Alai

Nos objectifs à long terme sont d’étudier les mécanismes de sécrétion et les actions de la sécrétine et de la cholécystokinine (CCK) pour mieux comprendre la physiologie et la physiopathologie des deux hormones intestinales. Cette proposition vise à tester deux hypothèses majeures : 1) la libération de la sécrétine et de la cholécystokinine est médiée au niveau luminal par des facteurs de libération sécrétés par la muqueuse supérieure de l’intestin grêle et les actions des deux hormones sur la sécrétion exocrine pancréatique sont contrôlées par les hormones des îlots pancréatiques, notamment l’insuline, le polypeptide pancréatique, la somatostatine et le glucagon. Le suc pancréatique ou les protéases dans la partie supérieure de l’intestin grêle suppriment la libération de CCK et/ou de sécrétine et la sécrétion exocrine pancréatique en phase interdigestive et/ou intestinale. La régulation par rétroaction du pancréas exocrine observée chez les rats, les chiens et les humains s’avère être à médiation hormonale. Ces observations suggèrent la présence de facteurs de libération sensibles à la trypsine pour les deux hormones. Les facteurs de libération sont trouvés dans la sécrétion intestinale supérieure du rat sous forme de peptides sensibles à la trypsine. La présence de ces facteurs sera confirmée ultérieurement chez le rat et le chien. Tout d’abord, le facteur de libération de la sécrétine (S-RF) sera isolé du perfusat ou de l’extrait acide intestinal de rats et de chiens et purifié jusqu’à homogénéité. Leur structure primaire sera déterminée. Ensuite, les facteurs de libération de la CCK (CCK-RF) seront isolés et purifiés, et leur structure sera déterminée. Les deux facteurs seront synthétisés sur mesure et leur dosage radio-immunologique spécifique sera développé. Le mécanisme de libération du S-RF ou du CCK-RF et leurs actions in vivo et in vitro seront ensuite étudiés. Chez des rats conscients, l’immunoneutralisation de l’insuline circulante par un sérum anti-insuline de lapin supprime complètement la sécrétion exocrine pancréatique stimulée par un repas liquide ou par la sécrétine et la CCK-8 exogènes. Il supprime également la libération de sécrétine et de CCK. L’effet de l’insuline sur les actions de la sécrétine et du CCK sera étudié chez le rat, le chien et l’homme, ainsi que chez les animaux et les patients atteints de diabète sucré. L’étude sera étendue à des modèles de pancréas perfusé isolé de rats et de chiens normaux et diabétiques afin d’élucider le mécanisme d’action de l’insuline et les rôles de 3 hormones inhibitrices pancréatiques sur le pancréas exocrine. L’étude proposée enrichira les connaissances fondamentales de la physiologie et de la physiopathologie de la sécrétine et de la CCK et de la fonction exocrine du pancréas, et nous aidera également à mieux prendre en charge les patients présentant une altération de la fonction digestive et absorbante ainsi que le diabète.