Alai

Les hémangioblastomes capillaires rétiniens (HCR) (également connus sous le nom d’angiomes rétiniens) peuvent être un signe d’une maladie de von Hippel-Lindau (VHL) bien qu’ils puissent également être observés comme une entité isolée sans atteinte systémique. L’HCR est la manifestation la plus fréquente et la plus précoce de la maladie de VHL et, par conséquent, un ophtalmologiste est souvent impliqué dans les soins de ces patients. Cet article aborde les concepts importants de l’hémangioblastome capillaire rétinien, une caractéristique cardinale du syndrome VHL. Des informations complémentaires sur les autres manifestations systémiques du syndrome de VHL sont disponibles dans la section ressources de l’article.

Classification internationale des maladies (CIM)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

Maladie de Von-Hippel-Lindau

la maladie de Von Hippel-Lindau est un syndrome multisystémique héréditaire qui est associé à une mutation germinale du gène suppresseur de tumeur VHL sur le bras court du chromosome 3. L’incidence de cette maladie est d’environ 1 sur 36 000 naissances vivantes et elle est transmise selon un modèle autosomique dominant à forte pénétrance. Cette maladie se caractérise par la croissance de diverses tumeurs bénignes ou malignes de la rétine et du cerveau, ainsi que de kystes de plusieurs organes viscéraux tels que les reins, le pancréas, les glandes surrénales et les organes reproducteurs. Par conséquent, la prise en charge de ces patients nécessite une approche multidisciplinaire.

Histoire

Le nom de la maladie VHL dérive de deux prestigieux médecins européens, Eugen von Hippel et Arvid Lindau ; cependant, d’autres

Eugène Von Hippel

ont également contribué à la reconnaissance du syndrome. Les premiers observateurs du syndrome ont été le neurologue anglais John Hughlings Jackson (1872) et l’ophtalmologiste allemand Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs a décrit cette affection angiomateuse de la rétine en 1882, suivi par Treacher Collins (1894) qui a remarqué son caractère héréditaire. Quelques années plus tard, en 1904, Eugen von Hippel (3 août 1867 – 5 septembre 1939), un ophtalmologiste allemand qui a étudié la médecine à Heidelberg sous la direction de Theodore Leber, décrit les angiomes rétiniens dans son article fondamental intitulé « Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut », qu’il nomme « angiomatosis retinae ». Coats a également décrit une affection similaire en 1908.

Le rapport original de Von Hippel en 1904

L’association typique des angiomes de la rétine avec le cervelet a été décrite pour la première fois en 1905 par l’ophtalmologiste pragois Wilhelm Czermak, bien avant Arvid Lindau (1926). Lindau, pathologiste suédois, a rédigé une thèse sur l’association des hémangiomes capillaires cérébelleux et rétiniens en tant qu’entité héréditaire. Il a décrit ses observations dans sa thèse intitulée « Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (transl : Studies about cerebellar

Arvid Lindau

kystes. Structure, pathogénie et relation avec l’angiomatose rétinienne).

Les travaux de Lindau attirent l’attention du neurochirurgien Harvey Cushing, qui publie un cas d’hémangiome cérébelleux en se référant à cette entité comme « maladie de Lindau ». Le terme de maladie de von Hippel-Lindau a été utilisé pour la première fois en 1936 par Davison , mais il n’a pas été utilisé couramment avant les années 1970.

Pathophysiologie

La VHL résulte d’une mutation germinale du gène VHL qui est un gène suppresseur de tumeur situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-26). Cette découverte faite par Latif et ses collègues en 1993 a constitué une étape décisive dans la compréhension de la pathologie moléculaire de la maladie de VHL. On pense aujourd’hui que la formation de tumeurs dans la maladie de VHL suit le « modèle à 2 coups », initialement imaginé par Knudson pour le rétinoblastome, c’est-à-dire que les individus affectés héritent d’un gène VHL muté qui est présent dans toutes les cellules des individus affectés. Cependant, seules les cellules qui subissent une délétion ou une mutation de l’allèle sauvage restant, et qui sont constitutives de l’organe cible sensible, subiront une formation tumorale.

Le gène VHL code pour la protéine VHL, qui est une protéine suppresseur de tumeur. La protéine forme un complexe avec d’autres protéines, notamment l’élongine B, l’élongine C et la Culline 2 (CUL2), pour former le

La voie VHL_HIF.

complexe VCB- CUL2. Ce complexe protéique joue un rôle important dans la dégradation médiée par l’ubiquitine des protéines intracellulaires par le protéasome. Dans des conditions normoxiques, le complexe protéique VHL se lie aux sous-unités alpha des facteurs inductibles de l’hypoxie (HIF) 1 et 2 et les cible pour une dégradation médiée par l’ubiquitine par le protéasome. HIF1a et HIF2 sont des facteurs de transcription puissants qui sont importants pour la réponse cellulaire dans des conditions hypoxiques, car ils améliorent l’absorption du glucose et augmentent l’expression des facteurs angiogéniques, de croissance et mitogéniques, notamment le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), l’érythropoïétine (EPO) , et le facteur de croissance transformant (TGF).

Présentation clinique

Hémangioblastome juxtapapillaire avec exsudation maculaire importante

Hémangioblastome capillaire rétinien périphérique (Photo courtoisie du Dr.Lucy Young)

L’hémangioblastome capillaire rétinien (HCR) est la manifestation la plus fréquente et la plus précoce de la maladie VHL avec un âge moyen de diagnostic de 25 ans. La présentation clinique de l’hémangioblastome capillaire rétinien varie fortement en fonction de la taille et de la localisation de la tumeur. Dans une vaste étude transversale menée par le National Eye Institute, à laquelle 335 patients atteints de la maladie de VHL ont participé, l’HCR était unilatéral dans 42 % des cas et bilatéral dans 58 % des cas. Des lésions périphériques ont été identifiées chez environ 85% des patients et des lésions juxtapapapillaires chez 15% d’entre eux. Les lésions périphériques ont souvent une subtile teinte rouge et leur taille ne dépasse pas quelques centaines de microns. Au fur et à mesure que la prolifération se poursuit, elles prennent un aspect plus nodulaire qui conduit à un aspect clinique caractéristique avec des vaisseaux sanguins afférents et efférents nettement dilatés et engorgés. Un œdème rétinien et des exsudats durs sont souvent observés en association avec la tumeur et ils peuvent souvent impliquer la macula. Les lésions juxtapapapillaires, rencontrées dans environ 11 à 15 % des cas, peuvent provoquer un pseudo-papillème par élévation et exsudation autour du nerf optique et peuvent être la seule manifestation de la maladie VHL rétinienne. Des hémorragies rétiniennes ou vitréennes sont rarement observées, survenant dans moins de 3 % des cas.

Diagnostic clinique

RCH émanant du disque optique. (A) Photo couleur, angiographie à la fluorescéine précoce (B) et tardive (C). SD-OCT montrant un fluide sous-rétinien significatif (D). Scanner B montrant la lésion élevée au niveau du disque optique (E)

Le diagnostic de l’hémangioblastome capillaire rétinien est avant tout clinique. L’examen du fond d’œil dilaté est essentiel pour identifier tous les RCH existants, car leur nombre peut atteindre 11. Les vaisseaux dilatés et tortueux qui mènent à la tumeur vasculaire et la quittent constituent une découverte diagnostique classique. La photographie du fond de l’œil, en particulier l’imagerie rétinienne ultra-large pour capturer l’emplacement, le nombre et la taille des lésions périphériques, peut être utile pour suivre la croissance ou la régression des lésions. L’angiographie à la fluorescéine montre généralement une fuite précoce et une hyperfluorescence marquée. L’œdème maculaire associé à ces lésions peut également être détecté au moyen de la tomographie par cohérence optique.

Angiographie à la fluorescéine d’un hémangioblastome capillaire rétinien démontrant une fuite précoce et tardive (Photo courtoisie du Dr.Lucy Young)

Diagnostic différentiel

Le diagnostic d’hémangioblastome capillaire rétinien (HCR) peut être posé la plupart du temps sur la base d’un examen du fond d’œil dilaté accompagné d’un interrogatoire minutieux des antécédents médicaux (le cas échéant) et/ou familiaux. Ci-dessous, vous trouverez une liste des conditions possibles qui peuvent simuler un RCH :

• Maladie de Coat
• Hémangiome maculaire
• Hémangiome caverneux rétinien
• Macro-anévrisme rétinien
• Tumeur vasoproliférative

En outre, l’HCR juxtapapillaire peut mimer un œdème papillaire, une papillite ou une membrane néovasculaire choroïdienne.

Causes de la perte de vision

Dans la plus grande étude de cohorte réalisée par l’IEN, les facteurs de risque de perte de vision associée étaient l’âge du patient et la localisation de la tumeur. Le risque de perte de vision sévère augmentait également avec la présence de lésions juxtapapillaires et l’augmentation du nombre de tumeurs périphériques et de l’étendue de l’atteinte rétinienne. Dans la même étude, environ 77 % des patients avaient une vision de 20/20 ou mieux, tandis que la prévalence globale de la cécité légale due au VHL oculaire était faible, soit 5,7 %, avec une vision inférieure à 20/160 dans l’œil le mieux voyant. En résumé, la perte de vision due à la RCH peut se produire par divers mécanismes énumérés ci-dessous :

• Exsudation : augmentation de la vasoperméabilité des tumeurs capillaires entraînant un œdème maculaire ou un décollement de rétine exsudatif.
• Effets tractionnels : la prolifération gliale à la surface de la tumeur peut induire une distorsion de la strie rétinienne & voire un décollement de rétine tractionnel
• Hémorragie vitréenne : par rupture et saignement de la RCH dans la cavité vitréenne
• Glaucome néovasculaire : fuite de facteurs angiogéniques, comme le VEGF, vers la chambre antérieure provoquant une néovascularisation de l’angle

Histopathologie

Histopathologie de l’hémangioblastome capillaire rétinien. Aspect pathologique d’une préparation plate de rétine issue d’une étude nécropsique. Étude par digestion à la trypsine du lit vasculaire rétinien avec une mini-lésion de VHL. (Image reproduite avec l’aimable autorisation de la Bibliothèque virtuelle d’enseignement de neuro-ophtalmologie)

Les trois principaux types de cellules de l’hémangioblastome capillaire rétinien sont les cellules endothéliales, les péricytes et les cellules stromales  » spumeuses « . Les cellules endothéliales sont fenêtrées, ce qui constitue la base de l’exsudation caractéristique de la tumeur. Les cellules stromales contiennent d’abondantes vacuoles lipidiques et quelques organites. Dans le passé, des études ultrastructurales et immunohistochimiques ont suggéré que ces cellules  » stromales  » pouvaient représenter des astrocytes fibreux lipidisés ou des cellules gliales.

Utilisant des techniques de microdissection tissulaire et d’amplification par réaction en chaîne par polymérase, Chan et ses collègues ont montré que les cellules  » stromales  » de l’angiome rétinien présentent une perte complète du gène VHL et une expression accrue du gène VEGF. Le pVHL, produit du gène suppresseur de VHL, est connu pour réguler à la baisse l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). En l’absence de pVHL, le VEGF est régulé à la hausse, ce qui entraîne une néovascularisation sur et autour de ces hémangioblastomes capillaires rétiniens. Cette étude a fourni une preuve très solide que les cellules stromales vacuolisées représentent le véritable composant néoplasique des angiomes rétiniens. Ceci est également soutenu par des études animales, où le gène VHL a été ablaté sélectivement dans les astrocytes en utilisant des techniques de ciblage génétique conditionnel Cre-LoxP, récapitulant le phénotype de la maladie humaine.

Coloration à l’hématoxyline et à l’éosine d’un RCH chez un patient atteint de la maladie de VHL. Remarquez les vaisseaux dilatés élargis (V) et les cellules stromales spumeuses (C).S=sclérotique . A = 20x, B=40x, C= 200x. Images reproduites avec l’aimable autorisation de Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Traitement

Diverses modalités de traitement ont été rapportées dans la littérature pour la gestion de l’HCR, y compris l’observation, la photocoagulation au laser, la cryothérapie, la radiothérapie par plaque et par faisceau de protons, et la chirurgie vitréo-rétinienne. Il est important de noter que l’efficacité et l’applicabilité de ces modalités sont très influencées par la

RCH périphérique traitée par photocoagulation au laser

localisation de la tumeur (périphérique vs juxtapapapillaire), la taille de la tumeur et enfin la présence de toute découverte associée (e.

Observation

De très petites lésions périphériques non menaçantes visuellement (< 500uM) sans exsudation associée peuvent être observées car elles peuvent régresser ou rester stables. L’observation est souvent préférée dans les cas d’hémangiomes juxtapapillaires, où l’application d’autres modalités de traitement est associée à une morbidité importante.

Photocoagulation au laser

La photocoagulation au laser d’argon a été le pilier du traitement des lésions périphériques de moins de 3,00 mm sans fluide sous-rétinien associé. Plusieurs études ont étudié l’efficacité de la photocoagulation au laser Argon dans le traitement des RCH et sont résumées dans le tableau suivant (seules les études avec > 30 RCH ont été incluses)

Cryothérapie

Dans les cas où un fluide sous-rétinien important est présent, le RCH est situé antérieurement et la taille de la tumeur est supérieure à 3.00mm, la cryothérapie est la modalité préférée. Lincoff a été parmi les pionniers qui ont décrit l’utilisation de la cryothérapie pour la gestion de l’HCR. La technique de cryothérapie est celle décrite à l’origine par Welch. Des températures de -80oC et pas plus de 2 cycles de congélation sont appliqués pour contrôler la tumeur.

Anti-VEGF

L’utilisation d’anti-VEGF a été proposée comme adjuvant dans la gestion des VHL. Malheureusement, il n’existe à ce jour aucun essai clinique de grande envergure examinant l’efficacité des agents anti-VEGF dans la prise en charge des patients atteints de VHL. Dans une petite étude de cohorte réalisée par le National Eye Institute, le traitement par ranibizumab (Lucentis) a montré un succès prometteur, mais minime, sur la plupart des hémangioblastomes liés au VHL. L’étude a conclu que le ranibuzimab pouvait aider à contrôler les résultats associés (c’est-à-dire la diminution du liquide sous-rétinien) mais avait une efficacité limitée sur l’HCR lui-même.

Excision chirurgicale

Très rarement, les tumeurs de l’HCR peuvent entraîner un décollement de la rétine. Si celui-ci est exsudatif, l’observation peut rester la meilleure option de gestion, mais s’il y a une composante tractionnelle ou rhegmatogène, alors une chirurgie vitréo-rétinienne peut être nécessaire. Il existe une poignée de rapports dans la littérature décrivant les techniques qui ont été utilisées pour exciser un hémangioblastome capillaire rétinien. Bien que les résultats cliniques soient mitigés, plusieurs cas ont fait état d’une amélioration de la vision après l’opération. Voir ce LIEN pour une vidéo chirurgicale démontrant une technique de résection de l’HCR.

Autres modalités de traitement

La thérapie dynamique photodynamique et l’irradiation par faisceau de protons ont également été utilisées avec des résultats variables, mais davantage de données sont nécessaires.

Ressources supplémentaires

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

1. Maher, ER ; Neumann, HP ; Richard, S (2011 Jun). « La maladie de von Hippel-Lindau : une revue clinique et scientifique ». European journal of human genetics : EJHG 19 (6) : 617-23
2. H Magnus. Anévrisme artério-veineux rétinien. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44
3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
4. Collins ET. Intra-ocular growths (two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth, probably primarily retinal, affecting both eyes). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Observations cliniques Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
6. Coats G Forms of retinal disease with massive exudation. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
7. W Czermak. Résultat anatomo-pathologique de la maladie rétinienne très rare décrite par E. v. Hippel. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
8. Lindau A Zur Frage der Angiomatosis retinae und ihrer Hirnkomplikationen. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
9. Cushing H, Bailey P. Hemangiomas of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with the report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57 : 447-63
10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Retinal and centralfckLRnervous hemangioblastomatosis with visceral changes (von Hippel-Lindau’s disease). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
11. Latif, F. et al. Identification du gène suppresseur de tumeur de la maladie de von Hippel-Lindau. Science 260, 1317-1320 (1993)
12. Knudson, A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antloncogenes. Cancer Res. 45, 1437-1443.
13. Maina H et al. Identification de nouveaux gènes cibles de VHL et relation avec les voies de réponse hypoxique. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : la maladie de von Hippel-Lindau : manifestations cliniques et pathologiques dans neuf familles comptant 50 membres atteints. Arch Intern Med, 136 (1976), pp. 769-777
15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), pp. 1151-1163
16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. La maladie de von Hippel-Lindau affectant 43 membres d’une même famille. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp. 1-29
17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al : Caractérisation clinique des hémangioblastomes capillaires rétiniens dans une large population de patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau. Ophtalmology 2008 ; 115:181-188.
18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein.Hémangiome au niveau du disque optique. Ophthalmologica, 164 (1972), pp. 362-374
19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRCaractéristiques cliniques de l’angiomatose oculaire dans la maladie de von Hippel-Lindau et corrélation avec la mutation germinale. Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp. 371-378
20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al : Caractérisation clinique des hémangioblastomes capillaires rétiniens dans une large population de patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau. Ophtalmology 2008 ; 115:181-188.
21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al : Caractérisation clinique des hémangioblastomes capillaires rétiniens dans une large population de patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau. Ophtalmology 2008 ; 115:181-188.
22. Green WR : Retina : capillary hemangioma. In : Spencer WH, ed. Ophthalmic pathology : An atlas and textbook, Philadelphie : WB Saunders ; 1996:709-718.
23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB : Angiomatose rétinienne : une étude ultrastructurale et des analyses lipidiques. Cancer 1976 ; 38:2042-2056.
24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB : Angiomatose rétinienne : une étude ultrastructurale et des analyses lipidiques. Cancer 1976 ; 38:2042-2056.
25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al : délétion du gène VHL et expression accrue du gène VEGF détectée dans les cellules stromales de l’angiome rétinien. Arch Ophthalmol 1999 ; 117:625-630
26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. La protéine de von Hippel-Lindau régule la transition du système circulatoire fœtal au système circulatoire adulte dans la rétine. Développement. 137:1563-1571. doi : 10.1242/dev.049015.
27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Les isoformes pVHL et HIF-alpha des astrocytes sont nécessaires à la transition vasculaire embryonnaire à adulte dans l’œil. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
29. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), pp. 182-191
30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C : . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
31. H Lincoff, J McLean, R Long Le traitement cryochirurgical des tumeurs intraoculaires Am J Ophtalmol, 63 (1967), pp. 389-399
32. R.B Welch von Hippel-Lindau diseasethe recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Ophtalmology. 2008;115(11 ):1957-64
34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Résection interne en bloc et analyse génétique de l’hémangioblastome capillaire rétinien. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
35. Khurshid GS.Endorésection transvitréenne d’un hémangioblastome capillaire rétinien réfractaire après ligature des vaisseaux nourriciers. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 mai-juin;44(3):278-80.
36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. Résection en bloc d’un hémangioblastome capillaire rétinien chez une jeune femme. Ophtalmologie. 2018 août;125(8):1188.
37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM : thérapie photodynamique dans le traitement de l’angiome intraoculaire. Présenté à l’Académie américaine d’ophtalmologie. Orlando, FL, USA, 1999
38. J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomasInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Progrès dans le traitement des angiomes rétiniens. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170