11.15.1 Introduction
Le pancréas endocrine contrôle la glycémie en sécrétant les hormones polypeptidiques insuline et glucagon. Ces hormones ont des actions opposées, l’insuline favorisant le captage et l’utilisation du glucose par les tissus et le glucagon facilitant la glycogénolyse et la néoglucogenèse. La régulation anormale de la glycémie conduisant à l’hyperglycémie est une caractéristique du diabète, une maladie multiforme caractérisée par des déficiences de la fonction du pancréas endocrine, en particulier des cellules sécrétant l’insuline. La maladie prend généralement l’une des deux formes suivantes : le diabète sucré insulinodépendant (DIDD ou type 1) et le diabète sucré non insulinodépendant (DNID ou type 2). Le type 1 résulte généralement d’une destruction auto-immune des cellules sécrétant l’insuline et/ou survient souvent à un jeune âge. Le type 2 implique un fonctionnement inadéquat des cellules sécrétrices d’insuline et/ou une action anormale de l’insuline, et les symptômes apparaissent plus tard dans la vie (Bennett 1994). Un fonctionnement inadéquat du pancréas endocrinien entraînant une hyperglycémie peut mettre la vie en danger si le dérèglement est grave et aigu. Un cas clinique plus courant est le diabète mal contrôlé dans lequel l’hyperglycémie est moins grave mais chronique et entraîne une détérioration progressive de la fonction de divers tissus. L’incidence de la morbidité et de la mortalité dues aux déficiences fonctionnelles du pancréas endocrine est importante, en particulier dans les pays développés, ce qui fait du diabète l’une des maladies chroniques les plus coûteuses.
L’étiologie du diabète de type 1 et du diabète de type 2 comporte une composante génétique importante, mais le ou les gènes responsables n’ont pas encore été complètement identifiés. Une composante environnementale de la maladie est également impliquée, ce qui peut être observé à partir d’études de jumeaux monozygotes (identiques) et dizygotes (non identiques). Le taux de concordance pour le diabète dans les ensembles de jumeaux identiques est inférieur à 50 %, ce qui indique une forte composante environnementale dans l’étiologie de la maladie (Leslie 1993 ; Warran et al. 1993). La disposition génétique au diabète peut être considérée comme permissive, nécessitant un élément déclencheur environnemental. L’alimentation, les maladies virales et les substances chimiques exogènes peuvent jouer ce dernier rôle, mais l’élément déclencheur est rarement identifié (Wilson et Ledoux 1989). Cette situation n’est pas différente de celle qui contrôle l’incidence du cancer ou des maladies cardiovasculaires.
On sait que les substances chimiques exogènes peuvent endommager sélectivement les cellules sécrétrices d’insuline du pancréas chez les animaux de laboratoire et chez l’homme et plusieurs revues sur ce sujet ont été publiées (Assan et Larger 1993 ; Chang et Diani 1985 ; Fischer et Rickert 1975 ; Malaisse 1986 ; Pipeleers et al. 1988 ; Rerup 1970). Deux des produits chimiques connus pour détruire sélectivement les cellules productrices d’insuline, l’alloxane et la streptozotocine (STZ), ont été largement utilisés pour créer des modèles animaux pour l’étude de l’état diabétique et de son traitement. Notre connaissance des dommages induits par les produits chimiques sur le pancréas endocrine permet de penser que l’exposition environnementale à des produits chimiques spécifiques, y compris certains médicaments, joue un rôle dans le déclenchement de certains cas de diabète. Cependant, l’étendue et la nature de l’implication des produits chimiques dans la maladie ne sont pas complètement connues. Ce chapitre se concentre sur la description de la toxicologie des produits chimiques connus pour endommager sélectivement les cellules sécrétrices d’insuline du pancréas endocrine. Les cellules qui produisent et sécrètent l’insuline dans le pancréas endocrinien sont connues pour être particulièrement sensibles aux attaques chimiques par rapport aux autres cellules sécrétrices d’hormones du pancréas (Malaisse 1986). Il y a relativement peu d’informations disponibles concernant les produits chimiques qui endommagent les cellules sécrétant du glucagon ou de la somatostatine présentes dans le pancréas endocrinien et il n’est pas tout à fait clair pourquoi ces cellules sont plus résistantes par rapport aux cellules β sécrétant de l’insuline.
Un aperçu des aspects physiologiques et biochimiques du fonctionnement du pancréas endocrinien, en particulier les cellules produisant de l’insuline, sera présenté pour faciliter la compréhension des emplacements potentiels dans les cellules sécrétant des hormones pour une attaque toxicologique par des agents chimiques. Cette présentation sera suivie d’une explication plus détaillée des informations sur le mécanisme de toxicité d’un groupe sélectionné de produits chimiques diabétogènes. Les informations présentées représentent un noyau de connaissances sur la toxicologie des produits chimiques connus pour endommager sélectivement les cellules sécrétrices d’insuline. Un effort a été fait pour fournir des informations plus récentes, et l’utilisation libérale de références à des revues précédentes sur le sujet relie le lecteur aux détails des données publiées plus anciennes.