La NFLD se déclare comme une simple graisse, qui a un impact et 20 à 30% des individus qui évoluent vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Un autre 20 à 30% des individus évoluent vers une fibrose NASH plus avancée, et le stade final est la cirrhose NASH. On pensait autrefois que la progression du stade précoce de la NAFLD vers la cirrhose prenait des décennies, mais des études récentes ont montré que certaines personnes progressaient rapidement en deux ans. Cependant, la recherche a également montré qu’il existe une réversibilité.
« La question, alors, est de savoir qui sont les individus qui régressent ? ». a demandé Syn. « Eh bien, cela reste un défi à identifier ». Il n’est pas non plus clair comment identifier les personnes qui ont une progression lente par rapport à une progression rapide.
Toutes les maladies du foie gras ne sont pas les mêmes, a ajouté Syn. Les patients présentant beaucoup de lésions cicatricielles sont les plus exposés au risque de mort du foie. Les patients peuvent être stratifiés selon les stades de fibrose (0-4) et ceux des stades 2-4 ont des complications supplémentaires et sont les plus susceptibles de succomber à la mort du foie. Les patients qui ont une fibrose NASH ont également des résultats inférieurs rapportés par les patients avec une moins bonne santé physique, plus de fatigue et moins de vitalité.
Il est important de prêter attention à la NAFLD en raison du coût de la maladie et du réel impact sur la santé publique qu’elle a. Environ 2 à 3 % de la population américaine est atteinte de cirrhose NASH, ce qui se compare à 8 % pour le diabète de type 2, 2 % pour l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC), 0,5 % pour la cirrhose du VHC et 0,3 % pour le cancer colorectal.
« L’éléphant dans la pièce est vraiment cette condition », a déclaré Syn. Il a ajouté que les coûts médicaux directs annuels sont estimés à plus de 100 milliards de dollars.
Un domaine important sera de déterminer quels patients cibler. À l’heure actuelle, la biopsie du foie est l’étalon-or, mais elle est coûteuse et douloureuse, avec des saignements. Les autres tests utilisés sont les tests de la fonction hépatique, qui ne sont ni prédictifs ni indicatifs de la NASH ou de la fibrose ; l’échographie, qui est la moins chère et la plus rapide à réaliser ; et l’imagerie transversale, qui n’est pas réalisée de manière systématique et ne permet de distinguer que les cirrhoses très extrêmes.
Il existe des tests non invasifs qui ne sont pas largement utilisés, comme l’élastographie transitoire contrôlée par vibration, qui mesure la graisse du foie, et l’élastographie par résonance magnétique. Cependant, un grand nombre de ces modalités font encore l’objet de recherches.
« Il est cliniquement important d’identifier ceux qui ont une fibrose significative ou avancée », mais à l’heure actuelle, il est difficile d’identifier les patients à risque, a déclaré Syn.
Jusqu’à présent, la NASH est restée sous le radar car il n’y a encore rien d’approuvé pour la traiter, a déclaré Karen Watkins, PharmD, BCOP, pharmacienne de stratégie thérapeutique émergente, MedImpact. Il y avait eu des comparaisons de la NASH à l’hépatite C, mais ce n’est pas la comparaison la plus précise, a-t-elle dit, car il y a non seulement une prévalence élevée de la NASH, mais elle est aussi de nature chronique.
La NASH, a-t-elle dit, ne va pas disparaître. Ce ne sera pas un sujet d’actualité pendant quelques années seulement. « Il est plus probable que ce soit le prochain diabète, pas la prochaine hépatite C, ce qui, je dirais, est probablement encore un peu plus alarmant », a déclaré Watkins.
Même s’il n’y a pas de médicaments approuvés par la FDA, la vitamine E et la pioglitazone sont toutes deux recommandées pour être utilisées hors indication pour traiter la NASH à ce jour. La vitamine E ne peut être utilisée que chez les patients non cirrhotiques, et l’on s’inquiète de l’augmentation du nombre de décès chez les patients prenant des doses élevées, ainsi que des taux plus élevés de cancer de la prostate et d’accident vasculaire cérébral hémorragique. La pioglitazone est un antidiabétique, et elle pourrait être associée à une prise de poids, ce qui est un problème chez les patients atteints de NASH puisque la majorité d’entre eux sont déjà obèses – la prise de poids ne serait pas un effet secondaire acceptable pour cette population.
« Il est clair qu’il existe d’importants besoins non satisfaits en termes de traitement médicamenteux de la NASH, et c’est pourquoi c’est un domaine majeur de développement de médicaments et il y a beaucoup d’intérêt dans cet espace actuellement », a déclaré Watkins.
Le premier jour d’AMCP Nexus 2019, Aimee Tharaldson, PharmD, consultante clinique principale pour les thérapeutiques émergentes chez Express Scripts, a détaillé le pipeline de la NASH dans sa session. Au cours de sa session, Tharaldson a noté que la plupart des médicaments en développement ont différents mécanismes, ce que Watkins a également souligné. Le fait qu’il y ait de nombreux mécanismes différents en cours d’exploration signifie que tout traitement ne sera probablement pas une solution miracle – nous allons probablement voir des thérapies combinées à la place.
Il y a actuellement 18 médicaments en phase 1 de développement, 38 en phase 2, 4 en phase 3, et un seul est en cours d’examen par la FDA : l’acide obéticholique (OCA). Pour la conception des essais sur la NASH, il y a 2 critères de substitution qui soutiennent l’approbation accélérée :
- Résolution de la stéatohépatite sans aggravation du score de fibrose hépatique
- Amélioration du score de fibrose hépatique ≥1 et sans aggravation de la stéatohépatite
Seulement 2 médicaments (OCA et cenicriviroc) ont obtenu une amélioration significative de la fibrose. Il y en a d’autres qui ont des taux d’amélioration de la fibrose mais qui n’ont pas atteint la signification statistique. Et seuls 3 médicaments (elafibranor, resmetirom et aramchol) atteignent des taux statistiquement significatifs de résolution de la NASH.
« Je pense qu’il est intéressant de souligner qu’aucun médicament n’a atteint un bénéfice statistique pour ces deux points finaux », a déclaré Watkins. « Je pense que cela nous ramène au… fait que nous aurons probablement besoin de plusieurs médicaments pour vraiment avoir un bénéfice sur tous ces points finaux à la fois. »
Jusqu’à ce qu’un ou plusieurs de ces médicaments arrivent sur le marché, il y aura une foule de questions sans réponse, telles que la taille de la population, les détails de l’étiquette, quelles orientations il y aura sur qui peut obtenir le traitement, et les points de prix.
On s’attend à ce que l’OCA soit utilisé dans une population plus limitée, du moins au début, et donc il y aura probablement un point de prix plus élevé pour les médicaments spécialisés, a déclaré Watkins. Selon certaines prévisions, le coût pourrait être de 10 000 à 20 000 dollars lors du lancement de l’OCA. Cependant, au fur et à mesure que d’autres médicaments arriveront sur le marché et que les thérapies combinées commenceront à sortir, les prix baisseront probablement à mesure que le paysage changera.
« …Il s’agira d’un paysage en évolution rapide, donc ce que nous verrons au cours de la prochaine année aura l’air très différent dans les 5 à 10 prochaines années », a déclaré Watkins.