Dans cette conférence, nous allons définir la condition de l’œsophage de Barrett, explorer brièvement l’épidémiologie de l’œsophage de Barrett et sa relation avec l’adénocarcinome. Nous parlerons brièvement du rôle de la surveillance, des techniques de surveillance et des stratégies employées pour cette condition, et nous parlerons des options de gestion.
L’œsophage de Barrett est défini comme une condition où l’épithélium pavimenteux normal de l’œsophage distal a été remplacé par un épithélium colonnaire métaplasique. Nous avons découvert que cet épithélium colonnaire métaplasique contient en fait une grande variété de types de cellules, notamment des cellules gastriques, de l’intestin grêle, pancréatiques et coliques. Au cours des dernières années, l’étude approfondie de l’histopathologie de cette maladie a permis de découvrir que les types de cellules intestinales, principalement la métaplasie intestinale (qui est un épithélium avec une surface villositaire et des cellules en gobelet) est le type de tissu concerné qui a une plus grande propension à dégénérer en adénocarcinome. À l’endoscopie, l’œsophage de Barrett se manifeste par un changement de couleur du tissu qui tapisse l’œsophage distal. L’épithélium squamos normal est typiquement vu comme un revêtement grisâtre ou argenté, tandis que l’œsophage de Barrett prend une teinte plus rose, orangée ou saumonée. Si l’on obtenait des biopsies de ces champs, on verrait comment l’épithélium normal du squamos diffère de celui de la métaplasie intestinale de Barrett. L’œsophage de Barrett a été une définition en évolution. Il s’agit d’une cible mouvante soumise à de multiples influences, principalement anatomiques, endoscopiques et histologiques. Avec l’amélioration des connaissances anatomiques de la jonction GE, les définitions et les critères ont quelque peu changé. Avec l’utilisation généralisée de l’endoscopie et de l’évaluation vidéo directe de l’œsophage distal, nous avons été confrontés à la question de savoir quelle quantité de muqueuse de couleur saumon est trop importante. Là encore, il faut se rappeler que l’examen histologique est un domaine d’interprétation et que les divers progrès réalisés avec les souches et les techniques de sectionnement ont également eu un impact sur nos définitions.
L’histoire de l’œsophage de Barrett remonte aux années 1950 lorsqu’un chirurgien britannique, Norman Barrett, a déclaré que la muqueuse gastrique s’étendant dans l’œsophage distal était normale et d’origine congénitale. Dans les années 1960, on s’est demandé s’il pouvait s’agir d’une affection acquise et si elle était liée au reflux gastro-œsophagien. Dans les années 1970, de nombreuses études ont confirmé que l’œsophage de Barrett était effectivement lié au reflux gastro-œsophagien. Dans le même temps, des améliorations histologiques ont été apportées. On a découvert que de multiples lignées cellulaires étaient impliquées et que ces types de cellules pouvaient devenir dysplasiques, ce qui a permis d’établir une association avec l’adénocarcinome de l’œsophage distal et de la jonction GE. Dans les années 1980, l’accent a été mis sur un type cellulaire particulier, celui de la métaplasie intestinale et des cellules de gobelet. Dans les années 1990 et jusqu’à aujourd’hui, les questions de dépistage, de surveillance et de traitement de cette affection ont fait l’objet d’un examen approfondi. L’œsophage de Barrett représente en quelque sorte une énigme clinique. Comme décrit précédemment, des questions anatomiques, endoscopiques et histologiques sont en jeu. Sur le plan anatomique, la distinction entre la fin de l’œsophage distal et le début de l’estomac proximal peut ne pas être tout à fait claire. Les principaux composants de la jonction gastro-œsophagienne (GE) sont la crura diaphragmatique, le sphincter œsophagien inférieur et la jonction pavimento-cylindrique. Par définition, la jonction gastro-œsophagienne est définie comme l’aspect le plus proximal des plis gastriques où l’œsophage tubulaire s’évase dans la cavité gastrique. Ces repères anatomiques peuvent être déformés en raison d’une hernie hiatale (assez fréquente chez les patients souffrant de reflux sévère), d’une inflammation telle qu’une oesophagite ou une ulcération qui obscurcit la jonction pavimento-cylindrique, ainsi que de mouvements au moment de la biopsie. Il faut se rappeler que l’endoscopie est une procédure dynamique. Il y a un mouvement du patient, un mouvement de l’endoscopiste, et tout le champ est mobile.
L’épidémiologie de cette affection, l’œsophage de Barrett, est assez intéressante. Si l’on regarde les études d’autopsie, il a été estimé qu’un patient sur 57-105 a la condition de l’œsophage de Barrett. Exprimé autrement, cela correspondrait à 376 cas de Barrett sur 100 000 patients dans la population. Il est donc évident qu’il y a beaucoup plus de personnes qui se promènent avec un œsophage de Barrett et qui n’atteignent jamais le diagnostic clinique. On estime que lors d’une endoscopie supérieure de routine, l’œsophage de Barrett représente 1 cas sur 100. Si vous affinez votre recherche à l’endoscopie supérieure pour les patients présentant des symptômes de RGO, on le trouve chez 10 à 15 patients sur 100. On estime qu’il survient chez 8 à 12 % des patients présentant des symptômes de RGO, ce qui correspond à environ 700 000 adultes aux États-Unis. Démographiquement, il est beaucoup plus fréquent chez les Blancs que chez les Noirs, et plus fréquent chez les hommes que chez les femmes. Si l’on s’intéresse à l’adénocarcinome associé, l’examen de la littérature épidémiologique révèle que l’adénocarcinome de l’œsophage distal et de la jonction GE connaît une augmentation rapide de son incidence et de sa prévalence depuis le début du siècle. Les données de prévalence obtenues de 1926 à 1976 indiquent que l’adénocarcinome ne représentait que 0,8 % à 3,7 % de tous les cancers de l’œsophage. Cependant, les données obtenues de 1979 à 1992 suggèrent que l’adénocarcinome représentait jusqu’à 54 %-68 % de tous les cancers de l’œsophage. Comme vous pouvez le constater, il s’agit d’une augmentation assez spectaculaire, qui s’explique en partie par le développement d’une collecte de données plus fine et par l’amélioration du diagnostic, principalement grâce au rôle de l’endoscopie. Si l’on examine les données relatives à l’incidence, il apparaît que le diagnostic de l’adénocarcinome de l’œsophage distal a presque triplé depuis les années 1970. On estime qu’il s’agit d’une véritable augmentation et non d’une simple révision de la collecte des données. Si l’on examine les facteurs de risque de l’adénocarcinome, ils correspondent à ceux de l’œsophage de Barrett. Les adénocarcinomes ont tendance à se produire chez les Caucasiens dans 95 % des cas, les hommes plus que les femmes dans un rapport de 5:1, et près de 80 % des adénocarcinomes de l’œsophage se produisent dans l’œsophage distal sur un champ de muqueuse de Barrett. L’incidence de l’adénocarcinome dans le cadre de l’œsophage de Barrett a fait l’objet de diverses études, et on estime qu’un patient atteint de l’œsophage de Barrett présente un risque d’adénocarcinome de l’œsophage distal 40 fois supérieur à celui de la population générale. De plus, des adénocarcinomes ont été découverts chez des patients présentant un segment long de l’œsophage de Barrett avec une dysplasie environnante au moment de l’œsophagectomie. La théorie est que les patients présentant des segments longs d’œsophage de Barrett ont plus de surface pour la dysplasie, et donc un risque accru d’adénocarcinome. Comme nous le savons, les tumeurs ne se forment pas de novo du jour au lendemain. La transition vers une néoplasie franche se fait sur une période de temps et par une séquence de changements histologiques. On développe progressivement une métaplasie, puis, au fur et à mesure que les caractéristiques du tissu se dégradent, on se rapproche d’un type cellulaire dysplasique qui dégénère ensuite en néoplasie franche ou en cancer. Diverses études ont examiné le taux de progression vers une néoplasie franche. En 1992, une étude publiée dans Gastroenterology a suggéré qu’il fallait en moyenne 29 mois pour passer d’une dysplasie de bas grade à une dysplasie de haut grade, et 14 mois supplémentaires pour passer d’une dysplasie de haut grade à un adénocarcinome franc. Une autre étude publiée en 1996 a suggéré que la progression de la dysplasie à l’adénocarcinome se faisait sur une période de 18 à 48 mois. De plus, de nombreuses séries publiées dans la littérature indiquent qu’un adénocarcinome occulte est présent chez de nombreux patients que l’on pensait ne présenter qu’une dysplasie de haut grade. On estime que cela se produit chez 30 à 40 % des patients atteints de dysplasie de haut grade.
Compte tenu de ces statistiques épidémiologiques et du lien avec l’adénocarcinome, de nombreuses personnes préconisent la surveillance des patients atteints d’œsophage de Barrett avec des biopsies réalisées tous les 1 à 3 ans pour rechercher des changements précoces de dysplasie et de néoplasie. Les partisans de cette approche affirment que, bien que l’œsophage de Barrett soit associé au reflux gastro-œsophagien et que l’on estime à 26 millions le nombre d’Américains souffrant de reflux, on estime à 700 000 le nombre de patients atteints d’œsophage de Barrett aux États-Unis. Le syndrome de Barrett est désormais accepté comme une affection prémaligne de l’œsophage. Il existe un intervalle d’opportunité adéquat, car le carcinome ou l’adénocarcinome ne survient pas du jour au lendemain, et pendant ces années de dysplasie, on a la possibilité d’intervenir. Il a été démontré que la détection précoce du cancer améliore la survie, et qu’à l’inverse, une détection tardive permet la progression de la maladie et le développement d’états comorbides et diminue la survie. Diverses études ont été réalisées pour comparer les patients atteints de l’œsophage de Barrett placés dans des protocoles de dépistage à ceux qui ne le sont pas. Il a été démontré que les patients placés dans des protocoles de dépistage présentent généralement des cancers de stade inférieur ou de grade plus précoce et ont une survie à 5 ans plus élevée que les patients non dépistés. À l’inverse, ceux qui s’opposent au dépistage ou à la surveillance de l’œsophage de Barrett affirment que la prévalence de l’œsophage de Barrett est 20 fois plus élevée dans les études d’autopsie que dans les diagnostics cliniques, ce qui suggère que de nombreuses personnes présentent l’état de l’œsophage de Barrett sans jamais évoluer vers un cancer. De nombreuses études ont montré que chez les patients qui développent un adénocarcinome, seul un très petit nombre d’entre eux meurt des complications de cet adénocarcinome. On estime que sur l’ensemble des patients atteints du syndrome de Barrett, seuls 10% environ développent un adénocarcinome. On estime que 90 % des patients atteints de l’œsophage de Barrett ne développent pas d’adénocarcinome. En outre, le coût de la surveillance n’est pas négligeable et des risques liés à la procédure sont impliqués.
Diverses techniques de surveillance ont été employées. Avant les années 1990, divers ballons abrasifs étaient utilisés, des brosses cytologiques étaient placées via des tubes NG et des biopsies aléatoires étaient obtenues. Au début des années 1990, les protocoles de biopsie régimentés sont devenus à la mode, et à la fin des années 1990, divers raffinements des protocoles de biopsie utilisant des pinces de taille standard ou jumbo ont été employés. Actuellement, dans le nouveau millénaire, on discute du rôle de l’échographie endoscopique dans diverses techniques expérimentales pour améliorer le diagnostic et la surveillance. Trouver par endoscopie un foyer de dysplasie ou d’adénocarcinome peut être assez difficile. La zone concernée peut être une zone microscopique ou un regroupement de cellules anormales sur un champ entier de l’œsophage de Barrett. Cette zone préoccupante n’est certainement pas facilement visible à l’endoscopie et ressemble beaucoup à la recherche d’une aiguille dans une botte de foin. Cameron et al ont réalisé une belle étude en 1997 dans laquelle ils ont cartographié 30 spécimens d’oesophagectomie réséqués chez des patients présentant une dysplasie de haut grade avérée. Dans cette étude, la surface moyenne de l’œsophage de Barrett, qui est une métaplasie intestinale, était de 32 centimètres. La surface de la dysplasie de bas grade était beaucoup plus petite, soit 1,3 centimètre. Le foyer des adénocarcinomes a été considérablement réduit à 1,1 centimètre. Il ajoute que les trois plus petits adénocarcinomes ont une surface de 0,02, 0,3 et 0,4 cm de côté. On voit donc que l’identification d’une si petite zone préoccupante dans un champ large est assez difficile lorsqu’il n’y a pas de différences discernables à l’œil nu. Compte tenu de ces résultats, des protocoles de biopsie régimentés ont été définis, dans lesquels l’endoscopiste doit réaliser des biopsies en quatre quadrants tous les 2 cm sur toute la longueur de l’œsophage de Barrett. Diverses technologies à large champ sont en cours de recherche, notamment la chromoendoscopie et la tomographie par cohérence optique. En outre, l’utilisation d’ultrasons endoscopiques, qui permettent de dilater les différentes couches cellulaires de l’œsophage, est en cours d’expérimentation. La chromoendoscopie consiste simplement à utiliser des colorants vitaux pour mettre en évidence les anomalies de la muqueuse. Divers colorants sont sélectivement absorbés et accumulés par différents types d’épithéliums. L’iode de Lugol colore en noir le squamos epthelium. Le bleu de méthylène colore en bleu la métaplasie intestinale, et l’indigo carmin met en évidence diverses surfaces muqueuses. Après l’utilisation des colorants et leur absorption sélective par les zones de dusplasie, on estime qu’il est possible de réaliser des biopsies plus sélectionnées et ciblées sur la région concernée. Diverses études ont été réalisées pour évaluer le rôle de la chromoendoscopie et, à l’heure actuelle, 16 études sont recensées dans la littérature. Sept sont favorables à cette technique et neuf y sont opposées. L’échographie endoscopique permet de dilater les couches microscopiques de la paroi œsophagienne et, lorsqu’elle est appliquée avec soin, elle permet de détecter les foyers précoces de cancer. Cela nécessite un équipement spécial et a été réservé aux centres de soins tertiaires ayant des programmes de recherche actifs dans ce domaine.
L’examen des options de gestion soulève plusieurs questions intéressantes concernant l’œsophage de Barrett. Si un patient reçoit un diagnostic de métaplasie intestinale ou d’œsophage de Barrett pur et simple, les recommandations thérapeutiques consistent à traiter son reflux gastro-œsophagien sous-jacent avec des inhibiteurs de la pompe à protons et à lui faire subir une endoscopie supérieure avec des biopsies aléatoires réalisées tous les 1 à 3 ans. Si un patient reçoit le diagnostic de dysplasie de bas grade dans un champ de l’œsophage de Barrett, il est recommandé de lui faire suivre un traitement agressif de 12 semaines par inhibiteurs de la pompe à protons et d’augmenter l’intervalle de surveillance. Dans le cas rare où une dysplasie de haut grade ou un adénocarcinome in situ précoce est détecté, plusieurs options de traitement sont disponibles, allant de l’excision chirurgicale totale de l’œsophage à une simple surveillance continue. Entre ces deux extrêmes, de nouvelles thérapies endoscopiques apparaissent, comme la résection endoscopique de la muqueuse et les thérapies ablatives endoscopiques. Passons en revue ces options de gestion. L’oesophagectomie totale est théoriquement curative. Des études ont montré que les patients présentant une dysplasie de haut grade ou un carcinome précoce qui ont été détectés alors qu’ils participaient à un programme de surveillance avaient un taux de survie à deux ans de 86 %, alors que les patients qui présentaient une propagation de la maladie aux ganglions lymphatiques locaux avaient un taux de survie à deux ans inférieur à 43 %. Les partisans de l’oesophagectomie totale soutiennent que chez les patients présentant une dysplasie de haut grade, un adénocarcinome occulte existe chez 30 à 40 % de ces patients et que l’adénocarcinome est un cancer qui présente un taux précoce de métastases. L’oesophagectomie totale a une mortalité opératoire, c’est-à-dire que le décès dû à l’opération survient dans 0 à 3 % des cas. La mobidité périopératoire immédiate est d’environ 50 % et entraîne généralement un séjour en unité de soins intensifs de 1 à 2 jours et une hospitalisation complète de 8 à 14 jours. Des fuites anastomotiques dues à la résection se produisent chez 8 % des patients, et la formation de sténoses au site de l’anastomose se produit chez jusqu’à 33 % des patients. Compte tenu de ces statistiques et de la nature hautement invasive d’une oesophagectomie totale, il existe un corpus émergent de littérature qui soutient une surveillance endoscopique continue des patients présentant une dysplasie de haut grade.
Ceux qui préconisent une surveillance continue affirment que la dysplasie peut être surdiagnostiquée par les pathologistes, que les biopsies endoscopiques peuvent différencier avec précision la dysplasie de haut grade de l’adénocarcinome, et que la morbidité et la mortalité d’une oesophagectomie totale sont assez importantes, en particulier chez les patients plus âgés. Deux sites différents se sont lancés dans le suivi en série de plusieurs patients atteints de dysplasie de haut grade dans le cadre de protocoles de surveillance. Au Hines VA Medical Center de Chicago, 31 des 40 patients présentant une dysplasie de haut grade n’ont pas évolué vers un adénocarcinome sur une période de sept ans. De plus, à l’Université de Washington, 43 des 58 patients, soit 74 %, n’ont pas évolué d’une dysplasie de haut grade vers un adénocarcinome sur une période moyenne de 2,5 ans. Ces centres préconisent l’attente vigilante et la surveillance continue chez ces patients, car cela préserve leur qualité de vie et évite une chirurgie invasive. Entre ces deux extrêmes se trouvent deux technologies émergentes. Celle de la résection endoscopique de la muqueuse et les diverses thérapies ablatives. La résection endoscopique de la muqueuse est simplement une technique de soulèvement et de pincement qui nécessite une injection sous-muqueuse de solution saline sous une lésion identifiée. La lésion est ensuite soulevée à l’aide de pinces et un collet est placé à la base de la lésion et un petit courant de cautérisation est appliqué pour enlever la lésion. Cette technique peut être modifiée par l’utilisation de capuchons endoscopiques qui s’adaptent à l’extrémité de l’endoscope ainsi que par une procédure de cerclage endoscopique. Les thérapies ablatives induisent simplement une lésion superficielle de l’épithélium cylindrique dysplasique afin de permettre son remplacement par un épithélium squamos normal. Cette technique est généralement réservée aux patients considérés comme de mauvais candidats à la chirurgie ou à ceux qui refusent de subir une oesophagectomie. Divers dispositifs ont été utilisés pour induire des lésions superficielles, comme l’électrocoagulation multipolaire, la plasmacoagulation à l’argon et la thérapie photodynamique. L’électrocoagulation multipolaire, la méthode la moins coûteuse, est largement disponible dans les unités d’endoscopie des États-Unis, induit un niveau très superficiel de lésion tissulaire et a été associée à un taux de réponse complète de 90 %. Cependant, elle induit un champ de lésions tissulaires dans l’œsophage et présente certains inconvénients, tels que des saignements liés à la procédure, des douleurs thoraciques et une odynophagie chez certains patients. De plus, il faut plusieurs séances de traitement pour obtenir une réponse complète. La plasmacoagulation à l’argon est une technologie plus récente qui consiste à faire passer du gaz argon dans un cathéter et à le faire traverser une électrode à haute fréquence qui conduit l’énergie via un courant ionisé dirigé vers la lésion. Cette technique ne nécessite pas de contact des tissus avec la sonde et permet à l’endoscopiste d’avoir une plus grande liberté de mouvement et d’accéder à des lésions auparavant difficiles à atteindre. La plasmacoagulation à l’argon (APC) présente l’avantage de ne pas nécessiter de contact, d’avoir une pénétration minimale des tissus et d’être efficace chez 86 % des patients qui répondent complètement au traitement. Là encore, on induit une lésion tissulaire superficielle dans un large champ de l’œsophage et, par conséquent, certains patients éprouveront une odynophagie, des sensations de brûlure dans la poitrine et, parfois, la formation de sténoses. Là encore, plusieurs séances de traitement sont nécessaires. La thérapie photodynamique (TPD) est une nouvelle technique intéressante qui a été tirée de l’arsenal de la dermatologie et adaptée à l’usage endoscopique. La TPD nécessite l’utilisation d’un médicament photosensibilisant appelé porphyrine, qui est sélectivement absorbé par les tissus dysplasiques ou anormaux. Le médicament est ensuite activé chimiquement par une lumière laser d’une longueur d’onde de 630 nanomètres. Cela libère des radicaux libres dans le tissu, provoquant des lésions tissulaires locales et la mort des cellules. Un régime de traitement typique pour un cours de PDT comprendrait l’injection de l’agent chimique le lundi, un retour pour une endoscopie supérieure et une application de lumière laser le mercredi, et une nouvelle visite pour une deuxième application de lumière laser et un débridement le vendredi. Dans diverses séries rapportées, entre 75 % et 80 % des patients atteints de l’œsophage de Barrett ont été convertis en un épithélium squamos normal après des traitements par TPD. Dans une étude portant sur 100 patients, 78 patients ont vu leur dysplasie éliminée et 10 des 13 tumeurs malignes superficielles ont été ablatées.
En résumé, les thérapies ablatives sont efficaces mais sont pour l’instant réservées aux patients considérés à haut risque chirurgical ou à ceux qui refusent la chirurgie. Chez les patients présentant une dysplasie de haut grade, l’oesophagectomie totale est considérée comme la première ligne de traitement à l’heure actuelle.
Les orientations futures dans la détection et la gestion de l’œsophage de Barrett nécessiteront des avancées à trois niveaux, le premier étant un niveau cellulaire où des recherches actives sont menées pour rechercher des marqueurs génétiques ou biologiques qui permettront de concentrer les biopsies de surveillance sur les patients à risque accru. Le deuxième niveau serait le progrès des technologies endoscopiques à large champ qui permettront une application plus ciblée des biopsies. Troisièmement, l’amélioration de l’épidémiologie et de la collecte de données aidera à définir la population de patients appropriée pour laquelle le dépistage et la surveillance devraient être dirigés.
Wayne Adkisson, M.D.