Alai

Abstract

L’administration de médicaments aux poumons est un moyen efficace de cibler les aérosols thérapeutiques inhalés et de traiter les maladies obstructives des voies respiratoires, telles que l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Au cours des dix dernières années, plusieurs nouveaux médicaments destinés à la prise en charge de l’asthme et de la BPCO ont été mis sur le marché et d’autres sont en cours de développement. Ces nouveaux médicaments thérapeutiques respiratoires ont été favorisés par des innovations dans toutes les catégories de systèmes d’administration de médicaments par voie pulmonaire afin d’assurer une performance d’aérosolisation optimale, une efficacité constante et une adhésion satisfaisante des patients. Dans cette revue, nous abordons les avancées technologiques et les innovations des dispositifs d’inhalation récents et l’évolution des rôles des aérosols doseurs pressurisés, des inhalateurs à poudre sèche et des nébuliseurs, ainsi que leur impact sur l’adhésion des patients au traitement.

© 2014 S. Karger AG, Bâle

Introduction

Les avantages de la thérapie inhalée pour le traitement des maladies obstructives des voies respiratoires, telles que l’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), sont reconnus depuis de nombreuses années. Par rapport aux formulations orales ou parentérales, des doses infimes mais thérapeutiques de médicaments sont délivrées par voie topique dans les voies respiratoires, ce qui permet une efficacité locale dans les poumons. Les effets systémiques indésirables sont réduits au minimum, car le médicament administré agit avec une spécificité pulmonaire maximale, associée à un début et une durée d’action rapides. Par conséquent, les formulations en aérosol des bronchodilatateurs et des corticostéroïdes constituent le pilier du traitement moderne de l’asthme et de la BPCO. Les aérosols sont soit des solutions contenant des médicaments, soit des suspensions de particules solides de médicaments dans un gaz, soit des particules solides en poudre sèche, qui peuvent être générées par des dispositifs tels que les inhalateurs doseurs pressurisés (IDSP), les inhalateurs à poudre sèche (IPD) et les nébuliseurs. L’efficacité de l’administration de médicaments dans les voies respiratoires inférieures varie selon la forme de l’appareil, sa résistance interne, la formulation du médicament, la taille des particules, la vitesse du panache d’aérosol produit et la facilité d’utilisation de l’appareil par les patients. L’efficacité de l’administration du médicament peut également être influencée par la préférence des patients, qui à son tour affecte l’adhésion des patients au traitement et, par conséquent, le contrôle à long terme de la maladie .

Au cours des dernières années, plusieurs innovations techniques ont amélioré les performances de toutes les catégories existantes de dispositifs d’inhalation, et certains nouveaux systèmes d’administration ont été développés qui ont des efficacités d’administration élevées ; parmi ceux-ci, il faut noter les « inhalateurs intelligents », qui permettent de contrôler l’inhalation et de surveiller l’adhésion des patients au traitement . Par rapport aux dispositifs précédents, les nouveaux dispositifs d’administration de médicaments en aérosol présentent des fractions de dépôt pulmonaire de 40 à 50 % de la dose nominale, ce qui est nettement plus élevé que les faibles niveaux de 10 à 15 % de la dose nominale atteints par le passé. L’efficacité accrue de ces nouveaux dispositifs d’administration de médicaments en aérosol signifie qu’une efficacité similaire peut être obtenue avec une dose nominale de médicament plus faible.

Dans cet article, nous passons en revue les principaux développements innovants dans les pMDI, les DPI et les conceptions de nébuliseurs qui ont été récemment introduits ou sont en cours de développement. On peut se demander quel est le lien entre le titre de cet article et le célèbre film western de Sergio Leone « Le bon, la brute et le truand ». Eh bien, les innovations apportées aux inhalateurs existants, ainsi que le développement de nouveaux systèmes d’administration au cours des dernières décennies, ont permis d’améliorer considérablement l’efficacité des inhalateurs (le bon) ; cependant, les systèmes d’administration ne sont pas aussi inoffensifs que les cliniciens et les patients peuvent le penser (le mauvais) et, plus important encore, ils peuvent ne pas être aussi faciles à utiliser, ce qui réduit l’adhésion des patients et, par conséquent, l’efficacité du traitement (le mauvais). Ainsi, une compréhension approfondie des dispositifs d’inhalation nous permettra de limiter le  » mauvais  » et le potentiellement  » laid  » et de donner aux patients la possibilité de tirer le  » bon  » des dispositifs d’inhalation.

 » Le bon  » : Innovations dans les systèmes d’administration de médicaments pulmonaires

Inhalateurs doseurs pressurisés

Le développement des premiers pMDI commerciaux a été réalisé par les laboratoires Riker en 1955 et commercialisé en 1956 comme le premier système portable d’administration multidose de bronchodilatateurs. Depuis, l’IDMp est devenu le dispositif d’inhalation le plus largement prescrit pour l’administration de médicaments dans les voies respiratoires pour traiter l’asthme et la BPCO ; entre 2002 et 2008, environ 48 % des médicaments inhalés vendus en Europe ont été administrés par des IDMp. Le coût relativement faible (en particulier sur la base du coût par dose) des IDRM et la grande variété de médicaments administrés par les IDRM ont contribué à la popularité de ce système d’administration, en particulier dans les pays en développement, et assureront une utilisation continue dans les pays développés, qui sont confrontés à une pression accrue pour réduire les coûts des soins de santé. Le pMDI est un dispositif multidose portable qui consiste en une boîte en aluminium, logée dans un support en plastique, contenant une suspension ou une solution pressurisée de particules de médicament micronisées dispersées dans des gaz propulseurs. Un agent tensioactif (généralement du trioléate de sorbitan ou de la lécithine) est également ajouté à la formulation pour réduire l’agglomération des particules et responsable du goût caractéristique de certaines marques d’inhalateurs. Le composant clé du pMDI est une valve de dosage, qui délivre un volume connu avec précision de propulseur contenant le médicament micronisé à chaque actionnement de la valve. Le principe de fonctionnement de ces aérosols-doseurs reste similaire au concept original de 1950 « pousser et respirer » : la pression du fond de la boîte dans le siège de l’actionneur provoque la décompression de la formulation dans la valve de dosage, ce qui entraîne la production explosive de gouttelettes d’aérosol hétérodispersées, constituées de minuscules particules de médicament contenues dans une enveloppe de gaz propulseur. Ce dernier s’évapore avec le temps et la distance, ce qui réduit la taille des particules qui utilisent un propulseur sous pression pour générer une dose mesurée d’un aérosol à travers une buse d’atomisation.

Une grande partie de l’innovation et de l’amélioration de la technologie des pMDI trouve son origine dans l’investissement important des entreprises qui a commencé au début des années 1990, lorsque l’industrie est passée au propulseur hydrofluoroalcane (HFA) (tableau 1). Jusqu’alors, les inhalateurs-doseurs utilisaient des chlorofluorocarbones (CFC) comme agents propulseurs pour délivrer les médicaments ; cependant, conformément au Protocole de Montréal de 1987, les agents propulseurs CFC ont commencé à être remplacés par des agents propulseurs HFA qui n’ont pas de propriétés appauvrissant la couche d’ozone. Le HFA-134a et le HFA-227ca sont des propulseurs qui ne contiennent pas de chlore et dont le temps de séjour dans la stratosphère est plus court que celui des CFC, de sorte que le potentiel de réchauffement planétaire du HFA est sensiblement inférieur à celui des CFC. L’albutérol HFA-134a est le premier pMDI à base de HFA qui a été approuvé en Europe et aux Etats-Unis. Cette préparation se compose d’albutérol en suspension dans du HFA-134a, de l’acide oléique et de l’éthanol ; les essais cliniques ont montré que cette préparation est bioéquivalente à l’albutérol CFC en termes d’efficacité bronchodilatatrice et d’effets secondaires . Actuellement, dans la plupart des pays européens, les inhalateurs-doseurs à base de CFC ont été totalement remplacés par des inhalateurs à base de HFA. Les composants des inhalateurs-doseurs à base de CFC (c’est-à-dire la cartouche, la valve de dosage, l’actionneur et le propulseur) sont conservés dans les inhalateurs-doseurs à base d’HFA, mais leur conception a été affinée. Deux approches ont été utilisées pour la reformulation des pMDIs à base de HFA. La première approche consistait à démontrer l’équivalence avec les inhalateurs-doseurs à base de CFC, qui ont contribué à l’approbation réglementaire, pour l’administration de salbutamol et de certains corticostéroïdes. Certaines formulations HFA ont été appariées avec leurs homologues CFC sur la base d’un microgramme pour un microgramme ; par conséquent, aucune modification de dosage n’a été nécessaire lors du passage d’une formulation CFC à une formulation HFA. La deuxième approche a impliqué des modifications importantes, en particulier pour les inhalateurs de corticostéroïdes contenant du dipropionate de béclométhasone, et a donné lieu à des aérosols de solution avec une taille de particule extra-fine (diamètre aérodynamique médian en masse ∼1,3 μm) et un dépôt pulmonaire élevé ; ces modifications importantes ont conduit à un rapport d’équivalence de dose de 2:1 en faveur du pMDI extra-fine à base de HFA de dipropionate de béclométhasone par rapport au dipropionate de béclométhasone CFC . Les patients sous traitement régulier à long terme avec un pMDI CFC ont pu passer en toute sécurité à un pMDI HFA sans aucune détérioration de la fonction pulmonaire, perte de contrôle de la maladie, augmentation de la fréquence des hospitalisations ou autres effets indésirables . Cependant, lorsque les médecins prescrivent pour la première fois des formulations HFA à la place des versions CFC, ils doivent informer leurs patients des différences entre ces produits. Comparés aux inhalateurs pédiatriques à base de CFC, de nombreux inhalateurs pédiatriques à base de HFA ont une force d’impact plus faible (25,5 contre 95,4 mN) et une température plus élevée (8 contre -29°C). Ces propriétés permettent de surmonter partiellement  » l’effet fréon froid  » qui a poussé certains patients à cesser d’inhaler leur CFC, ce qui a entraîné une administration irrégulière ou inexistante de la dose aux poumons. En outre, par rapport aux inhalateurs portables CFC, la plupart des inhalateurs portables HFA ont un orifice de sortie plus petit (de 0,58 à 0,2 mm), ce qui peut entraîner une diffusion plus lente du panache d’aérosol, facilitant ainsi l’inhalation et produisant moins d’irritation buccale. Une autre différence réside dans le fait que de nombreux IPMDI à base de HFA contiennent des co-solvants, tels que l’éthanol. Des pMDI contenant une combinaison fixe de dipropionate de béclométhasone et de formotérol, un bronchodilatateur à longue durée d’action, dans une formulation en solution avec HFA-134a et de l’éthanol comme co-solvant, ont été développés (technologie Modulite® ; Chiesi, Parme, Italie). Il est intéressant de noter que cette formulation dispense un aérosol caractérisé par des particules extra-fines avec une vitesse plus faible et à une température plus élevée que celle obtenue lorsque des CFC sont utilisés comme propulseurs. Ces trois facteurs, à savoir une taille de particule plus petite, une vitesse de panache plus faible et une baisse de température moins importante, peuvent diminuer l’impaction des voies aériennes supérieures et augmenter le dépôt des particules dans les voies aériennes, en particulier vers les voies aériennes plus petites, par rapport au même médicament administré à partir d’un pMDI alimenté par des CFC .

Une plainte fréquente des utilisateurs de pMDI est qu’il est difficile de déterminer quand leurs pMDI seront vides. Dans une étude évaluant la satisfaction des patients avec les pMDIs actuels, 52% des patients ont déclaré qu’ils sont extrêmement incertains et 10% sont quelque peu incertains de la quantité de médicament restant dans leur inhalateur de secours actuel. Avec l’ajout d’un compteur de doses intégré, 97 % des patients ont déclaré qu’ils pouvaient savoir quand remplacer leur inhalateur. Ce problème a été résolu par l’incorporation de compteurs de doses dans le dispositif pMDI. L’importance d’un compteur de doses intégré dans les nouveaux IDRM a été soulignée dans les directives publiées par la Food and Drug Administration américaine. GlaxoSmithKline a lancé le premier aérosol-doseur avec compteur de doses intégré (Seretide Evohaler®) en 2004, et des compteurs de doses sont maintenant incorporés dans plusieurs nouveaux aérosols-doseurs. Les compteurs de doses mécaniques sont conçus pour s’appuyer sur un événement actif de déclenchement, tel qu’un son, un changement de température ou de pression, leur fiabilité ayant été prouvée cliniquement . L’objectif premier des compteurs de doses est d’informer les patients lorsque leur inhalateur est vide, mais les compteurs de doses et les dispositifs de surveillance de l’observance fixés ou intégrés à un inhalateur pourraient améliorer l’observance du traitement par inhalation, en particulier si le dispositif est couplé à un système électronique rappelant aux patients de prendre leur traitement. Parmi ces dispositifs, on peut citer le DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., USA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Nouvelle-Zélande) et le capteur Propeller (Propeller Health, Madison, Wis., USA). Ces compteurs de doses électroniques ont un coût relativement élevé et des inquiétudes subsistent quant à la fiabilité de la durée de vie des piles. Néanmoins, l’incorporation de compteurs de doses deviendra essentielle pour le développement de pMDI afin d’améliorer la gestion des maladies en empêchant les patients d’utiliser leurs inhalateurs au-delà du nombre de doses recommandées et de recevoir ainsi un traitement sous-optimal .

L’un des plus grands défis associés à l’administration pulmonaire efficace à l’aide de pMDI est la difficulté qu’ont certains patients (en particulier les jeunes enfants et les personnes âgées) à coordonner l’actionnement du dispositif avec l’inspiration ; cela peut entraîner une réduction significative du dépôt de médicament dans les poumons et, par conséquent, des effets thérapeutiques moindres. Les IPMDI actionnés par la respiration sont une évolution des IPMDI originaux à pression et respiration pour surmonter le problème de la mauvaise coordination entre l’actionnement de l’IPMDI et l’inhalation. Les IDRM actionnés par la respiration contiennent une boîte pressurisée conventionnelle et ont un système de déclenchement du flux actionné par un ressort, qui libère la dose pendant l’inhalation, de sorte que le déclenchement et l’inhalation sont automatiquement coordonnés. Newman et al. et Leach et al. ont observé que la déposition du médicament dans les poumons des patients utilisant l’Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA), un pMDI actionné par la respiration, était essentiellement identique à la déposition du médicament dans les poumons des patients ayant une bonne coordination utilisant un pMDI à pression et respiration de la même formulation, mais était significativement plus élevée que celle des patients ayant une mauvaise coordination utilisant un pMDI à pression et respiration. De nombreuses études ont montré une meilleure déposition du médicament et une plus grande confiance du patient dans la réussite de l’administration de la dose grâce à l’utilisation d’un aérosol-doseur actionné par la respiration. Les erreurs sont moins fréquentes avec les aérosols doseurs actionnés par la respiration qu’avec les aérosols doseurs standard. Dans l’ensemble, l’intégration d’un IDRM à actionnement par la respiration dans le régime des patients peut améliorer le contrôle global de la maladie et réduire les coûts des soins de santé associés à l’asthme ou à la BPCO par rapport aux IDRM classiques, malgré le coût et la complexité accrus des appareils. L’Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) a un fonctionnement similaire à celui de l’Autohaler, mais prépare automatiquement l’appareil à l’utilisation lorsque le patient ouvre le couvercle de l’embout buccal. Lorsque le patient inspire, le mécanisme se déclenche et une dose est automatiquement libérée dans le flux d’air. L’inhalateur peut être actionné à un très faible débit d’air d’environ 20 l/min, ce qui est facilement réalisable par la plupart des patients. Il n’est pas surprenant que les infirmières aient trouvé qu’il était plus facile à enseigner et que les patients aient appris à l’utiliser plus facilement qu’avec les IDRM classiques. D’autres IDRH actionnés par la respiration sont le K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, UK) et le MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., USA). Avec le K-Haler actionné par la respiration, la dose de médicament est introduite dans un tube en plastique plié, qui est redressé par un levier actionné par la respiration, ce qui libère la dose. Le MD Turbo a été développé comme un dispositif conçu pour s’adapter à une variété de pMDI disponibles dans le commerce ; il comprend un compteur de dose électronique qui indique au patient la quantité de médicament restant dans l’inhalateur, et l’actionnement ne se produit qu’à un débit inspiratoire prédéterminé (30-60 l/min).

D’autres avancées dans la technologie pMDI sont représentées par des dispositifs qui incorporent de petits microprocesseurs dans les inhalateurs eux-mêmes ; ces inhalateurs  » intelligents  » permettent de contrôler l’inhalation et de surveiller l’observance du traitement . Ces développements représentent des modifications significatives de l’interface patient de l’IDMp et nécessitent clairement une analyse minutieuse des avantages pour le patient et une justification du coût unitaire final supplémentaire. Le système SmartMist® (Aradigm Corp., Hayward, Calif., USA) est un dispositif électronique actionné par la respiration et fonctionnant sur batterie, capable d’analyser un profil de débit inspiratoire et d’actionner automatiquement l’IDMp à un moment prédéterminé de l’inhalation du patient lorsque des conditions prédéfinies de débit et de volume inhalé coïncident. L’inhalateur SmartMist garantit effectivement que le patient a une bonne coordination de l’inhalation et de l’activation du jet d’aérosol de l’IDMp, et que le volume inhalé et le débit sont tous deux appropriés. Une technologie similaire est utilisée dans le dispositif AERx Essence® (Aradigm Corporation), dans lequel un petit volume de solution médicamenteuse est poussé à travers un réseau de buses par un système de piston actionné par la respiration. Un retour visuel est fourni au patient via un petit écran. Le dispositif comprend également un réchauffeur pour réduire la taille des gouttelettes .

Inhalateurs de poudre sèche

Les IPD sont des dispositifs d’administration par lesquels une formulation de poudre sèche d’un médicament actif est délivrée pour des effets locaux ou systémiques par la voie pulmonaire . Les IPD présentent un certain nombre d’avantages par rapport à d’autres méthodes d’administration de médicaments par voie pulmonaire, par exemple l’administration directe du médicament dans les poumons profonds en utilisant la respiration du patient, et ils sont de plus en plus étudiés comme dispositifs d’administration de médicaments systémiques. La réussite de l’administration de médicaments dans les poumons profonds dépend de l’interaction entre les formulations de poudre et les performances du dispositif. Les poudres sèches pour inhalation sont formulées soit sous forme d’agglomérats libres de particules de médicament micronisées avec des tailles de particules aérodynamiques <5 μm, soit sous forme de mélanges interactifs à base de supports avec des particules de médicament micronisées adhérant à la surface de grands supports de lactose . La formulation en poudre est aérosolisée par un dispositif DPI, où les particules de médicament sont séparées du support (à partir de mélanges de supports de médicaments) ou désagglomèrent les particules de médicament, et la dose est délivrée dans les poumons profonds du patient. Dans ces systèmes, la taille et les propriétés d’écoulement des particules, la formulation, l’adhésion entre le médicament et le support, le débit respiratoire et la conception des dispositifs DPI influent considérablement sur les performances . La conception physique du DPI détermine sa résistance spécifique au flux d’air (mesurée comme la racine carrée de la chute de pression à travers le dispositif divisée par le débit à travers le dispositif), les modèles actuels ayant des valeurs de résistance spécifique allant d’environ 0,02 à 0,2 cm H2O/l/min . Pour produire un aérosol de poudre fine avec une meilleure distribution au poumon, un DPI à faible résistance nécessite un débit inspiratoire de >90 l/min, un DPI à résistance moyenne nécessite 50-60 l/min, et un DPI à résistance élevée nécessite <50 l/min . Il convient de noter que les IAP à haute résistance ont tendance à produire un dépôt pulmonaire plus important que ceux à faible résistance, mais la signification clinique de ce phénomène n’est pas connue.

Il existe une large gamme de dispositifs IAP disponibles sur le marché (tableau 2), qui délivrent des doses uniques ou multiples, et qui sont activés par la respiration ou alimentés en énergie ; cependant, le développement de nouveaux dispositifs avec de nouvelles conceptions se poursuit, car la conception d’un dispositif affecte sa performance. Le défi consiste à combiner des formulations de poudre appropriées avec des conceptions DPI qui génèrent des aérosols de petites particules .

Selon leur conception, les dispositifs IAP peuvent actuellement être classés en trois grandes catégories : la première génération, les IAP à dose unique ; la deuxième génération, les IAP à doses multiples, et la troisième génération, également appelée IAP  » active  » ou assistée. La première génération, comme par exemple le Rotahaler® (GlaxoSmithKline) et les plus récents Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Allemagne) et Breezhaler® (Novartis Pharma, Bâle, Suisse), sont des dispositifs unidoses activés par la respiration dans lesquels une capsule de poudre est perforée dans le dispositif avec des aiguilles fixées à des boutons de pression ; Avec ces inhalateurs, la délivrance du médicament est affectée par la taille des particules et la désagglomération des agglomérats ou des mélanges de vecteurs médicamenteux délivrés par le flux inspiratoire du patient. Une partie des IAP nouvellement développés ou des dispositifs existants utilisés pour les nouvelles formulations de poudre sont encore des IAP à base de capsules à faible résistance. Cela présente l’inconvénient que les propriétés de la poudre doivent être optimisées en ce qui concerne à la fois la vidange de la capsule et une bonne dispersion. De plus, la faible résistance des DPI à base de capsules entraîne des débits très élevés, au prix d’un dépôt plus central du médicament dans le poumon. Les DPI de deuxième génération se divisent en deux grandes catégories : les dispositifs DPI multidoses, c’est-à-dire qu’ils mesurent eux-mêmes la dose à partir d’un réservoir de poudre, et les dispositifs DPI multi-unités, c’est-à-dire qu’ils distribuent des doses individuelles prémesurées dans des blisters, des disques, des fossettes, des tubes et des bandes par le fabricant . Le Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Suède) et le Diskus® (GlaxoSmithKline) sont des représentants de la première et de la deuxième catégorie, respectivement, bien que de nombreux autres modèles différents soient en cours de développement. Tous ces DPI comportent certains composants essentiels incorporés dans le dispositif, comme un porte-médicament, une entrée d’air, un compartiment de désagglomération et un embout buccal. La conception des IAP est telle que le dispositif doit induire suffisamment de turbulences et de collisions entre particules pour détacher les particules de médicament de la surface du support (mélanges interactifs) ou désagglomérer les particules des grands agglomérats de médicaments uniquement. La délivrance du médicament dans les poumons avec ces inhalateurs varie entre 12 et 40 % de la dose émise . Les IAP de deuxième génération développés plus récemment et disponibles dans le commerce sont le NEXThaler® (Chiesi), l’Ellipta® (GlaxoSmithKline) et le Genuair® (Almirall S.A., Barcelone, Espagne). Le NEXThaler délivre l’association à dose fixe de fumarate de formotérol et de dipropionate de béclométhasone sous forme de particules extra-fines pour le traitement de l’asthme, tandis que le dispositif Ellipta a été développé pour délivrer la nouvelle association de corticostéroïde inhalé, le furoate de fluticasone, combiné au nouveau bronchodilatateur β-adrénergique à action prolongée, le vilanterol, en tant que traitement d’entretien inhalé uniquotidien pour l’asthme et la BPCO. Ces deux dispositifs sont des DPI multidoses avec une procédure d’utilisation simple en trois étapes, qui peut prendre en compte le comportement humain typique : ouvrir le couvercle, inhaler par l’embout buccal et fermer le couvercle (fig. 1). Le NEXThaler est équipé d’un système innovant de rétroaction de la dose complète, comprenant un nouveau mécanisme actionné par la respiration, qui garantit que la dose n’est libérée que lorsqu’un débit inspiratoire seuil de 35 l/min est atteint. Un protecteur de dose recouvre la dose et empêche l’inhalation de la dose jusqu’à ce que le mécanisme soit déclenché par un débit permettant la désagrégation complète et la délivrance de la dose complète . Il est à noter que NEXThaler est le seul IAP à délivrer des particules extra-fines et que cette caractéristique unique dépend des propriétés physico-chimiques spécifiques de la formulation de la poudre, ainsi que du système innovant de libération par désagrégation. L’Ellipta est un IAP à unités multiples qui comprend un compteur de doses ; une étude exploratoire récente a montré que plusieurs attributs de l’Ellipta, comme la facilité d’utilisation et la simplicité de fonctionnement, la visibilité et la facilité d’interprétation du compteur de doses, la sensation et l’ajustement de l’embout d’inhalation et l’ergonomie du design, sont perçus positivement par les patients atteints d’asthme et de MPOC. Les participants à l’entretien souffrant d’asthme et de BPCO ont préféré l’Ellipta aux autres inhalateurs. Le Genuair (fig. 2) est un nouvel inhalateur multidose conçu pour administrer le bronchodilatateur anti-muscarine à action prolongée, le bromure d’aclidinium, à partir d’une cartouche non amovible. La conception de l’inhalateur comprend un retour visuel et sonore pour rassurer les patients sur la prise correcte de leur médicament, un indicateur de dose et un mécanisme de verrouillage pour empêcher l’utilisation d’un inhalateur vide. L’inhalateur présente une résistance moyenne au flux d’air et utilise un système de dispersion optimisé pour assurer une désagglomération efficace de la poudre d’inhalation. Des études in vitro ont démontré que l’inhalateur produit un aérosol aérodynamique de qualité reproductible et qu’il est fiable dans diverses conditions de contraintes thermiques et mécaniques. D’autres études in vitro ont démontré que la dose totale émise et la dose de particules fines sont toutes deux cohérentes sur une gamme de débits d’inhalation allant de 45 à 95 l/min, et qu’elles sont indépendantes du volume d’inhalation (2 contre 4 litres) et des conditions de stockage. Chez des sujets sains, l’administration de 200 µg de bromure d’aclidinium par l’inhalateur a permis d’obtenir un dépôt pulmonaire élevé (environ 30 % de la dose mesurée). La forte déposition pulmonaire observée dans cette étude est cohérente avec la forte dose de particules fines générée par l’inhalateur in vitro. Une autre étude a montré que les patients atteints de BPCO modérée ou grave peuvent générer un flux d’air inspiratoire suffisant dans l’inhalateur pour inhaler de manière fiable la dose complète et réinitialiser l’inhalateur. Les DPI de troisième génération et plus récents sont des dispositifs  » actifs « , assistés par une source d’énergie, qui intègrent des turbines alimentées par une batterie et des cristaux piézoélectriques vibrants (par exemple MicroDose® ; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., États-Unis), pour disperser le médicament à partir de la formulation, réduisant ainsi la nécessité pour le patient de générer un débit inspiratoire élevé, un avantage particulièrement pour les patients dont la fonction pulmonaire est altérée . En raison de la présence d’une source d’énergie, les dispositifs DPI actifs permettent une précision de dosage indépendante de la force respiratoire et une production d’aérosol reproductible. Des études in vitro ont montré que les DPI actifs sont capables de produire des aérosols caractérisés par des valeurs de fraction de particules fines de l’ordre de 50 à 70 % . Ces dispositifs sont évidemment plus sophistiqués que les DPI passifs, et il est probable qu’ils seront relativement coûteux pour le traitement de l’asthme et de la BPCO, mais ils pourraient jouer un rôle futur dans l’administration d’autres médicaments, comme les peptides ou les protéines. Le développement de nouveaux DPI électroniques, tels que le dispositif MicroDose, a montré que des caractéristiques telles que la confirmation de l’administration de la dose, la surveillance de l’observance et les rappels de dosage peuvent être incorporées dans les inhalateurs portables à un coût relativement faible .

Nébuliseurs

Divers types de nébuliseurs sont disponibles sur le marché, et plusieurs études ont indiqué que les performances varient entre les fabricants et également entre les nébuliseurs des mêmes fabricants . Les nébuliseurs à jet et à ultrasons ont récemment été rejoints par un troisième type utilisant une membrane ou une maille vibrante . Les nébuliseurs à jet (ou pneumatiques) (par exemple LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Allemagne) restent les nébuliseurs les plus couramment utilisés en pratique clinique ; ils génèrent des particules d’aérosol suite à l’impact entre un liquide et un jet de gaz à haute vitesse (généralement de l’air ou de l’oxygène) dans la chambre du nébuliseur. Un débit de 6 à 8 l/min et un volume de remplissage de 4 à 5 ml sont généralement recommandés, sauf si certains nébuliseurs sont spécifiquement conçus pour un débit différent et un volume de remplissage plus petit ou plus grand . Avec les nébuliseurs à jet, les temps de traitement sont généralement longs, les compresseurs d’air sont lourds et bruyants, et les forces de cisaillement mécaniques peuvent affecter certains médicaments. Le temps de nébulisation plus long avec un plus grand volume de remplissage peut être réduit en augmentant le débit utilisé pour alimenter le nébuliseur ; cependant, l’augmentation du débit diminue la taille des gouttelettes produites par le nébuliseur. Le volume mort est le volume qui est piégé à l’intérieur du nébuliseur et il est généralement de 0,5 à 1 ml. En raison de la perte par évaporation au sein du nébuliseur, la solution devient de plus en plus concentrée et se refroidit pendant la nébulisation.

Les nébuliseurs ultrasoniques (par exemple PolyGreen KN-9210 ; PolyGreen, Stahnsdorf, Allemagne) utilisent un cristal piézo-électrique vibrant rapidement (>1 MHz) pour produire des particules d’aérosol . Les vibrations ultrasoniques du cristal sont transmises à la surface de la solution médicamenteuse où se forment des ondes stationnaires. Les gouttelettes se détachent de la crête de ces ondes et sont libérées sous forme d’aérosol. La taille des gouttelettes produites par le nébuliseur à ultrasons est liée à la fréquence d’oscillation. Bien que les nébuliseurs à ultrasons fonctionnent silencieusement et puissent nébuliser des solutions plus rapidement que les nébuliseurs à jet, ils ne conviennent pas aux suspensions et leur cristal piézoélectrique peut chauffer le médicament liquide dans le réservoir, ce qui les rend inappropriés pour les médicaments thermolabiles .

Les nébuliseurs à maille vibrante sont les technologies les plus récentes qui surmontent les inconvénients des nébuliseurs à jet et à ultrasons . Ces nébuliseurs de nouvelle génération sont des systèmes actifs ou passifs. Dans les appareils actifs (par exemple, eFlow®, PARI GmbH), la plaque d’ouverture vibre à une fréquence élevée et aspire la solution à travers les ouvertures de la plaque. Dans les dispositifs à mailles vibrantes passives (par exemple, MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Pays-Bas), la maille est fixée à une corne de transducteur et les vibrations du cristal piézoélectrique transmises par la corne du transducteur forcent la solution à passer à travers la maille pour créer un aérosol. Le PARI eFlow est conçu pour être utilisé avec un volume résiduel très faible afin de réduire le gaspillage de médicaments ou avec un volume résiduel relativement important, de sorte qu’il peut être utilisé à la place des nébuliseurs à jet conventionnels ayant le même volume de remplissage. Les nébuliseurs à maille vibrante présentent un certain nombre d’avantages par rapport aux autres systèmes de nébulisation : ils sont plus efficaces, plus précis et plus constants dans l’administration du médicament, ils sont silencieux et généralement portables. Cependant, ils sont également nettement plus chers que les autres types de nébuliseurs et nécessitent un entretien et un nettoyage importants après chaque utilisation pour éviter l’accumulation de dépôts et l’obstruction des ouvertures, notamment lorsque des suspensions sont aérosolisées, et pour empêcher la colonisation par des agents pathogènes .

Le principe de tous les types de nébuliseurs mentionnés ci-dessus est que l’aérosol est généré en continu pendant tout le cycle respiratoire du patient (figure 3). Ainsi, une grande partie du médicament est perdue pendant l’expiration, ce qui entraîne une administration inefficace du médicament en aérosol et un dosage variable. Il est possible d’améliorer considérablement l’administration du médicament par les nébuliseurs en coordonnant la nébulisation avec l’inspiration, c’est-à-dire en arrêtant le nébuliseur pendant l’expiration (nébuliseurs « actionnés par la respiration » ; fig. 3) ou en utilisant le flux inspiratoire du patient à travers le nébuliseur pour augmenter l’administration du médicament (nébuliseurs « renforcés par la respiration » ; fig. 3). Ces deux types de nébuliseurs sont des modifications des nébuliseurs à jet « conventionnels » spécifiquement conçus pour améliorer leur efficacité en augmentant la quantité d’aérosol délivrée au patient avec moins de perte d’aérosol pendant l’expiration. Le nébuliseur à jet à respiration améliorée (par exemple LC® Plus ; PARI GmbH) utilise deux valves unidirectionnelles pour empêcher la perte d’aérosol dans l’environnement. Lorsque le patient inspire, la valve inspiratoire s’ouvre et l’aérosol s’échappe par le nébuliseur ; l’aérosol expiré passe par une valve expiratoire dans l’embout buccal. Les nébuliseurs à jet actionnés par la respiration sont conçus pour augmenter l’apport d’aérosol au patient au moyen d’une valve actionnée par la respiration (par exemple AeroEclipse® ; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA) qui déclenche la production d’aérosol uniquement pendant l’inspiration. Ces deux types de nébuliseurs augmentent la quantité d’aérosol inspiré avec un temps de nébulisation plus court que les nébuliseurs à jet « classiques ». Plus récemment, un contrôle beaucoup plus poussé de l’administration de l’aérosol nébulisé a été rendu possible par le couplage d’un logiciel de contrôle avec les nébuliseurs. Ces nébuliseurs « adaptatifs » de nouvelle génération surveillent le rythme respiratoire du patient et ajustent en permanence l’administration du médicament nébulisé en conséquence, ce qui permet un dépôt précis de fortes doses de médicaments dans les poumons en un temps beaucoup plus court. En surveillant les changements de pression par rapport au débit au cours des trois premières respirations, ces systèmes d’administration établissent la forme du schéma respiratoire et l’utilisent ensuite pour fournir une impulsion d’aérosol synchronisée pendant les premiers 50 % de chaque inspiration tidale. La surveillance du schéma respiratoire se poursuit tout au long de la période d’administration et toute modification du schéma respiratoire est prise en compte pendant le reste de la période d’administration. En outre, si aucune inhalation n’est enregistrée, le système cesse de délivrer le produit jusqu’à ce que le patient recommence à respirer sur le système. Étant donné que la dose pulsée n’est administrée que dans les premiers 50 % de chaque respiration et que le logiciel peut calculer la quantité de médicament administrée par impulsion, la dose précise de médicament peut être administrée avant que le système ne s’arrête. L’I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, Royaume-Uni) et le Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, Royaume-Uni) sont des exemples de systèmes d’administration d’aérosols adaptatifs disponibles dans le commerce, approuvés aux États-Unis pour l’administration de prostacycline inhalée aux patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire et en Europe comme nébuliseurs polyvalents. Ces deux nébuliseurs utilisent un disque d’administration d’aérosol adaptatif contenant une micropuce et une antenne pour contrôler l’administration du médicament. L’I-neb est un nébuliseur à maille vibrante, tandis que le Prodose est alimenté par un compresseur. Outre l’administration d’une dose précise de médicament, d’autres caractéristiques utiles de l’I-neb sont le retour d’information au patient sur l’achèvement de la dose et les détails de chaque traitement. Ces données peuvent être transmises via un modem à un emplacement distant, ce qui permet une évaluation continue de l’adhésion du patient au régime médicamenteux .

Le système AKITA® (Vectura, Chippenham, UK) contient une unité de commande électronique SmartCard avec un compresseur d’air, qui est couplé à des nébuliseurs à jet ou à maille vibrante . Le logiciel SmartCard fait fonctionner le compresseur d’air pour réguler l’inhalation du patient de sorte que le système AKITA puisse contrôler avec précision l’administration de la dose et cibler l’aérosol nébulisé sur des régions spécifiques des poumons. Un nébuliseur à maille vibrante utilisant le système AKITA dépose 70 % du remplissage du nébuliseur dans les poumons des patients présentant un déficit en α1-antitrypsine . Il a été démontré que deux nébuliseurs différents contrôlés par AKITA augmentent le dépôt pulmonaire total et périphérique d’un inhibiteur de l’α1-protéase chez les patients atteints de BPCO par rapport à deux autres nébuliseurs utilisés en respiration spontanée . Dans un essai pilote ouvert, le budésonide a été administré par nébulisation à jet avec ou sans contrôle par le système AKITA à des enfants asthmatiques. Comparé aux nébuliseurs à jet ordinaires, le système AKITA a atteint une efficacité similaire ou supérieure, et a été bien accepté par les enfants et leurs parents. Il a également réduit le temps d’inhalation ainsi que les doses nébulisées nécessaires. L’importance de ces résultats est reflétée dans une étude de Hofmann qui a constaté que le système AKITA était un excellent moteur d’adhésion du patient, atteignant un taux d’adhésion exceptionnel de 92 % chez les enfants. Cette étude a également souligné l’utilité du logiciel d’enregistrement du système pour le contrôle de l’adhésion des patients par les médecins et pour les essais cliniques. Au-delà de l’adhésion, l’efficacité clinique pourrait également être améliorée en contrôlant le dépôt régional spécifique. Le ciblage des petites voies respiratoires dans l’asthme par des médicaments inhalés peut être difficile. Il pourrait donc être possible de réduire les effets secondaires associés à la prise de stéroïdes systémiques chez les patients souffrant d’asthme sévère qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l’inhalation régulière, et les stéroïdes systémiques sont souvent indiqués et associés à des effets secondaires. En programmant le système AKITA pour cibler les voies aériennes périphériques, Janssens et Overweel ont constaté que l’exposition aux stéroïdes systémiques chez les enfants souffrant d’asthme sévère était réduite, tout comme les admissions à l’hôpital.

Autre technologie d’inhalateur

La technologie d’inhalateur portable utilisant d’autres principes que ceux utilisés dans les pMDI et les DPI fait son entrée sur le marché, et est conçue pour faciliter l’utilisation par les patients. Le développement d’inhalateurs à brume souple entre dans la définition d’un nébuliseur, car ils transforment une solution liquide aqueuse en gouttelettes d’aérosol liquide pouvant être inhalées. Cependant, contrairement aux nébuliseurs traditionnels, il s’agit d’appareils multidoses portatifs qui ont le potentiel de concurrencer à la fois les IPM et les IPD sur le marché des inhalateurs portables. À l’heure actuelle, le seul inhalateur à brume souple commercialisé dans certains pays européens est l’inhalateur Respimat® (Boehringer Ingelheim). Ce dispositif ne nécessite pas de gaz propulseur car il est alimenté par l’énergie d’un ressort comprimé à l’intérieur de l’inhalateur. Les doses individuelles sont délivrées par un système de buse conçu avec précision, sous la forme d’un nuage d’aérosol se déplaçant lentement (d’où le terme de « brume douce »). Des études scintigraphiques ont montré que, par rapport à un pMDI à base de CFC, la déposition pulmonaire est plus élevée (jusqu’à 50 %) et la déposition oropharyngée est plus faible. Le Respimat est un appareil de type « press-and-breathe », et la technique d’inhalation correcte ressemble beaucoup à celle utilisée avec un pMDI. Cependant, bien qu’une coordination entre la mise à feu et l’inhalation soit nécessaire, l’aérosol émis par le Respimat est libéré très lentement, avec une vitesse environ quatre fois inférieure à celle observée avec un pMDI fonctionnant avec des CFC . Cela réduit considérablement le risque d’impaction du médicament dans l’oropharynx. En outre, la durée relativement longue pendant laquelle la dose est expulsée du Respimat (environ 1,2 s contre 0,1 s pour les IDRM traditionnels) devrait réduire considérablement la nécessité de coordonner l’actionnement et l’inspiration, améliorant ainsi le potentiel de dépôt pulmonaire. Bien que le Respimat ait été relativement peu utilisé dans la pratique clinique à ce jour, les essais cliniques semblent confirmer que les médicaments délivrés par le Respimat sont efficaces à des doses proportionnellement plus faibles chez les patients souffrant d’une maladie obstructive des voies respiratoires .

The ‘Bad’ and the ‘Ugly’ : Une mauvaise technique d’inhalation et ses conséquences

Une exigence fondamentale qui sous-tend toutes les thérapies inhalées est la nécessité d’utiliser correctement l’inhalateur afin d’obtenir la réponse thérapeutique optimale du médicament. Les preuves publiées montrent que, lorsqu’ils sont utilisés correctement, il y a peu de différence dans l’efficacité clinique entre les différents types d’inhalateurs . Malgré le développement de plusieurs types de dispositifs d’inhalation nouveaux et améliorés, la capacité des patients à utiliser leur inhalateur ne s’est pas améliorée de manière durable au cours des 35 dernières années. En fait, plusieurs études ont rapporté que jusqu’à 50-60% des patients souffrant d’asthme ou de BPCO ne peuvent pas utiliser leurs inhalateurs (qu’il s’agisse d’IDM ou d’IPD) suffisamment bien pour bénéficier du traitement . Ces chiffres sont encore plus déprimants si l’on considère qu’entre 40 et 85% des professionnels de santé, qui devraient facilement être en mesure d’enseigner aux patients comment utiliser correctement leurs inhalateurs, ne semblent pas être en mesure d’accomplir cette tâche correctement – et les médecins sont les pires parmi tous les professionnels de santé .

Une mauvaise technique d’inhalation a des conséquences cliniques, qui ont été documentées chez les patients asthmatiques prenant des corticostéroïdes inhalés délivrés par des IDMp : l’instabilité de l’asthme était plus fréquente chez les patients ayant une mauvaise technique d’inhalation que chez ceux ayant une bonne technique . Dans une vaste étude transversale portant sur plus de 1 600 patients asthmatiques en consultation externe, la constatation d’une seule erreur critique dans la technique d’inhalation, quel que soit le dispositif d’inhalation (DPI ou IDMp), était associée à une augmentation des visites aux urgences, des hospitalisations et des prescriptions de médicaments par voie orale . Plus récemment, Levy et al. ont évalué rétrospectivement l’utilisation de l’IDMp chez des patients souffrant d’asthme léger à modéré et ont établi une corrélation entre la technique d’inhalation des patients et le niveau de contrôle de l’asthme. La technique d’inhalation des patients a été évaluée objectivement à l’aide du moniteur d’inhalation d’aérosol Vitalograph, un dispositif d’entraînement visant à évaluer trois étapes cruciales nécessaires à l’utilisation correcte des aérosols-doseurs : un débit d’inhalation lent (<50 l/min), la synchronisation entre l’actionnement de l’inhalateur et l’inhalation, et une pause de 5 secondes après l’inhalation. Les auteurs ont observé que les patients qui présentaient des erreurs significatives lors de l’utilisation des IDRM avaient un risque plus élevé de mauvais contrôle de l’asthme et un plus grand nombre de prescriptions de corticostéroïdes systémiques que ceux qui utilisaient correctement les IDRM . Il est à noter que les patients qui utilisaient des inhalateurs actionnés par la respiration avaient un meilleur contrôle de l’asthme que ceux qui utilisaient uniquement des IDRM. La synchronisation, c’est-à-dire l’obtention d’un débit d’inhalation correct après l’actionnement, était l’étape principale de la technique d’inhalation à laquelle la plupart des patients échouaient. Les résultats de cette étude confirment la relation entre la mauvaise utilisation des inhalateurs et le mauvais contrôle de l’asthme, et renforcent la notion de l’importance de la formation des patients pour une inhalation efficace des médicaments. La capacité des patients à manipuler correctement les inhalateurs est une question cruciale pour le choix du dispositif d’inhalation le plus approprié pour un patient donné. L’adhésion au traitement est susceptible d’être influencée par l’attitude des patients et leur expérience de l’utilisation du dispositif, et si le patient a le sentiment que son traitement ne fonctionne pas, l’adhésion risque d’être faible, ce qui réduit l’efficacité du traitement . Des preuves montrent que la compétence des patients dans l’auto-administration des médicaments inhalés est améliorée par des interventions éducatives , et la formation répétée à l’utilisation correcte de l’inhalateur améliore les symptômes de l’asthme, la qualité de vie et la fonction pulmonaire, et réduit l’utilisation de médicaments de secours ainsi que les admissions d’urgence à l’hôpital .

Une mauvaise technique d’inhalation a également des conséquences financières, une revue estimant qu’environ un quart de toutes les dépenses sur les inhalateurs est gaspillé en raison d’une mauvaise technique d’inhalation.

Directions futures et conclusions

Au cours des 10-15 dernières années, plusieurs développements innovants ont fait progresser le domaine de la conception des inhalateurs. Cependant, peu d’efforts ont été faits pendant cette période pour mettre systématiquement la communauté médicale au courant, avec pratiquement aucune formation des cliniciens pour assurer la compréhension du fonctionnement de ces dispositifs, et encore moins pour choisir le meilleur dispositif pour répondre aux besoins d’un patient spécifique. Bien que de nombreux inhalateurs intègrent des caractéristiques permettant une administration efficace de l’aérosol pour le traitement de l’asthme et de la BPCO, il n’existe pas d’inhalateur parfait, et chacun présente des avantages et des inconvénients, mais il est de plus en plus reconnu qu’un bon résultat clinique est déterminé autant par le choix du dispositif d’inhalation approprié que par les médicaments qu’il contient. Selon les chercheurs, jusqu’à 60 % des patients n’utilisent pas leur inhalateur suffisamment bien pour bénéficier des médicaments qui leur sont prescrits, ce qui correspond au nombre de praticiens incapables d’utiliser et d’enseigner correctement l’utilisation de ces dispositifs à leurs patients. Cette situation entraîne un gaspillage de ressources financières non seulement pour des médicaments inefficaces mais aussi pour les soins aigus et critiques des patients. Les coûts des soins de santé pour les patients à qui l’on prescrit des médicaments inhalés continuent d’augmenter alors que beaucoup d’entre eux ne bénéficient pas des médicaments prescrits. Il s’agit moins d’un problème d’inefficacité des médicaments lorsqu’ils sont correctement administrés que de l’absence d’administration correcte de ces médicaments. Cependant, comme l’inhalation devrait rester la voie d’administration de choix dans un avenir prévisible, il est nécessaire de mettre au point des dispositifs d’inhalation faciles à utiliser et délivrant une dose constante de médicament dans les poumons, ce qui pourrait améliorer l’observance du traitement par le patient et, à terme, conduire à un meilleur contrôle de l’asthme et à une meilleure évolution de la BPCO. Les récentes avancées dans les systèmes d’administration d’aérosols et les formulations indiquent certaines tendances dans ce domaine. Les inhalateurs actionnés par la respiration et l’inclusion de compteurs de doses devraient améliorer le contrôle de l’asthme ; les nébuliseurs, en particulier les systèmes assistés par logiciel qui peuvent diriger avec précision le dépôt dans les poumons et le dosage total, joueront un rôle crucial dans l’amélioration de la fiabilité des essais cliniques sur les produits thérapeutiques inhalés. L’efficacité d’une thérapie par inhalation dépend de nombreux facteurs liés au patient, au dispositif, au médicament et à l’environnement. La compréhension des caractéristiques du dispositif d’aérosol, ainsi que des connaissances, des attitudes et des préférences des patients, influencera la satisfaction vis-à-vis de l’aérosolthérapie et optimisera les résultats cliniques. Par conséquent, la familiarité du clinicien avec les inhalateurs et sa capacité à comprendre les besoins et les préférences de ses patients sont importantes pour le choix du meilleur dispositif aérosol pour ses patients. Même si de nouveaux dispositifs et de nouvelles combinaisons médicamenteuses seront introduits au cours des cinq prochaines années, peu de choses changeront tant que nous ne formerons pas activement les professionnels de la santé sur la manière de sélectionner le meilleur dispositif disponible pour répondre aux besoins de chaque patient, de modifier cette sélection en fonction de l’évolution des capacités, des besoins ou des préférences du patient, et d’engager des ressources pour garantir que les patients et les soignants sont formés à utiliser et à entretenir correctement leurs dispositifs. Ce n’est que par la reconnaissance du  » bon  » inhalateur que nous éviterons le  » mauvais  » et le  » laid « .

Remerciements

O.S. Usmani est bénéficiaire d’une bourse de développement de carrière du National Institute for Health Research du Royaume-Uni et est soutenu par l’unité de recherche biomédicale sur les maladies respiratoires du Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust et de l’Imperial College London.

Divulgation financière et conflits d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, F.L. a reçu des honoraires de conférencier ou des remboursements pour assister à des réunions d’AstraZeneca, Chiesi, MedaPharma, Mundipharma, Menarini et Teva. Au cours des cinq dernières années, G.A.F. a reçu des honoraires pour assister à des réunions et des subventions de Menarini, Mundipharma, Edmond Pharma et Dompé. F.L. est membre de l’Aerosol Drug Management Improvement Team, un consortium non commercial de médecins européens qui s’intéressent particulièrement à l’étude et à la promotion de l’utilisation correcte des aérosols thérapeutiques. Au cours des 5 dernières années, O.S.U. a reçu des honoraires de conférencier ou des remboursements pour assister à des réunions de Chiesi, GlaxoSmithKline et Mundipharma.

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