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Dernière mise à jour : 11 février 2021

La réplication du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dépend du clivage des polyprotéines en une ARN polymérase ARN-dépendante et une hélicase1. Deux protéases sont responsables de ce clivage : la protéase de type 3-chymotrypsine (3CLpro) et la protéase de type papaïne (PLpro).

Lopinavir/ritonavir et darunavir/cobicistat ont été étudiés chez des patients atteints de COVID-19. Les essais cliniques discutés ci-dessous n’ont pas démontré de bénéfice clinique pour les inhibiteurs de protéase chez les patients atteints de COVID-19.

Recommandations

• Le groupe d’experts sur le traitement du COVID-19 (le groupe) recommande de ne pas utiliser le lopinavir/ritonavir et les autres inhibiteurs de protéase du VIH pour le traitement du COVID-19 chez les patients hospitalisés (AI).
• Le Groupe recommande de ne pas utiliser le lopinavir/ritonavir et les autres inhibiteurs de la protéase du VIH pour le traitement du COVID-19 chez les patients non hospitalisés (AIII).

Raison d’être

La pharmacodynamique du lopinavir/ritonavir soulève des préoccupations quant à la possibilité d’atteindre des concentrations de médicament pouvant inhiber les protéases du SRAS-CoV-22,3. De plus, le lopinavir/ritonavir n’a pas montré d’efficacité dans deux grands essais contrôlés randomisés chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19.4,5

On manque actuellement de données sur l’utilisation du lopinavir/ritonavir chez les patients non hospitalisés atteints de COVID-19. Cependant, les préoccupations pharmacodynamiques et l’absence de preuves d’un bénéfice clinique chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 sapent la confiance dans le fait que le lopinavir/ritonavir présente un bénéfice clinique à n’importe quel stade de l’infection par le SRAS-CoV-2.

Effets indésirables

Les effets indésirables du lopinavir/ritonavir comprennent :

• Nausea, vomissements, diarrhée (fréquents)
• Extension de l’intervalle QTc
• Hépatotoxicité

Interactions médicament-médicament

Le lopinavir/ritonavir est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A. L’administration concomitante de lopinavir/ritonavir avec des médicaments qui sont métabolisés par cette enzyme peut augmenter les concentrations de ces médicaments, entraînant des toxicités liées à la concentration. Veuillez consulter les Directives pour l’utilisation des agents antirétroviraux chez les adultes et les adolescents séropositifs pour obtenir une liste des interactions médicamenteuses potentielles.

Considérations en cas de grossesse

• Il existe une vaste expérience de l’utilisation du lopinavir/ritonavir chez les femmes enceintes séropositives, et le médicament présente un bon profil de sécurité.
• Il n’y a pas de preuve de tératogénicité chez l’homme (une augmentation d’un facteur 1,5 du risque de malformations congénitales globales peut être exclue).
• Le lopinavir présente un faible transfert placentaire vers le ftus. Veuillez vous référer aux Recommandations pour l’utilisation des médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes infectées par le VIH et les interventions visant à réduire la transmission périnatale du VIH aux États-Unis pour plus d’informations.
• La solution buvable de lopinavir/ritonavir contient 42,4% (volume/volume) d’alcool et 15,3% (poids/volume) de propylène glycol et son utilisation n’est pas recommandée pendant la grossesse. Veuillez consulter les Recommandations pour l’utilisation des médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes infectées par le VIH et les interventions visant à réduire la transmission périnatale du VIH aux États-Unis pour plus d’informations.
• L’utilisation d’une posologie unique quotidienne pour le lopinavir/ritonavir n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Considérations chez les enfants

• Le lopinavir/ritonavir est approuvé pour le traitement du VIH chez les nourrissons, les enfants et les adolescents.
• Il n’existe pas de données sur l’efficacité de l’utilisation du lopinavir/ritonavir pour traiter le COVID-19 chez les patients pédiatriques.

Résumé des données cliniques sur le COVID -19

• Les concentrations plasmatiques du médicament obtenues en utilisant les doses typiques de lopinavir/ritonavir sont bien inférieures aux niveaux qui pourraient être nécessaires pour inhiber la réplication du SRAS-CoV-2.3
• Le lopinavir/ritonavir n’a pas démontré de bénéfice clinique chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 au cours d’un large essai randomisé au Royaume-Uni.4
• Dans un grand essai randomisé international, le lopinavir/ritonavir n’a pas réduit le taux de mortalité chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.5
• Un essai randomisé de taille modérée (n = 199) n’a pas permis de trouver un avantage virologique ou clinique du lopinavir/ritonavir par rapport aux soins standard.6
• Les résultats d’un petit essai contrôlé randomisé ont montré que le darunavir/cobicistat n’était pas efficace pour le traitement du COVID-19.7
• Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques qui soutiennent l’utilisation d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH pour traiter le COVID-19.
• Veuillez consulter les données cliniques sur le COVID-19 ci-dessous pour plus d’informations.

Données cliniques pour COVID -19

Les informations présentées dans cette section peuvent inclure des données provenant de prétirés ou d’articles qui n’ont pas été revus par des pairs. Cette section sera mise à jour au fur et à mesure que de nouvelles informations seront disponibles. Veuillez consulter ClinicalTrials.gov pour plus d’informations sur les essais cliniques qui évaluent le lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 : L’essai RECOVERY

L’essai Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) est un essai contrôlé randomisé ouvert en cours avec plusieurs bras, y compris un bras de contrôle ; dans un bras, les participants ont reçu du lopinavir/ritonavir. L’essai a été mené dans 176 hôpitaux du Royaume-Uni et a recruté des patients hospitalisés présentant une infection par le SRAS-CoV-2 cliniquement suspectée ou confirmée en laboratoire.4

Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans plusieurs bras de traitement parallèles ; cela comprenait la randomisation dans un rapport 2:1 pour recevoir soit la norme de soins habituelle uniquement, soit la norme de soins habituelle plus lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg par voie orale toutes les 12 heures pendant 10 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave ou recevant des médicaments ayant des interactions potentiellement graves ou potentiellement mortelles avec le lopinavir/ritonavir ont été exclus de la randomisation dans l’un ou l’autre de ces bras. Les patients sous ventilation mécanique ont également été sous-représentés dans cette étude car il était difficile d’administrer la formulation orale en comprimés du lopinavir/ritonavir aux patients sous ventilation mécanique. Le critère de jugement principal était la mortalité toutes causes confondues au jour 28 après la randomisation.

Le bras lopinavir/ritonavir a été arrêté le 29 juin 2020, après que le comité indépendant de surveillance des données ait conclu que les données ne montraient aucun bénéfice clinique pour le lopinavir/ritonavir.

Caractéristiques des patients

• Sur les 7 825 participants qui étaient éligibles pour recevoir le lopinavir/ritonavir, 1 616 ont été randomisés pour recevoir le lopinavir/ritonavir et 3 424 ont été randomisés pour recevoir uniquement le traitement standard. Les autres participants ont été randomisés dans d’autres bras de traitement de l’étude.
• Dans le bras lopinavir/ritonavir et le bras de soins standard, l’âge moyen était de 66 ans ; 44% des patients étaient âgés ≥70 ans.
• Les résultats des tests de dépistage de l’infection par le SRAS-CoV-2 étaient positifs pour 88% des patients. Les 12% restants ont eu un résultat de test négatif.
• Les comorbidités étaient fréquentes ; 57% des patients avaient au moins une comorbidité majeure. Parmi ces patients, 28 % avaient un diabète sucré, 26 % une maladie cardiaque et 24 % une maladie pulmonaire chronique.
• Au moment de la randomisation, 4 % des patients recevaient une ventilation mécanique invasive, 70 % recevaient uniquement de l’oxygène (avec ou sans ventilation non invasive) et 26 % ne recevaient ni l’un ni l’autre.
• Les pourcentages de patients ayant reçu de l’azithromycine ou un autre macrolide pendant la période de suivi étaient similaires dans les deux bras (23% dans le bras lopinavir/ritonavir contre 25% dans le bras de soins standard). En outre, 10 % des patients des deux bras ont reçu de la dexaméthasone.

Résultats

• Il n’y avait pas de différence significative dans le critère principal de mortalité à 28 jours entre les deux bras ; 374 patients (23%) dans le bras lopinavir/ritonavir et 767 patients (22%) dans le bras de soins standard étaient décédés au jour 28 (ratio de taux 1,03 ; IC 95%, 0,91-1,17 ; P = 0,60).
• Une mortalité similaire à 28 jours a été rapportée pour les patients ayant reçu le lopinavir/ritonavir dans une analyse restreinte aux 4 423 participants ayant eu des résultats positifs au test de dépistage du SRAS-CoV-2 (rate ratio 1,05 ; IC à 95 %, 0,92-1,19 ; P = 0,49).
• Les patients du bras lopinavir/ritonavir et les patients du bras de soins standard avaient des délais médians de sortie similaires (11 jours dans les deux bras) et des probabilités similaires d’être sortis vivants dans les 28 jours (69% vs 70%).
• Parmi les participants qui n’étaient pas sous ventilation mécanique invasive au début de l’étude, les patients qui ont reçu lopinavir/ritonavir et ceux qui ont reçu uniquement les soins standard avaient des risques similaires de progression vers l’intubation ou le décès.
• Les résultats étaient cohérents dans les sous-groupes définis par l’âge, le sexe, l’origine ethnique ou l’assistance respiratoire au départ.

Limitations

• L’étude n’était pas en aveugle.
• Aucune donnée de laboratoire ou virologique n’a été recueillie.

Interprétation

Le lopinavir/ritonavir n’a pas diminué la mortalité toutes causes confondues à 28 jours par rapport à la norme de soins habituelle chez les personnes hospitalisées présentant une infection par le SRAS-CoV-2 cliniquement suspectée ou confirmée en laboratoire. Les participants qui ont reçu lopinavir/ritonavir et ceux qui n’ont reçu que les soins habituels ont eu des durées médianes d’hospitalisation similaires. Parmi les patients qui n’étaient pas sous ventilation mécanique invasive au moment de la randomisation, ceux qui ont reçu le lopinavir/ritonavir étaient aussi susceptibles de nécessiter une intubation ou de mourir pendant l’hospitalisation que ceux qui ont reçu les soins standard.

Lopinavir/Ritonavir chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 : The Solidarity Trial

L’essai Solidarity était un essai contrôlé randomisé ouvert qui a recruté des patients hospitalisés atteints de COVID-19 dans 405 hôpitaux répartis dans 30 pays. L’étude comprenait plusieurs bras ; dans un bras, les participants recevaient du lopinavir/ritonavir. Le groupe témoin de ce bras comprenait des personnes randomisées au même endroit et au même moment qui auraient pu recevoir du lopinavir/ritonavir mais qui ont reçu des soins standard à la place. Le lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg a été administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Seule la formulation orale en comprimés du lopinavir/ritonavir était disponible, ce qui excluait l’administration aux personnes sous ventilation mécanique. Le principal résultat était la mortalité à l’hôpital.5

Après que les résultats de l’essai RECOVERY aient incité à revoir les données de Solidarity, le bras lopinavir/ritonavir a mis fin au recrutement le 4 juillet 2020. A cette date, 1 411 patients avaient été randomisés pour recevoir le lopinavir/ritonavir, et 1 380 patients ont reçu les soins standard.

Caractéristiques des patients

• Dans le bras lopinavir/ritonavir et le bras soins standard, 20 % des participants étaient âgés de ≥70 ans et 37 % étaient âgés de <50 ans.
• Les comorbidités étaient fréquentes. Le diabète sucré était présent chez 24% des patients, les maladies cardiaques chez 21% et les maladies pulmonaires chroniques chez 7%.
• Au moment de la randomisation, 8% des patients recevaient une ventilation mécanique invasive ou une oxygénation par membrane extracorporelle, 53% recevaient uniquement de l’oxygène (avec ou sans ventilation non invasive) et 39% ne recevaient ni l’un ni l’autre.
• Des pourcentages similaires de patients ont reçu des corticostéroïdes dans le bras lopinavir/ritonavir et dans le bras de soins standard (23% vs 24%). D’autres traitements non étudiés ont été administrés moins souvent, et l’utilisation de ces traitements était équilibrée entre les bras.

Résultats

• Il n’y avait pas de différence significative dans la mortalité hospitalière entre les deux bras ; 148 patients (9,7%) dans le bras lopinavir/ritonavir et 146 patients (10,3%) dans le bras de soins standard étaient décédés au jour 28 (ratio de taux 1,00 ; IC 95%, 0,79-1,25 ; P = 0,97).
• La progression vers la ventilation mécanique parmi ceux qui n’étaient pas ventilés lors de la randomisation est survenue chez 126 patients dans le bras lopinavir/ritonavir et 121 patients dans le bras de soins standard.
• Les résultats de mortalité à l’hôpital semblaient être cohérents entre les sous-groupes.

Limitations

• L’étude n’était pas en aveugle.
• Les personnes qui étaient sous ventilation mécanique n’ont pas pu recevoir le lopinavir/ritonavir.
• L’étude ne comporte aucune donnée sur le temps de récupération.

Interprétation

Parmi les patients hospitalisés, le lopinavir/ritonavir n’a pas diminué la mortalité hospitalière ou le nombre de patients ayant évolué vers une ventilation mécanique par rapport à la norme de soins.

Pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir chez les patients atteints de COVID-19

Dans une série de cas, huit patients atteints de COVID-19 ont été traités par lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg par voie orale deux fois par jour et ont eu des concentrations plasmatiques minimales de lopinavir prélevées et dosées par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem3.

Résultats

• La concentration plasmatique médiane de lopinavir était de 13,6 μg/mL.
• Après correction pour la liaison aux protéines, les concentrations minimales devraient être environ 60 fois à 120 fois plus élevées pour atteindre la concentration efficace semi-maximale (EC50) in vitro pour le SRAS-CoV-2.

Limitations

• Seuls les trough levels du lopinavir ont été quantifiés.
• La concentration de lopinavir nécessaire pour inhiber efficacement la réplication du SRAS-CoV-2 in vivo est actuellement inconnue.

Interprétation

Les concentrations plasmatiques du médicament qui ont été obtenues en utilisant des doses typiques de lopinavir/ritonavir sont bien inférieures aux niveaux qui pourraient être nécessaires pour inhiber la réplication du SRAS-CoV-2.

Autres études examinées

Le Groupe a examiné d’autres études cliniques qui ont évalué l’utilisation des inhibiteurs de la protéase pour le traitement du COVID-19.6,8,9 Ces études ont des limites qui les rendent moins définitives et informatives que les essais cliniques randomisés de plus grande envergure. Les résumés et les interprétations de certaines de ces études par le Groupe sont disponibles dans les versions archivées des lignes directrices.