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• Histoire
• L’HGH sous d’autres noms
• Dégâts du sida
• Lipodystrophie
• Fonction thymique

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• Risques et effets secondaires
• Dollars et fraudes
• Sources sélectionnées

L’histoire de l’hormone de croissance humaine (hGH) est colorée selon les normes de l’industrie pharmaceutique. L’HGH, également connue sous le nom de somatropine, a d’abord été utilisée pour traiter les retards de croissance chez les enfants. Plus tard, elle a été utilisée chez les personnes séropositives pour traiter la maigreur liée au sida et, plus récemment, l’accumulation de graisse associée à la lipodystrophie. L’HGH peut également jouer un rôle dans la reconstitution immunitaire.

En dehors du domaine du VIH, cette thérapie très coûteuse a de multiples indications. Les utilisations non approuvées de la hGH vont de l’amplificateur musculaire à la prétendue panacée. Il n’est pas surprenant que l’hormone fabriquée par l’homme ne donne pas toujours les résultats escomptés.

Pourtant, de nouvelles recherches sur la façon dont la hGH pourrait s’intégrer dans l’avenir de la gestion des maladies liées au VIH justifient un nouvel examen de ce médicament inhabituel.

Historique

L’hormone de croissance est une protéine produite par l’hypophyse, une petite « glande maîtresse » en forme de cacahuète située à la base du cerveau. L’hypophyse ne contrôle pas seulement la croissance physique, mais régule également d’autres glandes dans tout le corps qui produisent des hormones comme la testostérone et les œstrogènes.

Les scientifiques ont commencé à connaître les secrets de l’hormone de croissance en étudiant et en traitant des enfants qui ne grandissaient pas normalement. Les chercheurs ont découvert que l’injection d’hypophyses broyées prélevées sur des cadavres dans les enfants entraînait leur croissance et leur développement normaux. Le processus était limité par l’approvisionnement en hypophyses, et la procédure comportait un risque de transmission d’infections virales à développement lent, comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob, dont une variante est connue sous le nom de « maladie de la vache folle ». La thérapie continue nécessitait la récolte et le regroupement des glandes d’un grand nombre de cadavres.

La solution était le génie génétique, qui est devenu une pierre angulaire pour la création de l’industrie biotechnologique moderne. Pour la hGH, le processus consiste à insérer un gène dans des lignées cellulaires de laboratoire pour produire la protéine désirée, à faire croître un nombre énorme de ces cellules, puis à purifier la protéine qu’elles produisent pour une utilisation humaine ultérieure. L’insertion de gènes dans des cellules est connue sous le nom de technologie des gènes recombinants. La première version de l’hormone de croissance humaine recombinante (parfois appelée rhGH) a été fabriquée par Genentech de South San Francisco, en Californie, et approuvée pour la vente par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en octobre 1985. Aujourd’hui, plusieurs sociétés produisent et commercialisent la hGH recombinante sous différents noms de marque (voir tableau ci-dessous).

La technologie recombinante a résolu les problèmes de transmission des maladies et de disponibilité, mais pas celui du coût. L’HGH est extrêmement chère — de quelques milliers de dollars par an pour une utilisation complémentaire limitée, à environ 35 000 dollars par an pour un enfant qui manque complètement de la protéine. Le coût énorme (et le profit) de la fabrication de la molécule complexe a encouragé les fabricants à trouver d’autres utilisations de l’hGH au-delà de l’indication initiale pour les enfants souffrant d’un retard de croissance.

Les tumeurs hypophysaires, les maladies chroniques, les effets secondaires de la thérapie pour d’autres conditions médicales et les processus associés au vieillissement peuvent tous contribuer à réduire la fonction hypophysaire et à diminuer la production d’hormone de croissance. L’expansion du marché de l’hGH pour traiter de telles conditions était un résultat naturel, et la FDA a approuvé les indications de l’étiquette pour de nouvelles utilisations à mesure que les fabricants ont soumis des preuves de succès des essais cliniques.

Dans le même temps, certains partisans de l’hGH brossent un portrait éblouissant mais faux de la substance. De nombreux sites sur Internet vantent l’hGH comme une panacée pour tout, de la perte de poids à l’arrêt du processus de vieillissement. Certains bodybuilders utilisent l’hormone de croissance, souvent illégalement, pour augmenter rapidement leur masse musculaire. Les allégations ont proliféré, bien que les preuves à l’appui soient rares. L’hormone de croissance peut être très bénéfique pour corriger une carence, mais en avoir trop n’apporte pas nécessairement de bénéfices supplémentaires – bien que cela augmente le risque d’effets secondaires. Néanmoins, l’utilisation illicite de la hGH semble être très répandue.

Syndrome de dépérissement du sida

Le syndrome de dépérissement du sida (cachexie) est un état associé à une maladie VIH avancée. Il implique une perte de poids globale, mais surtout une perte de la masse corporelle maigre, ou muscle, qui peut parfois être remplacée par de la graisse. La perte de poids résulte d’un certain nombre de facteurs, seuls ou combinés, dont le manque d’appétit, les nausées, la diarrhée, les problèmes buccaux qui rendent l’alimentation difficile, et les problèmes liés à l’absorption et à l’utilisation des nutriments par l’intestin. La condition était beaucoup plus répandue dans le monde développé avant que la thérapie antirétrovirale combinée ne devienne disponible.

Le programme d’assistance aux patients de Serono Laboratories, qui fournit de l’hGH pour la cachexie du SIDA pour un usage compassionnel et un soutien au-dessus du plafond annuel de 36 000 $, peut être contacté au 888-628-6673.

Un diagnostic correct et une intervention appropriée pour chaque individu sont aussi importants pour traiter la cachexie du SIDA que pour tout autre problème médical. Une intervention précoce est souvent la plus efficace, et une variété d’outils efficaces et relativement peu coûteux (tels que les compléments alimentaires, les stimulants de l’appétit et l’exercice) peuvent être utilisés. La HGH n’est pas un remède universel pour traiter la cachexie du sida. Bien qu’elle puisse avoir un effet bénéfique spectaculaire chez certains individus (vraisemblablement ceux qui présentent une carence en hGH naturelle), la majorité d’entre eux peuvent n’en voir aucun avantage.

Le schéma actuel de l’hGH pour la cachexie du sida consiste en une injection quotidienne administrée au coucher pour imiter le cycle naturel de libération de l’hormone de croissance dans le sang. La dose est de 4 à 6 mg, en fonction du poids corporel. L’HGH seule est susceptible d’entraîner une prise de poids principalement constituée de graisse, tandis que l’ajout d’un régime d’exercices de résistance, comme la musculation, peut aider à développer la masse corporelle maigre. Le coût moyen de la thérapie à l’HGH pour les personnes atteintes du sida est d’environ 250 $ par jour. En raison de la pression exercée par les militants du sida, les laboratoires Serono, qui produisent une version de la hGH connue sous le nom de Serostim, ont plafonné le coût de leur hGH à 36 000 $ par année civile pour les personnes admissibles. L’entreprise fournit le médicament gratuitement au-delà de ce point.

Lipodystrophie

Le terme « lipodystrophie » s’applique largement aux questions d’irrégularités de la graisse corporelle et aux anomalies métaboliques associées à la maladie du VIH. Il peut inclure la perte de graisse du visage, des bras, des jambes et des fesses, ainsi qu’une augmentation de la graisse autour de l’abdomen et sur le haut du dos. Les anomalies métaboliques comprennent une augmentation des taux de lipides (graisses) dans le sang et une résistance à l’insuline (incapacité des cellules à utiliser correctement l’insuline, ce qui entraîne des déséquilibres de la glycémie). Il existe peu d’accord sur une définition mesurable de la lipodystrophie, ce qui entrave la recherche sur cette affection.

Un consensus semble toutefois s’être dégagé autour de l’idée qu’il existe probablement plusieurs mécanismes biologiques différents et divers facteurs en jeu, seuls ou en combinaison. Certaines des manifestations de la lipodystrophie peuvent être associées à l’infection par le VIH elle-même, d’autres à des médicaments anti-VIH spécifiques, et d’autres encore aux processus naturels du vieillissement. Le tableau est encore compliqué par des facteurs génétiques individuels, la chimie du corps et les choix de mode de vie.

On n’a pas encore identifié de stratégies efficaces pour traiter les diverses manifestations du syndrome. En termes généraux, les approches de gestion de la lipodystrophie ont tendance à être dictées par la « mode » et peut-être le « marketing » plutôt que par les faits ou la science », écrit Graeme Moyle, M.D., du Chelsea and Westminster Hospital de Londres, dans le plus récent traité Medscape sur le sujet. Les chercheurs rassemblent des données scientifiques pour étudier l’utilisation de l’hGH pour certains symptômes de la lipodystrophie — aussi curieux que cela puisse paraître d’inverser l’augmentation de la graisse abdominale, par exemple, avec un médicament qui peut favoriser la prise de graisse chez les personnes souffrant de cachexie.

Donald Kotler, M.D., de l’hôpital St. Luke’s-Roosevelt à New York, est l’investigateur principal de l’étude la plus sophistiquée sur l’hGH et la lipodystrophie jamais réalisée. L’essai est connu sous le nom de STARS — Serostim in the Treatment of Adipose Redistribution Syndrome (ARS est un autre terme proposé pour la lipodystrophie). Fin septembre, le Dr Kotler a présenté les résultats les plus récents de l’étude lors de la 42e Conférence interscientifique sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie (ICAAC) à San Diego.

L’essai multicentrique STARS a randomisé 239 sujets séropositifs (13% de femmes, 20% de non-Caucasiens) présentant un tour de taille ou un rapport taille-hanche anormal (tour de taille divisé par le tour de hanche) pour prendre 4 mg d’hGH par jour, 4 mg d’hGH tous les deux jours ou un placebo pendant 12 semaines. Les participants sont ensuite entrés dans une deuxième phase de 12 semaines au cours de laquelle ceux qui avaient reçu de la hGH quotidienne ont été randomisés pour recevoir un placebo (27 sujets) ou de la hGH un jour sur deux (23 sujets) ; ceux qui ont commencé à prendre de la hGH un jour sur deux ont continué à le faire (48 sujets) ; et le groupe placebo initial a continué à prendre 4 mg de hGH quotidiennement (53 sujets). Tout le monde a reçu de la hGH à un moment ou à un autre de l’essai de 24 semaines, mais personne n’en a reçu quotidiennement pendant plus de la moitié de l’essai.

Les principales mesures de l’essai étaient la réduction du tissu adipeux viscéral (VAT, qui est la graisse abdominale interne ferme, et non la graisse molle qui se trouve juste sous la peau), les niveaux de cholestérol non-HDL (lipoprotéines de non-haute densité), la résistance à l’insuline, la masse corporelle maigre et la qualité de vie et l’image corporelle auto-évaluées. Une TVA élevée, un taux élevé de cholestérol non-HDL et une résistance à l’insuline sont des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. La technologie DEXA a été utilisée pour mesurer la TVA interne. L’âge moyen au départ était de 45 ans ; l’indice de masse corporelle moyen (calculé comme le poids divisé par la taille au carré) était de 27 kg/m2. La TVA moyenne au départ était de 331 cm2 chez les hommes et de 249 cm2 chez les femmes, ce qui était significativement plus élevé que chez les sujets témoins en bonne santé de sexe et d’âge similaires.

Le groupe du Dr Kotler a constaté que l’utilisation quotidienne de la hGH était nécessaire pour obtenir une réduction statistiquement significative de la graisse viscérale (au moins à la dose de 4 mg) chez les 151 sujets qui ont terminé les 24 semaines. Le passage à une utilisation alternée après l’utilisation quotidienne initiale était suffisant pour empêcher la graisse interne de réapparaître, mais si la hGH était complètement arrêtée, la graisse réapparaissait. Au bout de 24 semaines, les personnes qui ont reçu la hGH quotidienne puis le placebo ont présenté une réduction moyenne de la TVA de 22,4 cm2 ; celles qui ont continué à prendre le traitement tous les jours pendant les 24 semaines ont présenté une réduction moyenne de 19,7 cm2 ; celles qui ont pris le placebo puis la hGH quotidienne ont perdu en moyenne 30,5 cm2 ; et les sujets qui ont commencé à prendre la hGH quotidienne et ont continué à prendre le traitement tous les jours ont présenté une réduction moyenne de 30,9 cm2 de la TVA. L’analyse DEXA a montré que ces réductions concernaient principalement la graisse du tronc et non celle des membres. Pour les quatre groupes mentionnés ci-dessus, les pertes de graisse VAT étaient de 1,9, 3,0, 3,5 et 5,0 livres, respectivement. La perte de graisse des membres était de 0,2, 0,4, 1,1 et 1,5 livres, respectivement, avec une perte moyenne d’environ 0,25 livre par membre.

La HGH a réduit les taux de cholestérol non-HDL dans tous les groupes, la baisse allant de 6,6% à 8,4%. Le bénéfice le plus important a été obtenu avec une dose quotidienne suivie d’une dose d’entretien d’un jour sur deux. Ceux qui sont ensuite passés au placebo ont vu leur taux de cholestérol non-HDL recommencer à augmenter, bien que les niveaux soient encore inférieurs à la ligne de base 12 semaines après l’arrêt des injections de hGH.

En ce qui concerne la résistance à l’insuline, les trois bras de l’essai qui ont commencé par la hGH ont montré un schéma identique d’augmentation de l’aire moyenne sous la courbe (AUC) de l’insuline sérique jusqu’à la semaine 12, puis un déclin significatif vers la ligne de base à la semaine 24. (Le groupe qui a commencé par le placebo n’a montré aucune augmentation jusqu’à l’introduction de l’hGH ; ce groupe n’a pas été suivi assez longtemps pour noter un déclin. Cependant, les niveaux d’insuline AUC ont tendance à être mal corrélés avec les véritables mesures de la sensibilité à l’insuline.

Le Dr Kotler a conclu que la réduction de la TVA, la diminution des niveaux de cholestérol total et non-HDL, et le retour des niveaux d’insuline à la ligne de base à la fin de l’étude suggèrent que le traitement par hGH pourrait conduire à une réduction du risque de maladie cardiovasculaire dans cette population. Néanmoins, il est important de se rappeler que ces résultats sont issus d’essais cliniques limités. Aucune version de la hGH n’est approuvée par la FDA pour le traitement de la lipodystrophie. Bien que les médecins aient la possibilité de prescrire une utilisation non indiquée sur l’étiquette (non approuvée) de l’hGH, les fournisseurs d’assurance maladie ne paieront le plus souvent que les utilisations d’un médicament indiquées sur l’étiquette, et peu de gens peuvent se permettre de payer l’hGH de leur poche.

Fonction thymique

De nouvelles preuves suggèrent que l’hGH peut également améliorer la restauration du système immunitaire et les réponses des cellules T spécifiques au VIH. Lors de la XIVe Conférence internationale sur le sida qui s’est tenue à Barcelone, en Espagne, l’été dernier, des chercheurs du Chelsea and Westminster Hospital ont présenté des données montrant un effet direct de l’hGH sur la fonction thymique dans un très petit groupe de personnes atteintes d’une infection chronique par le VIH et prenant un traitement antirétroviral. Le thymus, un organe lymphoïde situé derrière le sternum supérieur, est le site de la maturation et de la différenciation des lymphocytes T — c’est-à-dire l’endroit où ces globules blancs apprennent à reconnaître les antigènes (substances qui stimulent une réponse du système immunitaire).

Après 12 semaines d’administration d’hGH (4 mg par jour), 11 des 12 sujets de cette étude ont montré une augmentation significative du nombre de cellules CD4 et CD8 naïves, indiquant une activité thymique boostée. Les lymphocytes T naïfs sont nécessaires à la reconstitution immunitaire, car les lymphocytes T à mémoire sont programmés pour cibler les antigènes déjà rencontrés et ne répondent pas aux nouveaux agents pathogènes introduits dans l’organisme (par exemple, ceux qui causent certaines maladies opportunistes, ou IO). En outre, les réponses CD4 et CD8 à mémoire spécifiques du VIH ont été significativement améliorées chez au moins neuf des 12 sujets après 12 semaines de traitement par hGH. La réponse CD4 de mémoire, cependant, n’a été maintenue que chez ceux qui ont continué à prendre de l’hGH quotidiennement (au lieu d’un dosage en alternance ou deux fois par semaine) jusqu’à la semaine 24.

Bien que ces données récentes soient intrigantes, beaucoup plus d’études sont nécessaires. Même si elle s’avère viable, l’utilisation clinique de cette nouvelle indication potentielle pour l’hGH est probablement dans plusieurs années.

Risques et effets secondaires

Parce que l’hGH est une protéine qui serait détruite dans l’estomac et les intestins par les enzymes digestives, elle ne peut pas être prise sous forme de pilule et doit être injectée par voie sous-cutanée (sous la peau).

L’HGH ne doit pas être prise par les personnes souffrant d’une maladie critique aiguë due à des complications d’une chirurgie à cœur ouvert ou abdominale, de multiples traumatismes accidentels ou d’une insuffisance respiratoire aiguë. L’HGH peut stimuler la croissance de tumeurs actives et ne doit pas être utilisée par les personnes atteintes de cancers non maîtrisés. L’HGH peut également affecter les taux de triglycérides sanguins et augmenter le risque de développer un diabète chez les personnes déjà à risque, en particulier les personnes obèses. Les personnes qui prennent de l’insuline peuvent avoir besoin d’ajuster leurs doses. Malgré les conclusions du Dr Kotler, l’utilisation à long terme de l’hGH peut entraîner un risque cardiovasculaire accru, peut-être lié à la résistance à l’insuline. Les études sur l’hormone de croissance n’ont pas été menées chez les femmes enceintes.

Jusqu’à 50 % des personnes ressentent un inconfort musculo-squelettique léger à modéré lorsqu’elles commencent à prendre de l’hGH, et environ 25 % ressentent une certaine rétention d’eau et un gonflement des mains et des pieds. Bien que ces deux phénomènes diminuent généralement à mesure que le corps s’habitue au médicament, un nombre important de personnes doivent arrêter de prendre de la hGH en raison de ces effets secondaires. Certaines personnes développent un syndrome du canal carpien (CTS, une condition caractérisée par un engourdissement, une douleur ou des picotements dans les poignets ou les mains) pendant qu’elles prennent de la hGH ; le CTS disparaît généralement lorsque le médicament est arrêté. D’autres effets secondaires possibles comprennent des nausées, des diarrhées, des symptômes grippaux et des douleurs thoraciques ; ils ne sont que rarement assez graves pour nécessiter l’arrêt du traitement.

Dollars et fraude

L’étiquette de prix élevée et les utilisations hors indication et illégales potentielles de la hGH semblent être de fortes incitations à l’activité criminelle par les sociétés et les individus. Genentech a illégalement promu l’utilisation non indiquée sur l’étiquette de la hGH au cours de la première décennie après son approbation. La FDA a intenté un procès et, en 1994, la société a accepté de payer une amende de 50 millions de dollars pour ces violations.

À la fin de 2001, Phoenix, en Arizona, a été témoin d’un réseau complexe de fausses commandes de médicaments, d’un détournement raté, d’un vol, d’un incendie criminel, d’une fraude à l’assurance et d’un meurtre concernant une cargaison de hGH. Une valeur de gros d’environ 1 million de dollars et une valeur dans la rue trois fois supérieure ont déclenché ces événements.

La contrefaçon de la hGH est un problème croissant. Comme les vendeurs de trottoir qui vendent des montres Rolex à 20 $, les sites Internet offrent des prix réduits pour l’hormone de croissance qui sont souvent trop beaux pour être crus — et ne devraient pas l’être. Mais les médicaments contrefaits peuvent également entrer dans la chaîne de distribution normale, avec des emballages de contrefaçon et de faux numéros de lot de fabrication. En janvier et mai 2001, puis à nouveau en mai 2002, Serono et la FDA ont mis en garde contre la circulation de contrefaçons de Serostim qui ne se distinguent que par de petites variations dans le numéro de lot et le design de l’emballage. Certaines de ces contrefaçons contiennent peu ou pas du tout de l’ingrédient actif revendiqué et peuvent contenir des impuretés dangereuses.

Serono — mais apparemment aucun autre fabricant de hGH — considère que le problème est si important qu’il a établi le programme de distribution sécurisée du Serostim. Depuis le 1er novembre 2002, le réseau de distribution a été restreint, et chaque dose de Serostim porte un numéro et est suivie directement jusqu’au patient. Cela permet de garantir la qualité du médicament. Cela minimise également la probabilité que les médicaments soient détournés et réduit le potentiel de fraude au remboursement.

Sources sélectionnées

1. Hormone de croissance (synthétique). Informations sur les médicaments provenant de MEDLINE Plus Health Information (National Library of Medicine). www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202269.html.

2. Imami, N. et autres. La thérapie par hormone de croissance induit des réponses des cellules T CD4 et CD8 spécifiques du VIH-1 chez les patients traités par HAART. XIVe Conférence internationale sur le SIDA. Barcelone, Espagne. 7-12 juillet 2002. Résumé ThPeA7090.

3. James, J.S. L’hormone de croissance humaine est approuvée pour la perte de poids. Nouvelles du traitement du sida 254. 6 septembre 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

4. Kotler, D.P. et autres. Résistance transitoire à l’insuline pendant le traitement par l’hormone de croissance humaine recombinante (rhGH) du syndrome de redistribution adipeuse associé au VIH (HARS). 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA. 27-30 septembre 2002. Résumé LB-20.

5. Moyle, G. et Baldwin, C. Management of morphologic changes during antiviral therapy : insights from etiology. Mise à jour annuelle sur le VIH/sida 2002. Posté sur Medscape le 26 septembre 2002. www.medscape.com/viewarticle/441842.

6. Nemechek, P.M. et autres. Directives de traitement de la cachexie associée au VIH. Actes de la Clinique Mayo 75(4) : 386-394. Avril 2000.

7. Pires, A. et autres. L’administration de l’hormone de croissance humaine recombinante (rhGH) avec le HAART peut inverser partiellement les défauts exercés sur le système immunitaire par le VIH-1. XIVe Conférence internationale sur le sida. Résumé ThPeA7089.

Bob Roehr est un journaliste et un écrivain médical basé à Washington, DC.

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