accrue (40 à 60%) par rapport aux contrôles ethniquement appariés (24%).

Siegel (1999) a passé en revue la nature de la narcolepsie et le système des hypocrétines (HCRT ; 602358). Les hypocrétines (qui sont également appelées orexines) sont une paire de neuropeptides produits à partir d’une seule protéine précurseur (de Lecea et al., 1998). Nishino et al. (2000) ont mesuré l’HCRT immunoréactive dans le liquide céphalo-rachidien de 9 patients atteints de narcolepsie et de 8 témoins appariés selon l’âge. Tous les patients étaient positifs pour HLA-DR2/DQB1*0602. Le HCRT1 était détectable chez tous les témoins ; chez 7 des 9 patients, les concentrations de HCRT étaient inférieures à la limite de détection du test. Les auteurs ont proposé qu’une destruction auto-immune associée au HLA des neurones contenant le HCRT dans l’hypothalamus latéral pourrait produire la narcolepsie chez ces patients.

Mignot et al. (2001) ont étudié l’influence des allèles HLA de classe II, en plus du HLA-DQB1*0602, sur la susceptibilité à la narcolepsie. Chez les Afro-Américains, les Américains blancs et les Japonais, un fort effet de l’homozygotie DQB1*0602 a été observé. Ils ont constaté que 9 allèles HLA de classe II portés en trans avec DQB1*0602 influençaient la prédisposition à la maladie. Deux allèles DQ et 4 allèles DR étaient associés à des risques relatifs significativement plus élevés ; 3 allèles DQ se sont avérés protecteurs. Selon les auteurs, les résultats indiquent que des interactions complexes HLA-DR et -DQ contribuent à la prédisposition génétique à la narcolepsie humaine, mais que d’autres loci de susceptibilité sont également très probablement impliqués. Avec les découvertes concernant le rôle de l’hypocrétine dans la narcolepsie, les résultats ont été considérés comme cohérents avec une destruction à médiation immunologique des cellules contenant de l’hypocrétine dans ce trouble.

Dauvilliers et al. (2004) ont rapporté une paire de jumelles monozygotes qui étaient discordantes pour la narcolepsie et pour les niveaux d’hypocrétine dans le LCR. À l’âge de 11 ans, la jumelle atteinte a développé une somnolence diurne excessive récurrente avec de fréquentes crises de sommeil à l’école, ainsi qu’une paralysie du sommeil et des hallucinations hypnagogiques. Une prise de poids rapide a été notée au début de la maladie. Le taux d’hypocrétine dans le LCR était inférieur au seuil de détection. Aucune mutation n’a été identifiée dans les gènes de l’hypocrétine et des deux récepteurs de l’hypocrétine (HCRTR1, 602392 ; HCRTR2, 602393). La jumelle non affectée ne présentait aucun symptôme de sommeil, des taux normaux d’hypocrétine dans le LCR et aucune prise de poids. Les deux filles étaient positives pour l’allèle HLA-DQB1*0602. Dauvilliers et al. (2004) ont conclu qu’il existe un fort effet déclencheur environnemental dans le développement de la narcolepsie et ont suggéré que DQB1*0602 pourrait conférer une susceptibilité.

Khatami et al. (2004) ont rapporté une paire de jumelles monozygotes qui étaient concordantes pour la narcolepsie et HLA-DQB1*0602. La narcolepsie est apparue chez les deux sœurs vers l’âge de 7 à 9 ans, avec une manifestation complète à l’adolescence. Bien que toutes deux aient signalé une cataplexie, les caractéristiques les plus graves étaient la somnolence diurne et la paralysie du sommeil. La cataplexie complète était rare. Les deux sœurs présentaient des taux normaux d’hypocrétine dans le LCR et aucune mutation n’a été identifiée dans les gènes de l’hypocrétine ou des deux récepteurs de l’hypocrétine. Khatami et al. (2004) ont suggéré que le type HLA et la signalisation de l’hypocrétine peuvent être indépendamment associés au développement de la narcolepsie.

Dans une étude d’association à l’échelle du génome portant sur 562 personnes européennes atteintes de narcolepsie et 702 témoins appariés sur le plan ethnique, avec une réplication indépendante sur 370 cas et 495 témoins, tous hétérozygotes pour l’haplotype de risque DRB1*1501-DQB1*0602, Hor et al. (2010) ont trouvé une association significative avec un variant protecteur rs2858884 situé 8,8-kb en amont de HLA-DQA2 (613503) (p = 2,94 x 10(-8) ; odds ratio de 0,56). La fréquence de l’allèle mineur C était plus élevée (17%) dans la population témoin que chez les personnes atteintes de narcolepsie (10%), ce qui suggère un effet protecteur. Une analyse plus approfondie a révélé que le rs2858884 est fortement lié à DRB1*03-DQB1*02 (p inférieur à 4 x 10(-43)) et à DRB1*1301-DQB1*0603 (p inférieur à 3 x 10(-7)). Les patients atteints de narcolepsie ne portaient presque jamais l’haplotype DRB1*1301-DQB1*0603 en trans avec l’haplotype HLA à risque (p moins de 6 x 10(-14)). Cet haplotype HLA protecteur a en outre suggéré une implication causale de la région HLA dans la susceptibilité à la narcolepsie.

La molécule humaine du CMH de classe II codée par DQA1*0102/DQB1*0602 (appelée DQ0602) confère une forte susceptibilité à la narcolepsie mais une protection dominante contre le diabète de type I (222100). Pour élucider les caractéristiques moléculaires qui sous-tendent ces propriétés génétiques contrastées, Siebold et al. (2004) ont déterminé la structure cristalline de la molécule DQ0602 à une résolution de 1,8 angström. Des comparaisons structurelles avec des molécules DQ homologues présentant des associations différentielles de maladies ont mis en évidence une interaction jusqu’alors non reconnue entre le volume de la poche P6 et la spécificité de la poche P9, ce qui implique que la présentation du répertoire élargi de peptides est essentielle pour la protection dominante contre le diabète de type 1. Dans la narcolepsie, le volume de la poche P4 semble central dans la susceptibilité, ce qui suggère que la présentation d’une population peptidique spécifique joue un rôle majeur.

La fréquence aux Etats-Unis est estimée entre 0,050% et 0,067%.

La narcolepsie touche plus d’un individu sur 2 000 (Blouin et al., 2005).

La narcolepsie héréditaire a été décrite chez plusieurs espèces animales. Motoyama et al. (1989) n’ont pas pu établir de lien avec le complexe majeur d’histocompatibilité ou avec une RFLP spécifique liée au CMH dans la maladie canine. Mignot et al. (1991) ont rapporté des études sur une colonie de chiens narcoleptiques dans laquelle le trouble est transmis comme un trait autosomique récessif avec une pénétrance complète, appelé canarc-1. Le même gène a été trouvé dans les races Doberman et Labrador (Foutz et al., 1979 ; Baker et al., 1982). Comme dans la maladie humaine, les animaux affectés sont excessivement somnolents, ont une latence de sommeil courte pendant le jour et un sommeil fragmenté pendant la nuit, et présentent la caractéristique de la maladie, la cataplexie (épisodes de faiblesse musculaire induits par les émotions). Mignot et al. (1991) ont démontré que le gène canarc-1 n’est pas situé dans le cluster CMH du chien mais est étroitement lié à une bande polymorphe présentant une forte homologie avec une région de commutation humaine du gène de la chaîne lourde de l’immunoglobuline mu.

Faraco et al. (1999) ont isolé des clones génomiques englobant le marqueur canarc-1 et la région variable de la chaîne lourde de l’immunoglobuline chez les canins. Ils ont présenté des données indiquant que le marqueur de type mu-switch ne fait pas partie de la machinerie des immunoglobulines canines.

Ostrander et Giniger (1999) ont discuté de la narcolepsie chez les chiens et les souris. Ils ont publié un pedigree partiel d’une famille de Doberman pinscher dans laquelle la narcolepsie était autosomique récessive et entièrement pénétrante, comme publié par Lin et al. (1999). Lin et al. (1999) ont cartographié et cloné le gène responsable. La région du chromosome 12 canin sur laquelle le locus canarc-1 a été cartographié s’est avérée présenter une synténie orthologue avec la région bien cartographiée du 6p21 humain. Cela a grandement facilité le développement d’un contigu BAC à travers la région et l’identification du gène codant pour le récepteur de l’hypocrétine de type 2 (HCRTR2 ; 602393) comme candidat plausible. Par séquençage génomique du gène Hcrtr2 du doberman narcoleptique, Lin et al. (1999) ont identifié une insertion qui a entraîné un épissage aberrant et une transcription tronquée. Ils ont identifié une délétion différente dans le transcrit Hcrtr2 chez le Labrador narcoleptique. Lin et al. (1999) ont supposé que ces changements perturbent la localisation membranaire ou les fonctions de transduction appropriées de ce récepteur. Chemelli et al. (1999) ont créé un modèle murin de narcolepsie qui implique indépendamment la même voie génétique. Des études physiologiques et pharmacologiques sur les pinschers doberman ont suggéré une étroite similitude entre le phénotype canarc-1 et la narcolepsie humaine (Nishino et Mignot, 1997).

La narcolepsie familiale est connue depuis que Westphal (1877) a décrit une mère et un fils atteints.